采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法
【专利摘要】本发明公开了一种采用羟丙基-β-环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法，包括步骤：1）将羟丙基-β-环糊精溶解于水中，配制成羟丙基-β-环糊精溶液；2）称取四氢化萘类化合物，将其溶解于羟丙基-β-环糊精溶液中，形成均一稳定的四氢化萘类化合物溶液。本发明操作简单，而且配制快速，解决了四氢化萘类化合物溶解度不佳的难题，可广泛应用于均一稳定的四氢化萘类化合物溶液的配制。
【专利说明】采用羟丙基-β -环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定
溶液的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法，特别是涉及一种采用羟丙基-β -环糊精(HP-β -CD)，快速简便配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法。
【背景技术】
[0002]四氢萘类化合物结构新颖，是一种选择性5-ΗΤΑ受体拮抗剂。近来，发现此类化合物在体外有显著抗真菌活性，极具开发价值。目前已经上市的四氢化萘类化合物如磷酸萘酚喹，对各种疟原虫裂殖体及某些种株疟原虫配子体和组织期原虫有杀灭作用，对抗药性疟原虫有良好的治愈作用，对疟原虫有长效预防作用。另外，8环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘等其他多种四氢化萘类化合物都具有一定开发价值。
[0003]进行四氢化萘类化合物临床前开发研究时，需要将四氢化萘类化合物配制均一稳定的溶液。然而，四氢化萘类化合物溶解度差，多种常用溶媒溶解都难以形成均一稳定的高浓度溶液，因此，配制均一稳定的较高浓度的四氢化萘类化合物溶液往往成为开发该类化合物的障碍之一。
[0004]目前，通过文献检索，没有找到能够方便快速配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的文献资料。
[0005]研究证明，采用如下常用溶媒溶解四氢化萘类化合物一8环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘时，均`难以形成高浓度均一稳定溶液:
[0006]1、用0.9%生理盐水为溶媒时:在50mg/mL时是悬浊液，调节pH至7.0时亦无溶解迹象。用生理盐水稀释至12.5mg/mL时，37°C水浴30分钟仍然是悬浊液，稍静置即可产生沉淀。
[0007]2、用DMA (二甲基乙酰胺):无水乙醇的体积比为1:9的的混合液为溶媒时:在50mg/mL时是悬浊液。用该溶媒稀释至12.5mg/mL时，37°C水浴30分钟仍然是悬浊液，稍静
置即可产生沉淀。
[0008]3、用0.5%(w/v)吐温80水溶液为溶媒时:在50mg/mL时是悬浊液，当稀释至15mg/mL时、37°C水浴30分钟仍然是悬浊液，稍静置即可产生沉淀。
[0009]4、用DMSO (二甲基亚砜):PEG 400:纯水的体积比为1:3:1的混合液为溶媒时:在50mg/mL时是悬浊液。用该溶媒稀释至12.5mg/mL时，37°C水浴30分钟仍然是悬浊液，稍静
置即可产生沉淀。
[0010]5、用聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor? EL):无水乙醇:0.9%生理盐水的体积比为1:1:8的混合液为溶媒时:在50mg/mL时是悬浊液。用该溶媒稀释至12.5mg/mL时，37°C水浴30分钟仍然是悬浊液，稍静置即可产生沉淀。
[0011]羟丙基-β -环糊精(ΗΡ-β -⑶)作为阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味，但是，现还没有文献公开羟丙基-β -环糊精可以配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的报道。
【发明内容】
[0012]本发明要解决的技术问题是提供一种采用羟丙基-环糊精(ΗΡ-β -⑶)配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法。通过该方法，可解决部分四氢化萘类化合物难以快速简便地配制成较高浓度均一稳定溶液的难题。
[0013]为解决上述技术问题，本发明的采用羟丙基环糊精(ΗΡ-β-⑶)配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法，包括步骤:
[0014]I)将羟丙基-β -环糊精溶解于水(包括去离子水)中，配制成羟丙基-β -环糊精溶液；
[0015]2)称取四氢化萘类化合物，将其溶解于羟丙基-环糊精溶液中，形成均一稳定的四氢化萘类化合物溶液。
[0016]所述步骤I)中，羟丙基-β -环糊精溶液的重量体积浓度为10%~30% (w/v),即10g/100mL~30g/100mL，优选20%。其中，该羟丙基-β -环糊精溶液可在2~8°C保存。
[0017]所述步骤2)中，四氢化萘类化合物包括:四氢化萘或8环取代的2-氨基-1，2，3,4-四氢化萘等。
[0018]另外,步骤2)中，还可采用辅助溶解方式，包括:加热。其中，加热的温度范围为35 ~39?。
[0019]本发明中，对于大多数四氢化萘类化合物(如四氢化萘、8环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘)而言，所配制溶液的浓度可以达到12.5mg/ml以上。
