专利名称：皮肤增白(增亮)化合物系列的制作方法
技术领域：
本发明涉及新酪氨酸酶抑制剂，包含这样的抑制剂的药物组合物、皮肤病学组合物和化妆品组合物，及其制备和使用方法。
背景技术：
人皮肤的颜色由位于皮肤基底层的特化细胞黑色素细胞所产生的黑色素的量和类型決定。黑色素是分布最广泛的天然色素之一，其是具有复杂结构并且颜色从褐色至黑色(真黒色素)以及红色至黄色(褐黑素)变化的均质多酚样生物聚合物(Prota G. Med.Res. Rev. 1988，8，525-556)。在人类皮肤中，黑色素被认为充当抗紫外线辐射的保护剂。因此，生活在靠近赤道的人的皮肤比生活在远离赤道的人更深。黑色素的过量产生可以引起不同类型的异常皮肤颜色、毛发颜色和其他皮肤病学 病症，例如黄褐斑、老年斑和光损伤位点。黑色素是通过起始于氨基酸酪氨酸的一系列氧化反应和聚合步骤产生的。酪氨酸酶(EC1. 14. 18. I)是包含铜的III型酶，其在黑色素产生中催化两个初始反应1)通过单酚酶作用的L-酪氨酸的邻位羟基化，以及2)通过ニ酚酶作用的3，4-ニ羟基苯丙氨酸(L-DOPA) — ο-多巴醌的氧化。后一氧化步骤比前一歩骤更快，因此酪氨酸的羟基化被认为是黑色素生物合成中的速率决定步骤。ο-多巴醌随后通过一系列酶促和非酶促聚合反应转化为黑色素。诸如多巴色素互变异构酶(酪氨酸酶相关蛋白2 ；TRP-2)和ニ羟基吲哚羧酸(DICHA)氧化酶(酪氨酸酶相关蛋白I ;TRP_1)的其他酶也包括在黑色素的生物合成过程中。由于酪氨酸酶在黑色素产生的过程中发挥关键的作用，所以该酶的抑制剂通常用作皮肤增白剂(Mosher et al. In Dermatology inGeneral Medicine, 1983，205-125，Fitzpatrick T. B.，Eisen A. Z.，WolffK.，FreedbergI.M.,Austern K. F. (eds)，Mc-Graw-Hill，New York. ;Maeda K.,Fukuda M，In vitroeffectiveness of several whitening cosmetic components in human melanocytes.J. Soc. Cosmetj Chem. 1991，42，361-368)。参考文献中已经描述了多种天然存在以及合成的酪氨酸酶抑制剂。大多数化合物包含酷结构。这些化合物充当金属螯合剂(Kojima et al. Biol. Pharma.Bull. 1995，18，1076-1078. ; Seo et al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ;Fuet al. J. Agric. Food Chem. 2003，53，7408-7414. ; Kimj Y. -J. ; Uyamaj H. Cell. Mo I. LifeSci.2005，62,1707-1723及其中引用的参考文献)。包含氢醌(2_4%)的药品为适度有效的，但是氢醌被认为对黑色素细胞有细胞毒性，并且对哺乳动物细胞有潜在的诱变性。不幸的是，当在精确控制的研究中严格分析时，几种假设的活性剤，例如熊果苷(arbutrin)和曲酸等仍未被证实具有临床有效性(Frenk, E. In Melasma:New Approachesto Treatment;Martin Dunitz:London,1995, 9-15. ;Dooley，T.P. In:Drug DiscoveryApproaches for Developing Cosmeceuticals:Advanced Skin Care and Cosmetic Products;HorijW.，Ed. ;International business communications:SouthboroughjMAj 1997;Dooley, T. P. J. Dermatol. Treat. 1997，7，188-200) 0
许多酪氨酸酶抑制剂为类黄酮或反式均ニ苯代こ烯的间苯ニ酚衍生物或多酚衍生物，例如白藜芦醇或其衍生物。已知这些类型的化合物与金属离子形成强螯合物。(Seoet al. J. Agric. Food Chem. 2003，51，2837-2853. ; Fu et al. J. Agric. Food Chem. 2003,53，7408-7414. ;Kim, Y. -J. ;Uyama, H. Cell. Mol. Life Sci. 2005，62，1707-1723 及其中引用的參考文献·； Lerch, K. In:Metal ions in Biological Systems, pp. 143-186; Sigel,H. , Ed. ;Marcel Dekker, NY,1981. ;Wilcox et al. In:Substrate analogue binding tothe coupled binuclear copper active site in tyrosinase, J. Am. Chem. Soc. 1985,107,4015-4027. ;Sanchez-Ferrer et al. Biochim. Biophys. Acta 1995, 1247, 1-11. ;Deckeret al. Angew. Chem. Int. Ed. 2000, 39. 1591-1595. ;Decker et al. Angew. Chem. Int.Ed. 2006, 45. 4546-4550. ;Briganti et al. Pigment Cell Res. 2003，16，101-110)。 已经将基于间苯ニ酚部分的几种化合物用作酪氨酸酶抑制剂，參见JP 2008-056651A ；JP2000-095721A ；US 2005/0267047A1 ；US5, 339，785 ；US 6，093，836 ；US 2008/0032938A1 ；US 7, 282, 592B2 ；US7,339,076B I ；US 5, 880, 314 ；US 6, 852, 310B2 ；US 6,077,503 ；US2005/0271608A1 ；US 5,523,421;US 2007/0098655A1 ；US 2005/0267047A1。