专利名称：含有布洛芬和伪麻黄碱的复方缓释胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域。具体而言，本发明涉及一种有效消除或缓解感冒症状的复方缓释胶囊。更具体而言，本发明涉及一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸在胶囊壳内是分开的，以防止布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸相互干扰。
背景技术：
使用小丸制备缓释剂型具有多项优势，包括(I)小丸在胃肠道内均匀分散，从而可以最大化药物吸收、降低峰值血浆浓度的波动并使副作用最小；(2)避免高的局部药物浓度；(3)由于可将含有不同药物成分的小丸置于单种剂型中，为开发口服固体剂型提供了一定的灵活性。在2000年9月14日史克必成公司递交的中国专利申请CN101288663A 中，披露了一种生产包覆有水可膨胀聚合物的水溶性药物缓释小丸的水性包覆工艺，该工艺包括(a)在负载药物的小球上包覆保护性聚合物封闭层；(b)在步骤(a)的小球上包覆水可膨胀聚合物的水性分散体包衣；其中步骤(b)的水可膨胀聚合物的水性分散体是一种伪胶乳乙基纤维素分散体，其玻璃态转化温度为38-410C ;用于包覆所述分散体的方法利用了露点为9±5°C的大气条件。上述专利申请中还披露了可以用上述工艺进行包覆的活性药物是氯苯那敏、伪麻黄碱和右美沙芬，用作缓释材料的水可膨胀聚合物可以是伪胶乳乙基纤维素分散体，商品名为 Surelease 。伪麻黄碱(PSE)是一种α -肾上腺素能受体激动剂，具有间接或直接的拟交感神经作用，尤其是具有强的上呼吸道毛细血管收缩作用，有利于改善小气道阻塞，消除粘膜充血和肿胀。根据上述中国专利申请CN101288663A，申请人开发的含有90mg盐酸伪麻黄碱和4mg马来酸氯苯那敏的缓释胶囊已在中国上市多年。布洛芬(IBU)由于具有抗炎、解热及镇痛作用而被广泛用作非留体抗炎药。其作用机制是通过抑制环氧酶而减少前列腺素的合成，进而减轻局部组织的充血和肿胀，并降低周围神经痛觉的敏感性。由申请人开发的布洛芬300mg缓释胶囊也已在中国上市多年。本发明的发明人认为开发含有布洛芬和伪麻黄碱的复方缓释制剂具有以下优势获得这两种活性成分的协同效应，从而更为有效的消除或缓解感冒症状。现有技术中已披露了多种复方缓释产品。例如，中国专利申请CN1451374A描述了一种布洛芬和盐酸伪麻黄碱双层缓释片，其中布洛芬和盐酸伪麻黄碱分别被制成布洛芬缓释颗粒和盐酸伪麻黄碱缓释颗粒，然后将这两种颗粒经两次压片后制成双层片。由于药片的至少一层经过两次压制，因此所得药片可能因硬度过大而产生过多废片。而且，由于药片的一层与另一层接触，因此活性成分无法从结合面有效释放，从而可能影响到活性成分的释放。为解决该双层片存在的问题，中国实用新型专利CN201179204Y描述了一种布洛芬和盐酸伪麻黄碱缓释胶囊，其包括胶囊外壳和填充于胶囊外壳腔内的盐酸伪麻黄碱缓释微片与布洛芬缓释微片。该实用新型专利中所述的胶囊实质上是一种改进的双层片，因为该实用新型专利中多次提到“胶囊双层片”。考虑到缓释小丸的优势以及现有生产布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的生产工艺，本发明的发明人多年来都试图开发一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊。但在研发的过程中，发明人发现复方布洛芬伪麻黄碱缓释胶囊中伪麻黄碱的初始释放曲线很难重复单一伪麻黄碱缓释胶囊中伪麻黄碱的初始释放曲线。虽然复方缓释胶囊中伪麻黄碱的初始释放曲线仍然符合注册法规要求，但为了获得更好的疗效，有必要使复方缓释胶囊中伪麻黄碱的释放曲线和单一伪麻黄碱缓释胶囊中伪麻黄碱的释放曲线一致。本发明的发明人通过研究发现，造成上述复方缓释胶囊中伪麻黄碱初始释放曲线差异的根本原因是释放过程中较小的布洛芬缓释小丸受到较大的伪麻黄碱缓释小丸挤压而变形，并且由于布洛芬缓释小丸中粘合剂的存在而变粘。变形、变粘的布洛芬小丸影响伪麻黄碱缓释小丸功能性包衣的完整性，从而使得复方缓释胶囊中伪麻黄碱的初始释放偏 高。近年来，发明人尝试了多种方法以确保复方缓释胶囊中布洛芬和伪麻黄碱的释放曲线能分别重现布洛芬缓释胶囊和伪麻黄碱缓释胶囊中两种成分的释放曲线，最终作出了本发明。
发明内容