[0020]本发明的方法，操作简单，而且配制快速，解决了四氢化萘类化合物溶解度不佳的难题，即解决了配制均一稳定的四氢化萘类化合物溶液的难题，可广泛应用于均一稳定的较高浓度四氢化萘类化合物溶液的配制，有利于加快该类化合物的开发。
【具体实施方式】
[0021]以下实施例中，羟丙基环糊精采用商品化的试剂，纯度98%，并且配制的羟丙基-β -环糊精溶液可保存于2~8°C。
[0022]实施例1
[0023]I)将市售的羟丙基-环糊精溶解于去离子水中，配制成重量体积(w/v)浓度为10% (即10g/100mL)的羟丙基-β -环糊精溶液。
[0024]2)称取250mg 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘，将其溶解于上述配制好的10% (w/v)羟丙基-β-环糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈悬浮液。
[0025]3)用10% (w/v)的羟丙基-β -环糊精溶液将第2)步配制的悬浮液稀释至20mg/ml浓度，形成半澄清溶液，静置10分钟后有少量沉淀。
[0026]4)用10% (w/v)的轻丙基_β -环糊精溶液将第3)步骤悬浮液稀释至12.5mg/ml浓度，形成均匀澄清溶液，静置10分钟后无沉淀。
[0027]5)配制好的12.5mg/ml 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘溶液，可直接用于相关试验，也可稀释至目标浓度后用于相关试验。
[0028]实施例2[0029]I)将市售的羟丙基_β -环糊精溶解于去离子水中，配制成重量体积(w/v)浓度为20% (即20g/100mL)的羟丙基-β _环糊精溶液；
[0030]2)称取250mg 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘，将其溶解于上述配制好的20% (w/v)羟丙基-β -环糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈悬浮液。
[0031]3)用20% (w/v)的羟丙基-β -环糊精溶液将第2)步配制的悬浮液稀释至15mg/ml浓度，形成均匀澄清溶液，静置10分钟后无沉淀。
[0032]4)配制好的15mg/ml 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘溶液，可直接用于相关试验，也可稀释至目标浓度后用于相关试验。
[0033]实施例3
[0034]I)将市售的羟丙基-环糊精溶解于去离子水中，配制成重量体积(w/v)浓度为30% (即30g/100mL)的羟丙基-β _环糊精溶液；
[0035]2)称取250mg 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘，将其溶解于上述配制好的30% (w/v)羟丙基-β -环糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈悬浮液。
[0036]3)用30% (w/v)的轻丙基_β -环糊精溶液将第2)步配制的悬浮液稀释至15mg/ml浓度，形成均匀澄清溶液，静置10分钟后无沉淀。
[0037]4)配制好的15mg/ml 8环取代的2_氨基_1，2，3，4_四氢化萘溶液，可直接用于相关试验，也可稀释至目标浓度后用于相关试验。
【权利要求】
1.一种采用羟丙基-β -环糊精配制四氢化萘类化合物均一稳定溶液的方法，其特征在于，包括步骤: 1)将羟丙基-β-环糊精溶解于水中，配制成羟丙基-β -环糊精溶液； 2)称取四氢化萘类化合物，将其溶解于羟丙基-环糊精溶液中，形成均一稳定的四氢化萘类化合物溶液。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，水包括:去离子水。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，羟丙基环糊精溶液的重量体积浓度为10%-30%。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，羟丙基环糊精溶液的重量体积浓度为20%。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤I)中，羟丙基环糊精溶液在2-8 °C保存。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，四氢化萘类化合物包括:四氢化萘或8环取代的2-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
7.如权利要 求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，所述四氢化萘类化合物溶液的浓度达到12.5mg/ml以上。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于:所述步骤2)中，还采用辅助溶解方式，包括:加热。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于:所述加热温度为35~39°C。
【文档编号】A61K9/08GK103768043SQ201210402979
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年10月22日 优先权日:2012年10月22日
【发明者】王友红, 陈秀芳, 赵宗良, 陆佳佳, 王霞 申请人:苏州药明康德新药开发有限公司, 上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司