专利名称：一种马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种马钱子碱的环糊精包合物及其制 备方法。
背景技术：
马钱子碱是中药马钱子中含有的主要活性生物碱，药理研究表明，马钱子碱是 马钱子生物碱中最有开发前景的有效成分之一①抗肿瘤试验表明，马钱子碱的活性显 著高于士的宁、马钱子碱氮氧化物、异士的宁等其他马钱子中的生物碱成分；②镇痛抗 炎试验也表明，马钱子碱有确切的镇痛、抗关节炎疗效，但士的宁没有抗关节炎和镇痛 作用。马钱子碱是脂溶性药物，在水中的溶解度比较低(小于2mg/mL)，不利于其 制剂的制备和给药后的生物利用度。例如在马钱子碱凝胶剂的制备过程中，由于溶解度 低，马钱子碱会从水凝胶基质中析出，限制了药物浓度的提高。又如制成注射剂，需要 加大量助溶剂，助溶剂潜在的毒性可能为临床用药带来隐患。据报道，马钱子碱口服与 经皮给药的生物利用度仅为30 35%。且实验表明马钱子碱在发挥肿瘤或镇痛抗炎作用的 同时，存在中枢神经毒性等不良反应。近年来，已经有多个旨在解决溶解性和生物利用度问题的马钱子碱制剂被报 道，如微乳、脂质体、纳米粒等，如中国发明专利200510026516.4，公开了一种纳米 马钱子碱脂质体透皮喷雾制剂及其制备方法和应用，200810236293.8公开了一种马钱子 碱复合磷脂脂质体及其制备方法和在制药中的应用，200910235087.X公开了一种马钱子 总生物碱缓释滴丸及其制备方法，02148438.4公开了一种马钱子缓释制剂及制备方法， 200510026515.X公开了一种纳米马钱子碱脂质体及其制备方法，01100654.4公开了一种 纳米马钱子制剂药物及其制备方法等，但以上制备工艺一般较复杂，目前还没有马钱子 碱羟丙基_ β _环糊精包合技术的研究报道。
发明内容
发明目的本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种溶解度好，生 物利用度高，安全性好的马钱子碱的羟丙基环糊精包合物及其制备方法。技术方案为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为
一种马钱子碱的羟丙基环糊精包合物，它是通过以下方法制备得到的 称取羟丙基环糊精溶于水中，搅拌下滴加马钱子碱溶液，搅拌混勻，干燥，得 马钱子碱的羟丙基环糊精包合物，其中所用到的马钱子碱和羟丙基环糊精的重 量比为1 1 100。作为优选方案，以上所述的马钱子碱的 羟丙基环糊精包合物，所用到的马 钱子碱和羟丙基-β-环糊精的重量比为1 1-30；作为更优选的技术方案，所用到的马 钱子碱和羟丙基-β-环糊精的重量比为1: 1 20。本发明经大量实验研究筛选出马钱子碱、羟丙 基-β-环糊精的重量配比，采用本发明优选得到的马钱子碱和羟丙基-β-环糊 精用量配比，可以保证高的包合率，提高载药量。作为优选方案，以上所述的马钱子碱的羟丙基环糊精包合物，马钱子碱以 乙醇或丙酮作为溶剂，且所用到的马钱子碱的重量和所用的乙醇或丙酮的体积比为1 2-10,马钱子碱在乙醇和丙酮中具有很好的溶解度，
本发明所述的马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物，可以将马钱子碱的羟丙 基-β-环糊精包合物和药学上可接受的载体制备成粉针剂、注射剂、口服液、外用凝胶 齐U、软膏、喷雾剂或滴鼻剂剂型的药物。本发明提供的马钱子碱羟丙基环糊精包合物，除热原之后，经无菌过滤， 冷冻干燥，得到注射用马钱子碱羟丙基环糊精包合物粉针剂。本发明提供的马钱子 碱羟丙基_ β _环糊精包合物不需要加入冻干保护剂即可直接冷冻干燥制备得到粉针剂， 安全性能更高。本发明提供的马钱子碱羟丙基-β -环糊精包合物制成注射剂时，取马钱子碱羟 丙基-β-环糊精包合物，加入生理盐水溶解然后加入活性炭，搅拌均勻，80°C加热30分 钟，过滤，调节pH值，用垂熔玻璃漏斗或其它滤器过滤至澄明，灌装，在100至115°C 灭菌30分钟制成注射液。
将本发明提供的马钱子碱羟丙基- β _环糊精包合物制成口服液时，将各原料的提取 物加蒸馏水溶解，过滤，加入糖浆，调节pH值，制成口服液。本发明提供的马钱子碱羟丙基-β -环糊精包合物的制备方法包括以下步骤
