专利名称：一种右布洛芬静脉给药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及含有右布洛芬为主要药效成分的注射剂的制剂及其制备方法。
背景技术：
布洛芬具有抗炎、镇痛及解热作用，在采用常用动物实施的许多试验，布洛芬的作用为阿司匹林的16 32倍。在大鼠佐剂性关节炎，布洛芬的活性相对较低。人布洛芬300mg局部给药可减轻烟酸呋酯乳剂敷用导致的红斑，并在这方面作用与阿司匹林和异丁芬酸类似，而不是水杨酸钠、保泰松和羟基保泰松。
布洛芬的镇痛为外周型而不是中央型。这种化合物不具有糖皮质激素或肾上腺皮质激素刺激的特性。布洛芬注射液(Ibuprofen, Caldolor)由Cumberland公司研制，已于2009年6月11日由美国FDA批准上市，并在中国申请专利ZL01823764.9。布洛芬注射液为首个治疗疼痛和发热的布洛芬新的静脉注射用剂型。其规格为400mg/4mL或800mg/8mL，布洛芬注射液说明书记载布洛芬注射液静脉输注之前须稀释。稀释的终浓度为4mg/ml或更低。选用的稀释液可包括O. 9%氯化钠注射液(生理盐水)(美国药典)，5%葡萄糖注射液(美国药典)(D5W)，或乳酸林格溶液。其使用方法如下800mg规格稀释8ml的布洛芬注射液于不低于200ml的稀释液。400mg规格稀释4ml的布洛芬注射液于不低于IOOml的稀释液。中国专利CN200610170923. 7公开了一种布洛芬静脉用制剂，然而这种制剂制备过程中必须加入有机溶剂(丙二醇、乙醇等)助溶及大量促稳定剂(EDTA-2Na，亚硫酸钠等)，有机溶剂在静脉给药制剂中的加入，降低了静脉给药制剂用药的安全性，其临床使用价值是值得商榷的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可直接使用的，PH值接近人体血浆，渗透压合适，不需要加入稳定剂及有机溶剂的右布洛芬静脉等渗给药制剂。在布洛芬静脉等渗给药制剂开发时，对于处方的比较考察期间，令人惊奇的发现在O. 9%的氯化钠注射液与布洛芬注射液(Caldolor)的相容性试验中(Caldolor400mg/4mL加入到100M10. 9 %的氯化钠注射液或800mg/8Ml加入到250M10. 9 %的氯化钠注射液)，无法得到预想中的澄清溶液，混合得到了一种白色乳状溶液，且此溶液在放置过程中会出现析晶现象。测定溶液PH值为5.5左右，渗透压为321。对于布洛芬静脉给药制齐[J，Cumberland公司在中国申请的专利号ZL01823764. 9中提到其制备溶液的pH值为7. 4左右，经测定，Caldolor本身pH确实为7 8，然而这种溶液没有加等渗调节剂是无法直接给药的，给药时加入必要的等渗溶液后，溶液pH值降低至5. 5左右。此种程度的pH降低，直接造成布洛芬注射液(Caldolor)的配伍后产生浑浊的现象。pH值对注射用剂型的安全性有极大的影响。人体血液正常pH为7. 35 7. 45，当注射液PH与人体血液pH相同时，对其影响最小，偏酸或偏碱的溶液进入血液会导致机体的损伤，直接表现为静脉炎等一系列症状。在制备药用制剂方面是应该尽量保持与人体血浆相同或相近的pH。当其作为一种大输液品种即布洛芬氯化钠注射液开发时，pH值可以通过调节达到一个准确的范围。给药时直接使用，有效地避免小针与输液配伍时的pH变化。渗透压也是注射用剂型安全性制备要考虑的一个重要指标，过高的渗透压会导致细胞脱水萎缩，过低的渗透压又会导致细胞溶胀破裂，均会造成注射液使用安全性方面的问题。中国药典中注射液品种渗透压的规定范围通常为260 320(0. 9%氯化钠注射液及大部分其他注射液)。布洛芬注射液(Caldolor)与O. 9%氯化钠注射液配伍后的溶液渗透压为321，接近于规定的上限，Caldolor中精氨酸加入量为布洛芬加入量的O. 92倍(摩尔比)。依此比例考察，如需提高其溶液pH值，则必须增大精氨酸加入量，而随着精氨酸加入 量的增加，渗透压则会上升，造成用药安全性降低。在粉针、小针类剂型的实际应用中，由于必须与市售的等渗溶液配比后使用，难以对其渗透压进行更好的控制。