本发明提供了一种含有布洛芬缓释(SR)小丸和伪麻黄碱缓释(SR)小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸在胶囊壳内是分开的，以防止布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸相互干扰。本发明的缓释胶囊中布洛芬缓释小丸可以为含有粘合剂的载药封闭包覆(druglayered and seal coated, DLSC)小丸。优选的是，粘合剂选自聚乙烯卩比咯烧酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其实例包括PVP K25、PVP K30、PVP K90、HPMC E3、HPMC E5和HPMCE15 ο合适的是，所述伪麻黄碱缓释小丸具有伪胶乳水可膨胀聚合物分散体包衣。优选的是，伪麻黄碱缓释小丸具有伪胶乳乙基纤维素分散体包衣。在本发明的第一方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸分别紧实填充于胶囊壳内，从而使得布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸无法混合。在本发明的第二方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸被填充于胶囊壳内，且布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸之间被隔离物隔开。合适的是，上述隔离物是由选自乳糖、淀粉、微晶纤维素及其任意混合物的相容性材料制成的层。该隔离层可以粉末、小丸和压缩薄片的形式存在。优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的4-20% (w/W)。更优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的8-16% (w/w) 0最优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的12% (w/w) 0
作为替代方案，隔离物可以是胶囊壳的一部分，其将胶囊壳内部隔成两室。布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸分别从胶囊壳两端的小孔内装填入两室内，随后将小孔密封。在本发明的第三方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中伪麻黄碱缓释小丸先填充于微型胶囊壳内形成微型胶囊，然后所述微型胶囊与布洛芬缓释小丸填充于胶囊壳内。在本发明的第四方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中所述的布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸与空白小丸在胶囊壳内混
口 ο术语“空白小丸”是指不含有布洛芬或伪麻黄碱的小丸，或优选不含有其它任何活性药物的小丸。该空白小丸可以是糖丸、微晶纤维素丸或淀粉丸。优选的是，该空白小丸的 直径为O. 2-1. 0mm。更优选的是，该空白小丸的直径为O. 35-0. 50mm。优选的是，本发明的缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的4-20% (w/w)。更优选的是，本发明的缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的8-16% (w/w)。最优选的是，本发明的缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的12% (w/w) 0
图I表明在释放过程中布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸粘附在一起，从而影响了伪麻黄碱缓释小丸乙基纤维素包衣层的完整性。
具体实施例方式本发明提供了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸在胶囊壳内是分开的，以防止布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸相互干扰。通过将布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸之间的物理接触降至最低，确保了复方胶囊中布洛芬和伪麻黄碱的释放曲线能分别重现布洛芬缓释胶囊和伪麻黄碱缓释胶囊中两种成分的释放曲线。根据本发明，术语“布洛芬”包括游离酸、其异构体(如右旋布洛芬)和药学上可接受的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐，或具有碱性胺的盐，或氨基酸盐(如布洛芬赖氨酸盐)。根据本发明，术语“伪麻黄碱”包括其药学上可接受的盐，包括但不仅限于盐酸伪麻黄碱和硫酸伪麻黄碱。根据本发明，布洛芬和伪麻黄碱以治疗有效量存在于缓释胶囊中。本文所用的“治疗有效量”是指口服后能够产生所需治疗效果的活性药物的量。本领域技术人员可根据诸如给予的特定活性药物、活性药物的生物利用度特征、所需的给药方案、患者的年龄和体重等因素确定出针对某个患者的活性药物的治疗有效量。合适的是，本发明的缓释胶囊含有100_600mg布洛芬和15_150mg伪麻黄碱。优选的是，本发明的缓释胶囊含有100-400mg布洛芬和30-90mg伪麻黄碱。