一种s-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法

专利名称：一种s-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及制药剂型，具体地说涉及一种用于治疗消化道疾病，优选用于消化道溃疡的S-泮托拉唑及其药学上可接受的盐或水合物为活性成分的肠溶片及其制备方法。
背景技术：
取代的2-(2-吡啶甲基)亚磺酰基-IH-苯并咪唑衍生物是公知的胃质子泵抑制齐U，这些苯并咪唑衍生物包括奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑等。它们具有相同的抑制胃酸分泌的功能，因此通常用作抗溃疡剂，如用于消化性溃疡(胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏综合征等疾病的治疗。其中，泮托拉唑在弱酸性的环境下，比奥美拉唑及兰索拉唑均稳定，其生物利用度比奥美拉唑提高7倍，对胃壁细胞的选择性高；其抗溃疡作用与奥美拉唑相似，但与其他药物的相互作用少于奥美拉唑和兰索拉唑。

泮托拉唑(pantoparazole)化学名为5_ 二氟甲氧基_2_[ (3,4_ 二甲氧基_2_批
啶基)甲基]亚硫酰基-IH-苯并咪唑，结构式为
、人々:卜''ZN)泮托拉唑是亚砜的手性化合物，其中硫原子是形成立体的中心。因此，泮托拉唑是两种单一对映体R和S型对映体的外消旋混合物，其盐亦具有相应的构型。美国专利US5888535中描述S-泮托拉唑或其盐的具有比外消旋体泮托拉唑钠和R型异构体更强的抑制胃酸分泌的作用。目前S-泮托拉唑或其盐国内尚未有其制剂上市。与消旋体泮托拉唑相比，S-泮托拉唑或其盐制成的制剂不但可以使剂量减半，而且有更高的药效。由于S-泮托拉唑或其盐在酸性环境下不稳定，会导致杂质增加，故不适合开发成口服常释制剂；同时，若开发成注射液，S-泮托拉唑或其盐的成盐的牢固性差，在酸性和弱碱性条件下极易以S-泮托拉唑的形式析出，造成输液药效下降，更为有害的是S-泮托拉唑析出微粒进入人体，导致毛细血管栓塞和肉芽肿。

发明内容
本发明将S-泮托拉唑或其盐制成口服肠溶制剂，具有剂量准确，携带、运输、服用方便，生物利用度高，成本低，工艺稳定，适于商业化批量生产等优点，成功地克服了现有技术中存在的不足。本发明的目的之一在于提供一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片。本发明的另一目的在于提供上述肠溶片的制备方法。具体地说，本发明提供了一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，所述肠溶片由下列成分组成a)由S-泮托拉唑或其盐、S-泮托拉唑水合物或其盐和药用辅料组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层；a)片芯所述的片芯是由S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物和药用辅料组成的，其组成的重量配比为S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物以S-泮托拉唑计占片芯总重的10-40% ;赋形剂占片芯总重的10 -80%，优选为20-60% ;崩解剂占片芯总重的2-10% ；pH调节剂占片芯总重的3-10% ;润滑剂占片芯总重的2-5% ；其中，所述片芯赋形剂包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一种或几种，优选地，选乳糖；所述片芯崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、变性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选地，选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；所述片芯pH调节剂包括但不限于醋酸钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸盐、氨基酸盐中的一种或几种，优选地，为碳酸钠，更优选为无水碳酸钠；所述片芯润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅中的一种或几种，优选地，选滑石粉和硬脂酸镁；b)隔离层所述隔离层由隔离层包衣液制备而成，其中，隔离层以片芯重量计增重为1-15 %，优选为2-12%，更优选为4-6%，其组成的重量配比为所述隔离层包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，其中，包衣粉占隔离层包衣液总重的5-25%，优选为03K19229、17K690000欧巴代包衣粉的一种或几种，更优选为03K19229欧巴代；水或乙醇占隔离层包衣液总重的75-95%，乙醇水溶液的体积百分比浓度为10-100%，优选为 60-95%，更优选为 75-85% ；c)肠溶衣所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶衣层以片芯重量计增重为3-20%，优选为6-15%，更优选为8-12%，其组成重量配比为所述肠溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，包衣粉占肠溶衣液总重的5-20%，优选为94062488型欧巴代。