而开发布洛芬氯化钠注射液可通过调整氯化钠的加入量而准确的控制终产品的渗透压。本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂作为一种大输液剂型，可有效对其pH，渗透压等参数进行控制，从而与已上市售的布洛芬注射液(Caldolor)比较有如下优势I、可直接给输注给药，不需等渗溶液稀释后给药，避免了操作过程中的二次污染，方便了临床使用。2、pH接近人体血浆7. 4，对血管刺激性小。3、渗透压在 280M0Smol/KG 320M0Smol/KG 之间，安全性好。4、Caldolor与O. 9%氯化钠配伍时复溶性较差，有浑浊产生，放置析晶，发明布洛芬静脉给药制剂溶液澄清，放置稳定性良好。除此之外，本发明的右布洛芬静脉等渗给药制剂与专利CN200610170923. 7公开的布洛芬静脉用制剂相比，无需加入有机溶剂助溶，临床使用安全方面更有保证。布洛芬在水中微溶，所以将其制成用于静脉给药的大容量输液制剂时必须设法提高其在水中的溶解度。本发明人经过多次试验发现溶液的pH值对布洛芬的溶解度影响很大。溶液pH呈碱性时，溶解度有明显提高。但作为药用的注射液，pH不宜无限升高，需保持在人体所能耐受的PH范围内。试验表明，调节溶液pH至6. 5以上能极大提高布洛芬在水中的溶解度。经试验验证，pH值在6. 5-9. O时溶液的稳定性良好，可满足长时间放置要求，pH值优选6. 5-8. 5，更优选7. 0-8. O。在布洛芬大输液开发过程中，在选择渗透压调节剂时，令人惊奇的发现通过加入葡萄糖或其他糖进行等渗调节时得到溶液并不稳定，如对比实施例I所述，这种不稳定表现在溶液灭菌产生的降解杂质5-羟甲基糠醛，其杂质量超过了中国药典允许的范围。研究发现杂质增大是在灭菌过程中产生的。对大输液产品来说，终端灭菌是一个重要的步骤，合格的大输液产品H)值必须不小于8 (即保证在121°C下灭菌至少8分钟)。而葡萄糖在碱性、高温条件下，会降解产生杂质5-羟甲基糠醛，因此导致产品杂质增大。而采用氯化钠为等渗调节剂时，可以有效避免这一类的问题。故确定在制备布洛芬静脉给药大容量输液制剂过程中加入的渗透压调节剂为氯化钠。本发明涉及的布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂，其中含有布洛芬、碱调节剂、渗透压调节剂以及注射用水。溶液的渗透压调节剂用量可由溶液的渗透压计算得到，溶液的渗透压范围优选人体可耐受的渗透压280-320M0Smol/KG。综合布洛芬的性质及注射液的要求,确定本发明的制剂中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的布洛芬、调节pH至6. 5 9. O所需量的碱调节剂、O. 70% O. 90%重量/体积的氯化钠以及注射用水。本发明所述的布洛芬为消旋布洛芬、右旋布洛芬、酮基布洛芬或右旋酮基布洛芬。本发明的另一目的在于提供右布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂的制备方法。本发明布洛芬静脉等渗给药大容量输液制剂的制备方法，其包括以下步骤 a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及布洛芬；b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量，加入药用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。本发明人经过大量的试验令人惊奇的发现使用上述方法制备布洛芬氯化钠注射液，因为右布洛芬与碱形成的盐在氯化钠溶液中溶解度较低的原因，在碱调节步骤中需要长时间的搅拌以使制剂溶液澄清以及避免在随后的经过滤分离出布洛芬，导致布洛芬的损失。如果先把布洛芬与水混合，慢慢加入碱节PH为6. 5-9. 0，然后再加入氯化钠，可在数分钟内制备该溶液，从而能够使工业规模的生产更有效。因此本发明提供一种快速制备本发明制剂的方法，其包括以下步骤a.