在一个优选实施方案中，本发明的缓释胶囊含有300mg布洛芬和45mg伪麻黄碱。在另外一个优选实施方案中，本发明的缓释胶囊含有400mg布洛芬和45mg伪麻黄碱。在另外一个优选实施方案中,本发明的缓释胶囊含有300mg布洛芬和60mg伪麻黄碱。在另外一个优选实施方案中，本发明的缓释胶囊含有400mg布洛芬和60mg伪麻黄碱。发明人发现并加以解决的技术问题为较小的布洛芬缓释小丸受到较大的伪麻黄碱缓释小丸挤压变形，并且由于布洛芬缓释小丸中粘合剂的存在而变粘。变形、变粘的布洛芬缓释小丸破坏了伪麻黄碱缓释小丸功能性包衣的完整性，从而使得复方胶囊中伪麻黄碱的释放偏高。联系到该技术问题，本领域技术人员可知晓本发明缓释胶囊中的布洛芬缓释小丸含有粘合剂。本领域技术人员还可知晓布洛芬缓释小丸中所用粘合剂可为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，例如 PVP K25、PVP K30、PVP K90、HPMC E3、HPMCE5 和 HPMC E15。布洛芬缓释小丸可通过本领域熟知的药物层加工艺加以制备。通常而言，布洛芬缓释小丸可以在本领域常用的开口锅或荸荠式包衣锅中制备，制备过程中在粘合剂的作用下将布洛芬粉末层层粘附于丸芯表面，然后用本领域技术人员所熟知的封闭性包衣材料封丸。该阶段所得小丸一般被称为“载药封闭包覆”缓释小丸。任选的是，该缓释小丸表面可包括一色衣层。仅为示例性目的，欧洲专利申请EP0061217A2披露了一种含有布洛芬的缓 释胶囊及制备该缓释胶囊的工艺。联系到上述技术问题，本领域技术人员还可知晓伪麻黄碱缓释小丸具有功能性包衣，其完整性可受到粘性布洛芬缓释小丸的影响。合适的是，伪麻黄碱缓释小丸具有伪胶乳水可膨胀聚合物分散体包衣(还可称之为缓释或功能性包衣)，该包衣层可调节药物自小丸的释放。优选的是，用作功能性包衣的伪胶乳水可膨胀聚合物分散体为伪胶乳乙基纤维素分散体。本发明缓释胶囊中的伪麻黄碱缓释小丸例如可根据2000年9月14日递交的中国专利申请CN101288663A中披露的工艺进行生产。具体来说，伪麻黄碱缓释小丸可以采用流化床包衣机、使用小丸载药/包衣工艺生产。在流化床中，在连续气流的作用下将小丸流化，并完成交互载药和干燥的步骤。工艺包括将预定量的伪麻黄碱喷于丸芯表面，然后包一层保护性聚合物包衣，即为“封闭包衣”。还可使用伪麻黄碱小丸替代载有伪麻黄碱的小丸。该伪麻黄碱小丸也可包覆保护性聚合物。随后在封闭包覆小丸表面包覆伪胶乳水可膨胀聚合物分散体。最后包一层色衣层，以达到美观及吸引消费者的目的。通常将该阶段的小丸称为“缓释”小丸。但该缓释小丸不一定包括色衣层。伪麻黄碱进行上药所用的丸芯为本领域技术人员所熟知。通常丸芯为糖丸，如Non-Pareil Seeds (NPS) 35-40#,由JRS和NP Pharm公司销售。丸芯还可选择微晶纤维素(如Avicel )小丸和淀粉小丸。用作“封闭层”的保护性聚合物为本领域技术人员所熟知，其可容易的确定出适宜的隔离包衣材料。优选的是，和伪胶乳水可膨胀聚合物分散体包衣搭配使用的封闭层为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)和PVP。用作功能性包衣的伪胶乳水可膨胀聚合物分散体优选为伪胶乳乙基纤维素分散体。使用乙基纤维素分散体可制备重现性高、批间差异小的产品。适宜的伪胶乳乙基纤维素水分散体为Surelease ,由美国宾夕法尼亚州的卡乐康公司销售。其它供应商也销售乙基纤维素分散体。如AquaCoat ，由美国宾夕法尼亚州费城的FMC公司销售。Aquacoat 和Surelease 均为伪胶乳乙基纤维素分散体。在本发明的一个方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸分别紧实填充于胶囊壳内，从而使得布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸无法混合。本领域技术人员可容易的知晓如何将布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸分别紧实的填充于胶囊壳中，从而使得两种小丸不被混合。例如，如果已知布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸的总体积，则本领域技术人员可容易的选择一种体积相当或略微大于小丸总体积的适宜胶囊壳。具体而言，如果布洛芬缓释小丸的体积为O. 56ml，伪麻黄碱缓释小丸的体积为O. 11ml，则本领域技术人员可选择使用体积为O. 68ml的O号胶囊。本领域技术人员能意识到有多种方法判断缓释胶囊是否填充紧实，或布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸是否混合在一起。例如，本领域技术人员可通过目视检查的方法判断两种小丸在胶囊壳内的填充是否紧实。