水或乙醇占肠溶衣液总重的75-95%，乙醇水溶液体积百分比浓度为30-100%，优选为60-95 %，更优选为75-95 %。作为优选的实施方案，本发明提供了一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，所述肠溶片有下列成分组成a)由S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物和药用辅料组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层；a)片芯本发明所述的S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物和药用辅料组成的片芯，其组成的重量配比为
以S-泮托拉唑计，S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物占片芯总重的10-40% ;赋形剂占片芯总重的10-80%，优选为20-60% ;崩解剂占片芯总重的2-10% ；pH调节剂占片芯总重的3-10% ;润滑剂占片芯总重的2-5% ；其中，所述片芯赋形剂为乳糖；所述片芯崩解剂为微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；所述片芯pH调节剂为碳酸钠，更优选为无水碳酸钠；所述片芯润滑剂为滑石粉和硬脂酸镁；b)隔离层所述隔离层由隔离层包衣液制备而成，其中，隔离层以片芯重量计增重为1-15 %，优选为2-12%，更优选为4-6%，其组成的重量配比为·所述隔离层包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，其中，包衣粉占隔离层包衣液总重的5-25%，优选为03K19229、17K690000欧巴代包衣粉的一种或几种，更优选为03K19229欧巴代；水或乙醇占隔离层包衣液总重的75-95%，乙醇水溶液的体积百分比浓度为10-100%，优选为 60-95%，更优选为 75-85% ；c)肠溶衣所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶衣层以片芯重量计增重为3-20%，优选为6-15%，更优选为8-12%，其组成重量配比为所述肠溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，包衣粉占肠溶衣液总重的5-20%，优选为94062488型欧巴代。水或乙醇占肠溶衣液总重的75-95%，乙醇水溶液体积百分比浓度为30-100%，优选为60-95 %，更优选为75-95 %。在本发明的实施方案中，所述S-泮托拉唑或其盐，包括钠盐、镁盐、钙盐或钾盐，或其盐的水合物，包括了 S-泮托拉唑钠盐、钾盐或镁盐半水合物、一倍水合物、倍半水合物、二水合物或二倍半水合物，泮托拉唑钙盐一水合物或二水合物。另一方面，本发明提供了上述S-泮托拉唑或其盐的肠溶片的制备方法，包括如下步骤I)片芯的制备取处方量的S-泮托拉唑或其盐或者水合物、赋形剂如乳糖、崩解剂如微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、PH调节剂如无水碳酸钠，过65目筛混匀；按此粉末重量计算，加入适量润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，压片，即得S-泮托拉唑或其盐的片芯；2)隔离层的制备将处方量的欧巴代(03K19229)溶于乙醇/水溶液，搅拌均匀得到隔离层包衣液。3)肠溶层的制备将处方量的欧巴代(94062488)溶于乙醇/水溶液,搅拌均匀得到肠溶层包衣液。4)肠溶片的制备取S-泮托拉唑或其盐的片芯，先包隔离衣层，再包肠溶衣层，即得S-泮托拉唑或其盐的肠溶片。在本发明的实施方案中，所述S-泮托拉唑或其盐的肠溶片制备方法中的片芯压制方法为全粉末直接压片法。第三方面，本发明提供了通过如下制备方法得到的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，这里所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片由下列成分组成a)由S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物和药用辅料组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层；a)片芯本发明所述的S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物和药用辅料组成的片芯，其组成的重量配比为以S-泮托拉唑计，S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物占片芯总重的10-40% ;赋形剂占片芯总重的10-80%，优选为20-60% ;崩解剂占片芯总重的2-10% ；pH调节剂占片芯总重的3-10% ;润滑剂占片芯总重的2-5% ；其中，所述片芯赋形剂包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