尽管已经报道多种化合物为有效的酪氨酸酶抑制剂，但是它们中非常少的表现出 皮肤增白剂的性质。此外，已经发现这些试剂中的大多数有毒，或表现出对人的不良副作用。因此，对于具有有效的酪氨酸酶抑制活性且细胞毒性低的新天然产物或合成化合物的研究仍在持续。发明概述本申请提供了对酪氨酸酶具有优异的抑制活性和非常低的细胞毒性的一系列新脱色剂(depigmenting agent)。化合物是稳定的并且易于从常见的起始材料合成。更具体地，本发明提供了用作酪氨酸酶抑制剂的新2，4-ニ羟基苯衍生物。本发明包括这些酪氨酸酶抑制剂的药学可接受的盐。本发明还包括包含至少ー种本发明的酪氨酸酶抑制剂和至少一种药学可接受的载体的药物组合物。本发明的组合物可以以任何合适的药学可接受的剂型来制备。本发明还提供了在有需要的个体中抑制酪氨酸酶的方法，所述方法包括给予有效量的包含至少ー种本发明的2，4- ニ羟基苯酪氨酸酶抑制剂的组合物。本发明还提供了预防及治疗与酪氨酸酶活性有关的疾病和疾病状况的方法。本发明的预防和治疗的方法包括内部或局部给予有需要的个体治疗有效量的至少ー种本发明的新2，4- ニ羟基苯酪氨酸酶抑制剂。本发明还提供了在有需要的个体中抑制黑色素合成的方法。这样的方法包括给予有效量的包含至少ー种本发明的2，4- ニ羟基苯化合物的组合物。本发明还提供了预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的方法，所述方法包括内部或局部给予有需要的个体治疗有效量的至少ー种本发明的2，4-ニ羟基苯化合物。与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况包括但不限于由皮肤老化引起的色素沉着斑点(hyper pigmentation spot)、黄褐斑、肝病、热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎症疾病状况所导致的皮肤色素沉着，白癜风(Vitilago)、癌、黑素瘤以及其他哺乳动物皮肤疾病状況。所述方法还可以用于预防和治疗由于暴露于太阳、紫外线(UV)辐射、化学品、热、风和干燥环境所导致的皮肤暗色和损伤。最終，所述方法可以用于预防和治疗皱纹、松弛的皮肤、眼睛周围的皱纹和黑眼圈、松弛敏感的皮肤，以及预防和治疗皮炎和其他过敏反应相关的皮肤疾病状况。在具体的实施方案中，给予有需要的个体的本发明的2，4-ニ羟基苯酪氨酸酶抑制剂的剂量是有效无毒的量，其通常选自基于最终制剂的总重量的0.001%至100% ;和/或基于个体体重姆千克O. Olmg至200mg。本领域技术人员使用常规临床测试可以确定用于被治疗的特定疾病的最佳剂量。可以通过本领域技术人员已知的任何方法给予本发明的组合物。给药方式包括但不限于肠(ロ服)给药、肠胃外(静脉内、皮下和肌肉内)给药和局部应用。本发明的治疗方法包括向有需要的患者内部或局部给予治疗有效量的至少ー种本发明的2，4-ニ羟基苯。在优选的实施方案中，局部 给予所述组合物。本发明包括合成如实施例I至5中所述的本发明的2，4- ニ羟基苯酪氨酸酶抑制剂的新方法。因此，本发明提供了用于本发明2，4-ニ羟基苯的合成和/或分离、纯化和制剂的商业上可行的选择以获得具有期望的生理学活性的物质的组合物。仍然在另ー实施方案中，可以将2，4-ニ羟基苯用于食品エ业中以抑制水果、蔬菜、汁和其他食品的褐变和变色。尽管与本文所述的那些类似或相当的方法和材料可以用于本发明的实践或测试，以下仍描述合适的方法和材料。本文中涉及的所有公开可得的出版物、专利申请、专利和其他參考文献以整体引用的方式并入本文中。应当理解，所有前述一般说明和以下详细说明是代表性的并且仅是解释性的，而且不限于所要求保护的本发明。根据以下详细说明，其他目标、优势和新特征对于本领域技术人员来说是显而易见的。
图I图解地示出实施例7中所述的4-(吡啶-基甲基)苯-1，3- ニ醇(7)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(PM)。化合物7的IC5tl确定为14 μ Μ。图I还图解地示出化合物7的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl)
(X)。图2图解地示出实施例7中所述的4-(2-(苯并[d] [1,3]间ニ氧杂环戊烯(di0X0l)-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ M)。化合物15的IC5tl确定为3. 3 μ Μ。图2还图解地示出化合物15的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物15的LD5tl确定为66 μ Μ。图3图解地示出实施例7中所述的4，4’-(こ烷-1,2 ニ基)ニ苯_1，3_ ニ醇(16)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ Μ)。化合物16的IC5tl确定为I. 7 μ Μ。图3还图解地示出化合物16的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物16的LD5tl确定为260 μ Μ。图4图解地示出实施例7中所述的4-(2，4-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(17)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ Μ)。化合物17的IC5tl确定为11. 9 μ Μ。图4还图解地示出化合物17的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物17的LD5tl确定为157. 8 μ M0图5图解地示出实施例7中所述的4-(3,5-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(18)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ M)。化合物18的IC5tl确定为2. 97 μ Μ。图5还图解地示出化合物18的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物18的LD5tl确定为222. 2 μ Μ。