先称取马钱子碱1份，溶于有机溶剂中，得马钱子碱溶液，备用，再称取羟丙 基-β-环糊精1 100份，溶于蒸馏水中，在20至60°C恒温磁力搅拌下将马钱子碱溶液滴 加到羟丙基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后继续搅拌包合0.5 3小时，干燥， 即得马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物。作为优选方案，以上所述的马钱子碱的羟丙基_ β _环糊精包合物的制备方法， 所述的马钱子碱溶液为马钱子碱的乙醇或丙酮溶液，马钱子碱的重量和乙醇或丙酮的体 积比为1 2 10。所用到的羟丙基-β-环糊精(重量)与水(体积)的比例为1 2 10。作为进一步优选方案，以上所述的马钱子碱的羟丙基_ β _环糊精包合物的制备 方法，马钱子碱羟丙基_环糊精包合后还经微孔滤膜过滤除去未包合的游离马钱子碱 药物，然后再干燥，得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。作为优选方案，以上所述的马钱子碱的羟丙基_ β _环糊精包合物的制备方法， 将马钱子碱溶液滴加到羟丙基环糊精水溶液后，采用超声波振荡进行包合，或者采 用研磨的方法促进包合，提高包合效率。作为优选方案，马钱子碱和羟丙基环糊精包合完成后，采用喷雾干燥或真 空干燥方法得到马钱子碱的羟丙基_ β _环糊精包合物。本发明提供的马钱子碱的羟丙基环糊精包合物可以用于制备抗炎镇痛药物 以及抗肿瘤药物。有益效果本发明提供的马钱子碱羟丙基_环糊精包合物和现有技术相比具 有以下优点
1、本发明提供的马钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物，采用的包合材料羟丙基环糊精是环糊精的衍生物，具有筒状分子结构，极易溶于水且没有肾毒性， 包合量大，马钱子碱借助于分子间作用力包合进入环糊精分子中的空腔而形成包合物， 可以显著提高马钱子碱的水溶性，实验结果表明，马钱子碱羟丙基环糊精包合物与 马钱子碱相比，溶解度可提高20倍，从而能明显改善马钱子碱给药后的生物利用度，不 仅适合于制备液体制剂或注射用粉针剂，其制备的口服或外用制剂生物利用度也能显著 提高；同时当增加马钱子碱的水溶性后，还具有降低马钱子碱中枢神经毒性的作用，用 药安全性更好。2、本发明提供的马钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物，通过对马钱子碱和羟丙 基_ β _环糊精用量和浓度的优选，并采用优化的工艺制备得到马钱子碱的羟丙基_ β _环 糊精包合物，实验结果表明马钱子碱的包合率高，载药量高，稳定性好，制备得到的马 钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物，可以方便制备成粉针剂等各种剂型，临床用药安全。
图1为分别以马钱子碱、马钱子碱与羟丙基环糊精物理混合物、马钱子碱 羟丙基-β-环糊精包合物为原料的贴剂，以60mg/kg剂量经皮给药于大鼠后的血药浓 度-时间曲线。
具体实施例方式下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等 价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。 实施例1马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物的制备
称取马钱子碱lg，溶于6ml乙醇中，得马钱子碱乙醇溶液，备用，取羟丙基-β-环 糊精6g，用12ml蒸馏水研成糊状，然后将马钱子碱乙醇溶液加入到羟丙基-β-环糊精 糊状液中进行包合，滴加完后在40°C研磨2小时，真空干燥，用二氯甲烷洗去未包合的 马钱子碱药物，干燥，即得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。将所制得的马钱子碱羟丙基_环糊精包合物溶解于蒸馏水中制备得到马钱子 碱浓度为20mg/ml的溶液，包合率为96%。实施例2马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物的制备