一种或几种，优选地，选乳糖；所述片芯崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、变性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选地，选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠；所述片芯pH调节剂包括但不限于醋酸钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸盐、氨基酸盐中的一种或几种，优选地，选碳酸钠，更优选为无水碳酸钠；所述片芯润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅中的一种或几种，优选地，选滑石粉和硬脂酸镁；
b)隔离层所述隔离层由隔离层包衣液制备而成，其中，隔离层以片芯重量计增重为1-15 %，优选为2-12%，更优选为4-6%，其组成的重量配比为所述隔离层包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，其中，包衣粉占隔离层包衣液总重的5-25%，优选为03K19229、17K690000欧巴代包衣粉的一种或几种，更优选为03K19229欧巴代；水或乙醇占隔离层包衣液总重的75-95%，乙醇水溶液的体积百分比浓度为10-100%，优选为 60-95%，更优选为 75-85% ；c)肠溶衣所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶衣层以片芯重量计增重为3-20%，优选为6-15%，更优选为8-12%，其组成重量配比为所述肠溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，包衣粉占肠溶衣液总重的5-20%，优选为94062488型欧巴代。水或乙醇占肠溶衣液总重的75-95%，乙醇水溶液体积百分比浓度为30-100%，优选为60-95 %，更优选为75-95 %。这里，所述的制备方法包括如下步骤I)片芯的制备取处方量的S-泮托拉唑或其盐或者水合物、赋形剂如乳糖、崩解剂如微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、PH调节剂如无水碳酸钠，过65目筛混匀；按此粉末重量计算，加入适量润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，压片，即得S-泮托拉唑或其盐的片芯；而且，所述的压片为全粉末直接压片；2)隔离层的制备将处方量的欧巴代(03K19229)溶于乙醇/水溶液，搅拌均匀得到隔离层包衣液。3)肠溶层的制备将处方量的欧巴代(9406248 8)溶于乙醇/水溶液，搅拌均匀得到肠溶层包衣液。4)肠溶片的制备取S-泮托拉唑或其盐的片芯，先包隔离衣层，再包肠溶衣层，即得S-泮托拉唑或其盐的肠溶片。本发明的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法具有如下优点(I)本发明所提供的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，片面光亮整洁，质量稳定，溶出速率较好；(2)本发明所提供的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片计量准确，片剂含量均匀度较好;(3)本发明所提供的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片质量稳定，光线、空气、水分及温度对其影响较小；(4)本发明所提供S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，携带、运输、服用较方便；(5)本发明药物简化了制备工艺，降低了生产成本，适于工业化生产，产量大；(6)本发明药物减少了服用剂量，且较消旋体制剂疗效及稳定性均较好。本发明实施例I制得的三批S-泮托拉唑肠溶片外观、片芯硬度、脆碎度、含量、有关物质、崩解时限、缓冲液中释放度等主要指标检测结果见表1，进一步将批号B3样品进行影响因素稳定性考察，考察其性状、含量、有关物质等，结果见表2。同时，为比较采用全粉末直接压片和湿法制粒工艺制得样品的质量，根据“一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法”专利(申请号200710093154.X)实施例I公开的处方及工艺，以S-泮托拉唑钠代替处方中泮托拉唑钠制备对照样品，与上述样品同步考察，结果见表 I，2。表I实施例I所得样品主要指标检测结果
权利要求
1.一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，所述肠溶片由下列成分组成a)由S-泮托拉唑或其盐、S-泮托拉唑水合物或其盐和药用辅料组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层。
2.根据权利要求I所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，其中，所述的片芯其组成重量配比为S-泮托拉唑或其盐、或者S-泮托拉唑盐水合物以S-泮托拉唑计占片芯总重的10-40% ;赋形剂占片芯总重的10-80%，优选为20-60% ;崩解剂占片芯总重的2-10% ；pH调节剂占片芯总重的3-10% ;润滑剂占片芯总重的2-5%。