图6图解地示出实施例7中所述的4-(2，4_ニ甲氧基-3_甲基苯こ基)苯_1，3_ニ醇(19)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ Μ)。化合物19的IC5tl确定为24. 7 μ Μ。图6还图解地示出化合物19的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物19的LD5tl确定为130. 3 μ Μ。图7图解地示出实施例7中所述的4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇 (24)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ M)。化合物24的IC5tl确定为I. 6 μ Μ。图7还图解地示出化合物24的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物24的LD5tl确定为345. 9 μ M0图8图解地示出实施例7中所述的4-(2-(四氢呋喃_2_基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ M)。化合物25的IC5tl确定为5 μ Μ。图8还图解地示出化合物25的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物25的LD5tl确定为大于1000 μ Μ。图9图解地示出实施例7中所述的化合物30抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％)比抑制剂浓度(μ Μ)。化合物30的IC5tl确定为156 μ Μ。图9还图解地示出化合物25的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。化合物30的LD5tl确定为 187. 8 μ Mo图10图解地示出实施例7中所述的曲酸抑制黑色素(·)产生的图。数据表示为黑色素含量(未处理对照的％ )比抑制剂浓度(PM)。曲酸在鼠測定中的IC5tl确定为303. 5 μ M0图10还图解地示出曲酸的变化浓度下的细胞成活力(LD5tl) (χ)。曲酸的LD5tl确定为大于1000 μ Μ。图IlA描述了如实施例8中所描述的制备的重建皮肤。使重建的皮肤生长于气-液界面，这使得可以模拟皮肤增白剂的局部应用。图IlB用照片描述了如实施例8中所描述的重建皮肤的研究結果。实验15天后拍摄的皮肤样本的照片显示出对黑色素细胞显著的剂量依赖性增白效果，这在照片中表现为深色的树突细胞。发明详述本公开提供了作为酪氨酸酶的有效抑制剂的药剂。具体地，本公开提供了取代的2，4_ ニ羟基苯衍生物，其是具有以下式I-IV所述结构的酪氨酸酶抑制剂，或其药学可接受的盐。
OHOH XOH R1OH R4
|-'VR パ丫、 丨ト人Λ ル丫‘デ''へ5
HO人ン HO人ンHO人グH◎ヘン式I 式 II 式 III 式 IV
这些化合物表现为具有优异的酪氨酸酶抑制活性和低细胞毒性。示例了代表性化合物对蘑菇酪氨酸酶的抑制活性，以及对鼠B16-F1黑素瘤细胞所产生的黑色素的抑制。如实施例8所述，通过重建的人皮肤模型来评价代表性化合物的皮肤增白性质。这些化合物或它们的药学可接受的盐表现为用于下文详述的化妆品及医学应用。如在本文的语境中所用的，术语“衍生物”或“类似物”是指保留核心2，4_ ニ羟基苯环的化合物，其具有如式I-IV的化合物的类似化学结构或功能。本文中所用的各种术语涉及本发明的多个方面。为了帮助阐述本发明组分的描述，提供以下定义。除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。应当注意，本文所用的术语“ー种(a) ”或“ー种(an) ”实体是指ー种或多种所述实体；例如，酪氨酸酶抑制剂是指ー种或多种酪氨酸酶抑制剂。因此，术语“ー种(a)”或“一种(an) ”、“ー种或多种”和“至少ー种”在本文中互換地使用。
如本文中所用的，“约”会被本领域技术人员所理解，并会在其所用的语境中变化至某种程度。如果在给定的该术语所用的语境中，存在本领域技术人员并不清楚的该术语的用途，则“约”表示等于该特定术语加上或减去10%。本文所用的术语“烷基”是指具有指定碳原子数的直链或支链的饱和烃。例如，(C1-C10)烷基表示包括具有I至10个碳原子的直链或支链烃。烷基可以是未取代的，或由ー种或多种本文所述的取代基任选取代。本文所用的术语“烷氧基”是指具有指定碳原子数的-O-烷基。例如，(C1-Cltl)烷氧基包括-0CH3、-OCH2CH3等,高达十个碳原子。如本文所用的术语“杂原子”表示包括氧(O)、氮(N)和硫⑶。本文所用的术语“杂芳基”是指5至14元的芳香杂环，其具有选自氮、氧和硫的至少ー个杂原子并含有至少ー个碳原子。代表性杂芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基和咪唑基等。在化学可接受的情况下，杂芳基可以通过任何杂原子或碳原子连接。杂芳基可以是未取代的，或由ー种或多种本文所述取的代基任选取代。本文所用的术语“杂环”是指非芳香的5至14元环体系，其为饱和的、不饱和的，并且含有I至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中氮和硫杂原子可以被任选地氧化，而且氮杂原子可以被任选地季铵化。在化学可接受的情况下，杂环可以通过任何杂原子或碳原子连接。非芳香杂环的代表性实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡喃基和四氢吡喃基等。杂环基可以是未取代的，或由ー种或多种本文所述的取代基任选取代。本文所用术语“芳基”是指任何化合物，其包括一个或多个烃芳环或者由一个或多个烃芳环组成。环可以是单环或多环体系。合适环的实例包括但不限于苯、联苯、三联苯、萘等。本文所用术语“羟基烷基”是指具有指定碳原子数的烷基，其中所述烷基中的ー个或多个氢原子由-OH基团代替。羟基烷基的代表性实例包括但不限于-CH20H、-CH2CH2OH,-CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH20H, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 及它们的支链形式。通常，羟基烷基是式-(C1-Cltl)烷基-OH的化合物。本文所用的“治疗”包括预防(prevention)、治疗和/或预防(prophylaxis)。当使用时，治疗是指人类以及其他动物。
