专利名称：用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物和血管生成抑制剂。
背景技术：
血管粘附蛋白-I (此后缩写为VAP-1)是丰富存在于人血浆中的胺氧化酶(氨基脲敏感性胺氧化酶，SSA0)，其在炎症损伤中表现为血管内皮和血管平滑肌内的表达显著增力口。尽管VAP-I的生理作用直至最近仍未被阐明，但VAP-I基因已在1998年得以克隆，并且VAP-I据称是一种膜蛋白，其在炎症细胞因子的表达控制下作为粘附分子控制淋巴细胞和NK细胞的旋转(lulling)和迁移(migration)。尽管对作为底物的胺并不清楚，但认为是活体的任何部分都产生的甲胺。另外已知，因分子内胺氧化酶活性而产生的过氧化氢和醛对于粘附活性来说是重要的因素。另外，据记载具有特定结构的噻唑衍生物是VAP-I抑制剂，用于预防或治疗VAP-I相关疾病例如斑状水肿，血管渗透性过高疾病等(专利文献1-4)。虽然VAP-I抑制剂已知适用于VAP-I相关疾病，但其对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有用并不为人们所知。专利文献I :W02004/067521专利文献2 :W02004/087138专利文献3 :W02006/011631专利文献4 W02006/028269
发明内容
本发明提供一种VAP-I抑制剂的新用途，例如，目的在于提供一种对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有效的组合物和对于血管生成抑制有效的组合物。此外，目的在于提供一种治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的方法，一种抑制血管生成的方法等。本发明人进行了悉心研究，发现VAP-I抑制剂对于治疗与低氧或局部缺血有关的眼科疾病和抑制血管生成有效，由此完成了本发明。因此，本发明提供以下[I]、一种用于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病的组合物，含有VAP-I抑制剂作为活性组分。[2]、[I]中所述的组合物，其中上述VAP-I抑制剂是下式⑴表示的化合物或其衍生物，或其药学可接受盐，R1-NH-X-Y-Z(I)其中
R1是酰基；X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；Y 是式Y1-Y2-Y3其中Y1是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基，低级亚链炔基，-(CH2)n-O-, -(CH2)η-ΝΗ-, - (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 η 是 O 至 6 的整数);Y2 是化学键，-O-, -NH-，-CO-或-SO2-；Y3是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基或低级亚链炔基，条件是当Y1是-(CH2)η-0-时，则 Y2 不是-O-, -NH-或-SO2-,当 Y1 是-(CH2) η-ΝΗ-时，则 Y2 不是-O-或-NH-，当 Y1是-(CH2)n-C0-时,则 Y2 不是-CO-,当 Y1 是-(CH2)n-S02-时,则 Y2 不是-0_ 或-SO2-(其中 η定义如上)；Z 是式
权利要求
1.VAP-I抑制剂在制备用于治疗血管生成的药物中的用途，其中，所述VAP-I抑制剂是下式(I)所示的化合物或其药学可接受盐R1-NH-X-Y-Z(I) 其中 R1是酰基； X是由任选取代的噻唑衍生的二价残基；Y为式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基，低级亚链炔基，-(CH2)n-O-, -(CH2)η-ΝΗ-, - (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 η 是 O 至 6 的整数); Y2 是化学键，-O-, -NH-，-CO-或-SO2-； Y3是化学键，低级亚烷基，低级亚链烯基或低级亚链炔基，条件是当Y1是-(CH2)η-0-时，则 Y2 不是-O-, -NH-或-SO2-,当 Y1 是-(CH2) η-ΝΗ-时，则 Y2 不是-O-或-NH-，当 Y1是-(CH2)n-C0-时,则 Y2 不是-CO-,当 Y1 是-(CH2)n-S02-时,则 Y2 不是-0_ 和-SO2-(其中 η定义如上)； Z为式
2.权利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，Z为式(II)
3.权利要求2所述的用途，其中，在式(II)中，R2为式
4.权利要求I所述的用途，其中，在式(I)中，R2是下式(III)J-L-M(III) 其中 J是-NR2a-, -NR2a-CO-, - (CH2) n-或-(CH2) nC0_,其中R2a是氢，低级烧基或酸基;n是O至6的整数； L是-NR21S其中R2b是氢，低级烷基，烷氧基羰基或酰基；和 M是任选取代的氨基。
5.权利要求4所述的用途，其中，在式(III)中，J-L-M是-CO-NH-NH2,-CH2-CO-NH-NH2,-CH2-CO-NH-NH-CH3, -CH2-CO-N (CH3) -NH2, -CH2-CO-NH-NH-C2H5, -CH2-CO-NH-N (CH3)2,- (CH2) 2_C0_NH-NH2, -NH-CO-NH-NH2, -NH-NH2, -CH2-NH-NH2, -(CH2)2-NH-NH2 或-(CH2) 3-NH_NH2。
6.权利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，R1是烷基羰基，X是由被甲基磺酰基苄基任选取代的噻唑衍生的二价残基。
7.权利要求I所述的用途，其中该VAP-I抑制剂是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-I，3-噻唑-2-基}乙酰胺； 或其药学可接受盐。
8.权利要求I所述的用途，其中该VAP-I抑制剂是N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3_噻唑-2-基)乙酰胺； 或其药学可接受盐。
9.权利要求I所述的用途，其中，在式(I)中， R1是酰基； X是噻唑；Y为式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是低级亚烷基； Y2是化学键；Y3是化学键；Z为式
10.权利要求2所述的用途，其中，在式(II)中，R2为式
11.权利要求I所述的用途，其中，在式⑴中，R1是CV6烷基羰基；X是由未取代的噻唑衍生的二价残基；Y为式=Y1-Y2-Y3,其中Y1是Cm亚烷基；Y2是化学键；Y3是化学键；Z为式
12.权利要求I所述的用途，其中该血管生成是眼部血管的血管生成。
13.下式(I)表示的化合物或其药学可接受盐R1-NH-X-Y-Z(I) 其中 R1是CV6烷基羰基； X是由未取代的噻唑衍生的二价残基；Y 为式=Y1-Y2-Y3, 其中Y1是Cm亚烷基； Y2是化学键； Y3是化学键； Z为式
14.权利要求13所述的化合物，其中该化合物是N-{4-[2-(4-肼基羰基甲基苯基)乙基]-I，3-噻唑-2-基}乙酰胺； 或其药学可接受盐。
全文摘要
根据本发明，可以提供含有VAP-1抑制剂作为活性组分的组合物，其对于与低氧或局部缺血有关的眼科疾病有效。此外，根据本发明，可以提供抑制与低氧或局部缺血有关的病理性血管生成的血管生成抑制剂。
文档编号A61P9/00GK102920698SQ20121038792
公开日2013年2月13日 申请日期2008年6月25日 优先权日2007年6月25日
发明者真岛行彦, 黑野直美, 吉川奈美 申请人:株式会社·R-技术上野