3.根据权利要求I所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，其中，所述隔离层由隔离层包衣液制备而成，其中，隔离层以片芯重量计增重为1-15 %，优选为2-12 %，更优选为4-6 %，其组成的重量配比为 所述隔离层包衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，其中，包衣粉占隔离层包衣液总重的5-25%，优选为03K19229、17K690000欧巴代包衣粉的一种或几种，更优选为03K19229欧巴代； 水或乙醇占隔离层包衣液总重的75-95 %，乙醇水溶液的体积百分比浓度为10-100 %，优选为 60-95 %，更优选为 75-85 %。
4.根据权利要求I所述的S-泮托拉唑或其盐肠的溶片，其中，所述肠溶衣层是由肠溶衣液制备而成，其中，肠溶衣层以片芯重量计增重为3-20%，优选为6-15%，更优选为8-12%，其组成重量配比为 所述肠溶衣液是由包衣粉和水/或乙醇制备而成，包衣粉占肠溶衣液总重的5-20%，优选为94062488型欧巴代； 水或乙醇占肠溶衣液总重的75-95%，乙醇水溶液体积百分比浓度为30-100%，优选为60-95 %，更优选为75-95 %。
5.根据权利要求I至4中任一权利要求所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，其中，所述的S-泮托拉唑盐或S-泮托拉唑盐水合物选自钠盐、钾盐、镁盐和钙盐。
6.根据权利要求5所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，其中，所述的S-泮托拉唑盐水合物为S-泮托拉唑钠盐的二倍半水合物。
7.根据权利要求I至4中任一权利要求所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片，其中，所述片芯赋形剂包括但不限于蔗糖、糖粉、淀粉、乳糖中的一种或几种，优选地，选乳糖； 所述片芯崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、变性玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种，优选地，选微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠； 所述片芯PH调节剂包括但不限于醋酸钠、枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸盐、氨基酸盐中的一种或几种，优选地，为碳酸钠，更优选为无水碳酸钠； 所述片芯润滑剂包括但不限于滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅中的一种或几种，优选地，选滑石粉和硬脂酸镁。
8.权利要求I至7中任一权利要求所述的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片的制备方法，包括以下步骤 I)片芯的制备 取处方量的S-泮托拉唑或其盐或者水合物、赋形剂如乳糖、崩解剂如微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠、pH调节剂如无水碳酸钠，过65目筛混匀；按此粉末重量计算，加入适量润滑剂如硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀，压片，即得S-泮托拉唑或其盐的片芯； 2)隔离层的制备 将处方量的欧巴代溶于乙醇/水溶液，搅拌均匀得到隔离层包衣液； 3)肠溶层的制备 将处方量的欧巴代溶于乙醇/水溶液，搅拌均匀得到肠溶层包衣液； 4)肠溶片的制备 取S-泮托拉唑或其盐的片芯，先包隔离衣层，再包肠溶衣层，即得S-泮托拉唑或其盐的肠溶片。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，步骤I)中的压片方法为全粉末直接压片法。
10.根据权利要求8或9的制备方法制备的S-泮托拉唑或其盐的肠溶片。
全文摘要
本发明涉及一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法，其中所述肠溶片由下列成分组成a)由S-泮托拉唑或其盐和药用辅料组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层。本发明的S-泮托拉唑或其盐的片芯由全粉末直接压片法压制而成，从而有效避免了湿法制粒中水分及颗粒干燥过程中高温对S-泮托拉唑或其盐的破坏，提高了制剂的稳定性。另外，隔离层和肠溶层成分较少，配制简便。本发明简化了制备工艺，降低了生产成本，而制备的S-泮托拉唑肠溶片溶出速率较好，稳定性也很好。
文档编号A61K31/4439GK102871980SQ20121039484
公开日2013年1月16日 申请日期2012年10月17日 优先权日2012年10月17日
发明者何达, 路显锋, 张贤斌, 赵文镜, 尹必喜 申请人:扬子江药业集团有限公司