“药物或治疗有效剂量或量”是指足以诱导期望的生物学结果的剂量水平。所述结果可以是迹象、症状或疾病原因的缓解或者期望的生物体系的任何其他改变。精确的剂量会根据各种因素而变化，所述因素包括但不限于个体年龄和大小、疾病和治疗的效果。“宿主”或“患者”或“个体”为期望治疗的活哺乳动物、人类或动物。“宿主”、“患者”或“个体”通常是指根据本发明的方法实施治疗的受体。应当注意，本文所述的发明可以用于兽医以及人应用，并且术语“宿主”不应当以限定的方式来解释。在兽医应用的情况下，剂量范围可以如以下所述，考虑动物的体重来确定。本文所用的术语“药学可接受的”表示由联邦或国家管理机构所核准或者列于美国药典列表或其他一般认可的药典中用于动物，并且更特别地用于人类。术语“载体”是指与治疗一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物，并且包括但不限于诸如水和油无菌液体。酪氨酸酶抑制剂的“药学可接受的盐”或“盐”为含有离子键的本文所公开的化合 物的产物，其适合于给予个体，并且通常通过使公开的化合物与酸或碱反应来制备。药学可接受的盐可以包括但不限于酸加成盐，其包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、芳基烷基磺酸盐、こ酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐和酒石酸盐；碱金属阳离子，例如Li、Na、K ;碱土金属盐，例如Mg或Ca;或有机胺盐。“药物组合物”为适于给予个体的形式的包含公开的化合物的制剂。优选地将本发明的药物组合物配制为与其期望的给药途径相客。给药途径的实例包括但不限于ロ服和肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、吸入、局部、透皮、透粘膜和直肠给药。本文所用的术语“取代”表示由指定基团的选择代替指定原子上的一个或多个氢，条件是未超过指定原子的正常化合价，并且所述取代导致稳定的化合物。当取代基为酮时(即，=0)，则代替原子上的2个氢。取代基的实例包括但不限于C1-Cltl烷基、羟基(-0H)、C1-Cltl烷氧基。通常，芳环、杂芳环或杂环具有I至3个取代基。本发明一方面提供了具有式I所示结构的化合物，或其药学可接受的盐
权利要求
1.式III的化合物或其药学可接受的盐
2.如权利要求I所述的化合物，其中R1是H。
3.如权利要求I所述的化合物，其中R1是甲基。
4.化合物或其药学可接受的盐，其选自4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3_ニ醇(13)、4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2，4_ ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯-I, 3- _■醇(18)、4-(2，4- _.甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯_1，3_ ニ醇(20)、4_ (2-(呋喃_3_基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
5.药物组合物，其包含药学可接受的载体和化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羟基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4_(4_甲氧基苯こ基)苯_1，3-ニ醇(14)、4_(2_(苯并[d] [1，3]间ニ氧杂环戍烯_5_基こ基)苯-I，3_ ニ醇(15)、4，4’-(こ烧-I，2 ニ基)ニ苯-I，3_ ニ醇(16)、4-(2，4-ニ甲氧基苯こ基)苯 _1，3-_■醇(17) >4- (3, 5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(18) >4- (2, 4-_■甲氧基-3_甲基苯こ基)苯-1,3- _■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- _■醇(20)、4_ (I-苯基丙烧 _2_ 基)苯-1,3-ニ醇(21)、4_ (2_ (咲喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4_ (2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_ (2-(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24),4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25),4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和4- (2-(吡啶-3基)こ基)苯_1，3- ニ醇(27)。
6.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制酪氨酸酶活性的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12) ,4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3_ ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [1,3]间ニ氧杂环戍稀_5_基こ基)苯_1，3- ニ醇(15)、4，4’ -(こ烧-I, 2 ニ基)ニ苯_1，3- ニ醇(16)、4-(2, 4-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_■醇(17)、4-(3，5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_.醇(18)、4_ (2，4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(19),4-(2,4, 6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(20)、4_ (I-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)、4_ (2-(呋喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