在配料罐中加入注射用水及布洛芬；b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6. 5 9. 0，加注射用水至所需量加入处方量的氯化钠，加入药用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜(优选筒式滤器，O. 45 μ m和O. 22 μ m)精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。在本发明优选的实施方式中所述可供静脉输注的碱调节剂可以为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、精氨酸、赖氨酸或组氨酸。所述碱调节剂为有机碱时，所述精氨酸、赖氨酸、组氨酸均可为L-型、D-型或DL-型。如上所述无机碱及有机碱，其加入量以能调节溶液pH至6. 5 9. O为准。所述等渗调节剂氯化钠，其加入量为溶液总体积的O. 70 O. 90% (重量/体积)。在本发明优选的实施方式中所述的药用活性炭的量为O. 01% -O. 2% (重量/体积)。本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察稳定性良好。本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂无血管刺激性、无溶血性。安全性好。
本发明的布洛芬静脉等渗给药制剂主要用于治疗轻度至中度疼痛或作为作为麻醉性镇痛剂用于辅助治疗中度至中度疼痛，还可用于退烧。下面的实施例将更为详细的举例说明本发明。
实施例对比实施例I :布洛芬葡萄糖注射液(O. 4g/100ml)
权利要求
1.一种右布洛芬的静脉等渗给药制剂,其中含有O. 4mg/ml 4mg/ml的右布洛芬、调节pH至6. 5 9. O所需量的碱调节剂、O. 70% O. 90%重量/体积的氯化钠以及注射用水。
2.根据制备权利要求I的右布洛芬的静脉等渗给药制剂的方法，其包括以下步骤a.在配料罐中加入注射用水，加入配料量的辅料及右布洛芬；b.搅拌下，用碱调节剂调pH值6. 5 9. 0，搅拌30分钟以上，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
3.根据制备权利要求I的右布洛芬的静脉等渗给药制剂的快速制备方法，其包括以下步骤a.在配料罐中加入注射用水,右布洛芬；b.搅拌下,用碱调节剂调pH值6. 5 9. O,加入氯化钠，加注射用水至所需量，加入针用活性炭搅拌，钛棒脱炭，再经微孔滤膜精滤；c.中间体检测合格后，开始灌装；d.将灌装好的半成品送入灭菌柜灭菌，热压灭菌。
4.根据权利要求1、2、3所述的右布洛芬的静脉等渗给药制剂，其中特征在于有效成分为右旋布洛芬。
5.根据权利要求1、2、3所述的碱调节剂为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求1、2、3、5所述的碱调节剂为氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、精氨酸、赖氨酸或组氨酸。
7.根据权利要求6所述碱调节剂，其中所述精氨酸、赖氨酸、组氨酸为L-型、D-型或DL-型。
8.根据权利要求1、2、3任一项的右布洛芬的静脉等渗给药制剂，其中所述溶液的渗透压范围为 280 320M0Smol/KG。
9.根据权利要求2、3所述的制备右布洛芬的静脉等渗给药制剂的方法，其中所述的针用活性炭的量为O. 01% -O. 2% (重量/体积)。
全文摘要
本发明提供一种右布洛芬静脉给药制剂及其制备方法，该注射液含有0.4mg/ml～4mg/ml的布洛芬、调节pH至6.5～9.0所需量的碱调节剂、0.70％～0.90％重量/体积的氯化钠以及注射用水。
文档编号A61K9/08GK102871957SQ20121034951
公开日2013年1月16日 申请日期2011年2月21日 优先权日2011年2月21日
发明者杨成, 施维, 强建华 申请人:陕西合成药业有限公司