先称取马钱子碱lg，溶于4ml乙醇中，得马钱子碱溶液，备用，再称取羟丙 基-β-环糊精10g，溶于30ml蒸馏水中，在40°C恒温磁力搅拌下将马钱子碱溶液滴加到 羟丙基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后继续磁力搅拌包合3小时，喷雾干燥， 用氯仿洗去未包合的药物，干燥，即得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。将所制得的马钱子碱羟丙基_环糊精包合物溶解于蒸馏水中制备得到马钱子 碱浓度为23mg/ml的溶液，包合率为94%。实施例3马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物的制备
先称取马钱子碱lg，溶于IOml丙酮中，得马钱子碱丙酮溶液，备用，再称取羟丙 基-β-环糊精20g，溶于40ml蒸馏水中，在40°C搅拌下将马钱子碱溶液滴加到羟丙 基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后继续超声振荡包合1.5小时，冷冻干燥，用乙醚洗去未包合的药物，干燥，即得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。将该包合物加 蒸馏水溶解，过滤，加入糖浆，调节ρΗ值，制成口服液。实施例4马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物的制备
先称取马钱子碱10g，溶于20ml乙醇中，得马钱子碱乙醇溶液，备用，再称取羟丙 基-β -环糊精100g，溶于IOOOrnl蒸馏水中，在50°C搅拌下将马钱子碱溶液滴加到羟丙 基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后在50°C下搅拌包合5小时，制得包合物溶 液，用0.45微米微孔滤膜过滤，在100级净化车间内，使用0.22微米微孔滤膜过滤，分 装，冷冻干燥，压盖，包装，制得冻干粉针。实施例5马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物的制备
先称取马钱子碱2g，溶于IOml乙醇中，得马钱子碱乙醇溶液，备用，再称取羟丙 基-β-环糊精50g，溶于300ml蒸馏水中，在50°C搅拌下将马钱子碱溶液滴加到羟丙 基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后超声振荡包合2小时，制得包合物溶液，用 0.45微米微孔滤膜过滤，再真空干燥，得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。取制备得到的马钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物，加入溶胀并混勻的聚乙 二醇(PVA)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇
(PEG)混合基质中，涂布，干燥、切割、制成贴剂。实施例6
对实施例5制备的马钱子碱羟丙基_环糊精包合物进行生物利用度评价。将分 别采用马钱子碱、马钱子碱与羟丙基_环糊精物理混合物以及马钱子碱羟丙基_环 糊精包合物作为原料制成的贴剂，含量均为3mg/Cm2，按60mg/kg剂量贴于大鼠腹部， HPLC法测定给药后不同时间点的血药浓度，每种贴剂采用6只大鼠进行药物动力学实 验，三种贴剂的比较结果见图1，由图1的结果表明，在给药10小时后，马钱子碱羟丙 基-β-环糊精包合物贴剂的血药浓度达到最大值，且由实验结果表明，采用马钱子碱羟 丙基-β-环糊精包合物作为原料制备贴剂，给药后的相对生物利用度是直接以马钱子碱 作为原料贴剂的186.19%，血药浓度明显提高，而马钱子碱与羟丙基-β-环糊精物理混 合物贴剂给药后的血药浓度却没有显著提高，说明将马钱子碱和羟丙基_环糊精制备 成包合物后可以促进马钱子碱的经皮吸收，提高生物利用度。以上实验也表明本发明提 供的马钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物具有很好的水溶性，生物利用度高，临床用量更 小，且水溶性增加后，可以提高马钱子碱在贴剂中的载药量。实施例7马钱子碱羟丙基_ β _环糊精包合物毒性测定