7.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备抑制黑色素产生的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12)、4-(4_轻基苯こ基苯)-1，3- ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [I, 3]间ニ氧杂环戊烯-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)、4，4’ -(こ烷-1，2 ニ基)ニ苯-1，3-ニ醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(17)、4-(3，5- _■甲氧基苯こ基)苯_1，3- _■醇(18),4-(2, 4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(19) ,4-(2, 4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(20) ,4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1，3- ニ醇(21)、4_(2_(呋喃-3-基)乙基)苯-1，3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋 喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
8.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备预防和治疗与黑色素的过量产生或分布不均有关的疾病和疾病状况的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羟基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4-(4_甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(14)、4- (2-(苯并[d] [1，3]间ニ氧杂环戍烯_5_基こ基)苯-1，3_ ニ醇(15)、4，4，-(こ烧_1, 2 _■基)_-苯-I, 3- _■醇(16)、4-(2, 4- _■甲氧基苯こ基)苯-1，3-_.醇(17)、4-(3，5_ ニ甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(18)、4-(2，4_ ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯_1，3-_■醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3-_■醇(20)、4-(I-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-ニ醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(22)、4_(2_(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和 4-(2-(吡啶-3 基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病和疾病状况选自晒黑，由皮肤老化引起的色素沉着斑点，黄褐斑，肝病，热灼伤和局部创伤，由真菌、微生物和病毒感染引起的炎症疾病状况所导致的皮肤色素沉着，白癜风，癌以及黑素瘤。
10.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病状况是哺乳动物皮肤疾病状況。
11.包含ー种或多种化合物或其药学可接受的盐的组合物在制备增白和/或增亮皮肤的药物中的用途，所述化合物选自4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12) ,4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3_ ニ醇(13),4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(14)、4-(2-(苯并[d] [1,3]间ニ氧杂环戍稀_5_基こ基)苯_1，3- ニ醇(15)、4，4’ -(こ烧-I, 2 ニ基)ニ苯_1，3- ニ醇(16)、4-(2,4-_■甲氧基苯こ基)苯-1，3-_■醇(17)、4-(3，5-_■甲氧基苯こ基)苯-I, 3-_.醇(18)、4_ (2，4-ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(19)、4_(2，4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(20)、4_ (I-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)、4_ (2-(呋喃 _3_ 基)こ基)苯-1,3-ニ醇(22)、4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4_(2_(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1,3-ニ醇(26)和4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-I, 3- ニ醇(27)。
12.抑制水果、蔬菜、汁和其他食品褐变和变色的方法，所述方法包括向有需要的水果、蔬菜、汁和其他食品给予化合物或其药学可接受的盐，所述化合物选自4-苯こ基苯-1,3-ニ醇(12)、4-(4_羟基苯こ基苯)-1,3-ニ醇(13)、4-(4_甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)、4_(2_(苯并[d] [I, 3]间ニ氧杂环戍烯-5-基こ基)苯-1，3-ニ醇(15)、4，4，-(こ烧_1, 2 二基)_-苯-I, 3-二醇(16)、4-(2, 4- 二甲氧基苯こ基)苯-1，3- _.醇(17)、4-(3，5_ ニ甲氧基苯こ基)苯-1,3-ニ醇(18)、4-(2，4_ ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯_1，3-二醇(19)、4-(2，4，6-ニ甲氧基苯こ基)苯_1，3-二醇(20)、4-(I-苯基丙烷-2-基)苯-1,3-ニ醇(21)、4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(22)、4_(2_(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)、4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯_1，3_ ニ醇(24)、4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)、4_ (2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(26)和 4-(2-(吡啶-3 基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
13.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4，4’ -(こ烷-1，2 ニ基)ニ苯-1，3- ニ醇(16)。
14.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)。
15.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-苯こ基苯-1，3- ニ醇(12)。
16.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(4-羟基苯こ基苯)-1，3-ニ醇(13)
17.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(4-甲氧基苯こ基)苯-1，3-ニ醇(14)。
18.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(苯并[d][l，3]间ニ氧杂环戊烯-5-基こ基)苯-1,3-ニ醇(15)。
19.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2，4- ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(17)。
20.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(3，5- ニ甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(18)。
21.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2，4- ニ甲氧基-3-甲基苯こ基)苯 _1，3- ニ醇(19) ο
22.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2，4，6-三甲氧基苯こ基)苯-1，3- ニ醇(20)。
23.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(1-苯基丙烷-2-基)苯-1，3-ニ醇(21)。
24.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(呋喃-3-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(22)。
25.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-3-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(23)。
26.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(呋喃-2-基)こ基)苯-1，3- ニ醇(24)。
27.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(四氢呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(25)。
28.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(5-こ基呋喃-2-基)こ基)苯-1，3-ニ醇(26)。
29.如权利要求5所述的药物组合物或权利要求6至11中任ー权利要求所述的用途或权利要求12所述的方法，其中所述化合物为4-(2-(吡啶-3基)こ基)苯-1，3- ニ醇(27)。
全文摘要
本发明涉及一种皮肤增白(增亮)化合物系列。本发明涉及酪氨酸酶抑制剂，包含这样的酪氨酸酶抑制剂的药物组合物，及其制备和使用方法。具体地，本发明包括包含至少一种2,4-二羟基苯类似物的物质的组合物，其抑制酪氨酸酶的活性并且抑制黑色素的过量产生。
文档编号A61P17/02GK102838460SQ201210276170
公开日2012年12月26日 申请日期2009年7月21日 优先权日2008年7月21日
发明者S·K·南迪, 刘吉云, A·M·涅斯捷罗夫, C·赫特尔, A·A·帕德马普里亚 申请人:尤尼根公司