对实施例ι中制备的马钱子碱羟丙基-β-环糊精包合物和马钱子碱进行急性毒性比 较。将两者均溶解于生理盐水中配成相同浓度的溶液，尾静脉注射给药，测得马钱子碱 羟丙基-β-环糊精包合物和马钱子碱的LD5tl分别为12.2mg/kg和21.9mg/kg，证明马钱 子碱羟丙基- β _环糊精包合物能够降低马钱子碱的毒性，临床用药更加安全。本发明经过优选确定马钱子碱和羟丙基_环糊精的用量配比，所制备得到的 马钱子碱羟丙基_环糊精包合物中马钱子碱且具有好的水溶性和高的生物利用度，可 以制备成粉针剂等水溶性制剂。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
权利要求
1.一种马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于，它是通过以下方法制备 得到的称取羟丙基-β-环糊精溶于水中，搅拌下滴加马钱子碱溶液，搅拌混勻，干燥，得 马钱子碱的羟丙基-β -环糊精包合物，其中所用到的马钱子碱和羟丙基-β -环糊精的重 量比为1 1 100。
2.根据权利要求1所述的马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于，所用 到的马钱子碱和羟丙基-β-环糊精的重量比为1 1 30。
3.根据权利要求1所述的马钱子碱的羟丙基环糊精包合物，其特征在于，所述 马钱子碱溶液为马钱子碱的乙醇或丙酮溶液。
4.权利要求1至3任一项所述的马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物，其特征在于， 将马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物和药学上可接受的载体制备成粉针剂、注射剂、 口服液、外用凝胶剂、软膏、喷雾剂或滴鼻剂剂型的药物。
5.权利要求1所述的马钱子碱的羟丙基_β _环糊精包合物的制备方法，其特征在 于，包括以下步骤先称取马钱子碱1份，溶于有机溶剂中，得马钱子碱溶液，备用，再称取羟丙 基-β-环糊精1 100份，溶于蒸馏水中，在20至60°C恒温磁力搅拌下将马钱子碱溶液滴 加到羟丙基-β-环糊精水溶液中进行包合，滴加完后继续搅拌包合0.5 3小时，干燥， 即得马钱子碱羟丙基- β _环糊精包合物。
6.根据权利要求5所述的马钱子碱的羟丙基_环糊精包合物的制备方法，其特征 在于，所述的马钱子碱溶液为马钱子碱的乙醇或丙酮溶液，马钱子碱的重量和乙醇或丙 酮的体积比为1 2 10。
7.根据权利要求5所述的马钱子碱的羟丙基_β _环糊精包合物的制备方法，其特征 在于，马钱子碱羟丙基环糊精包合后还经微孔滤膜过滤除去未包合的游离马钱子碱 药物，然后再干燥，得马钱子碱羟丙基环糊精包合物。
8.根据权利要求5所述的马钱子碱的羟丙基_β _环糊精包合物的制备方法，其特征 在于，将马钱子碱溶液滴加到羟丙基环糊精水溶液后，采用超声波振荡进行包合。
全文摘要
本发明公开了一种马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物及其制备方法，该包合物由重量比为1∶1~100的马钱子碱和羟丙基-β-环糊精在优选的包合工艺下制备得到，经实验结果表明，本发明提供的马钱子碱的羟丙基-β-环糊精包合物，包合率高，载药量大，稳定性好，可以显著提高马钱子碱的水溶性，在水中溶解度是马钱子碱的20倍以上，且可明显改善马钱子碱给药后的生物利用度，并具有降低马钱子碱毒性的作用，临床用药更安全。
文档编号A61P29/00GK102008476SQ201010552708
公开日2011年4月13日 申请日期2010年11月22日 优先权日2010年11月22日
发明者李磊, 蔡宝昌, 陈军, 陈志鹏 申请人:南京中医药大学