在本发明的另一个方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸被填充于胶囊壳内，且布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸之间被隔离物隔开。合适的是，上述隔离物是由选自乳糖、淀粉、微晶纤维素及其任意混合物的相容性材料制成的层。该隔离层可以粉末、小丸和压缩薄片的形式存在。优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的4-20% (w/W)。更优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的8-16% (w/w) 0最优选的是，本发明的缓释胶囊中相容性材料的用量占缓释胶囊总重的12% (w/w) 0作为替代方案，隔离物可以是胶囊壳的一部分，其将胶囊壳内部隔成两室。布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸分别从胶囊壳两端的小孔内装填入两室内，随后将小孔密封。在本发明的又一个方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中伪麻黄碱缓释小丸先填充于微型胶囊壳内形成微型胶囊，然后所述微型胶囊与布洛芬缓释小丸填充于胶囊壳内。所述技术领域专业人员可根据伪麻黄碱缓释小丸的体积容易的选择微型胶囊的大小。在本发明的另外一个方面中，披露了一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中所述的布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸与空白小丸在胶囊壳内混合。术语“空白小丸”是指不含有布洛芬或伪麻黄碱的小丸，或不含有其它任何活性药物的小丸。该空白小丸可为糖丸、微晶纤维素丸或淀粉丸。这些类型的小丸均可为市售产品，例如由JRS和FMC公司销售的产品。本领域技术人员可根据布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的大小容易的选择空白小丸的大小。优选的是，该空白小丸的直径为O. 2-1. 0mm。更优选的是，该空白小丸的直径为O. 35-0. 50mm。本领域技术人员可根据活性成分小丸的体积和胶囊壳的体积容易的确定出缓释胶囊中空白小丸的用量。优选的是，本发明缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的4-20% (w/w) 0更优选的是，本发明缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的8-16%(w/w)。最优选的是，本发明缓释胶囊中空白小丸的用量占缓释胶囊总重的12% (w/w) 0
实施例以下提供的实施例是为了更好的教导和说明本发明的具体实施方案和本发明缓释胶囊的制备方式。本领域技术人员能够意识到这些实施例仅具有说明性目的，可以对相应的配方和工艺进行适当的修改和变更。此类修改和变更仍被认为位于本发明的精神和范围内。实施例I :伪麻黄碱缓释小丸的制备称取表I所示盐酸伪麻黄碱缓释(PSE SR)小丸配方中的每个成分。表I. PSE SR小丸的配方
权利要求
1.一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸在胶囊壳内是分开的，以防止布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸相互干扰。
2.根据权利要求I的缓释胶囊，其中所述布洛芬缓释小丸为含有粘合剂的载药封闭包覆小丸。
3.根据权利要求2的缓释胶囊，其中所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求I的缓释胶囊，其中所述伪麻黄碱缓释小丸具有伪胶乳水可膨胀聚合物分散体包衣。
5.根据权利要求4的缓释胶囊，其中水可膨胀聚合物为乙基纤维素。
6.根据权利要求1-5中任意一项的缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸分别紧实填充于胶囊壳内，从而使得布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸无法混合。
7.根据权利要求1-5中任意一项的缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸被填充于胶囊壳内，且布洛芬缓释小丸与伪麻黄碱缓释小丸之间被隔离物隔开。
8.根据权利要求7的缓释胶囊，其中隔离物是由选自乳糖、淀粉、微晶纤维素及其任意混合物的相容性材料制成的层。
9.根据权利要求8的缓释胶囊，其中所述的相容性材料用量为缓释胶囊总重的4-20%w/wo
10.根据权利要求9的缓释胶囊，其中所述的相容性材料用量为缓释胶囊总重的8-16% w/w。
11.根据权利要求7的缓释胶囊，其中隔离物为胶囊壳的一部分，从而将胶囊内部隔成两室。
12.根据权利要求1-5中任意一项的缓释胶囊，其中伪麻黄碱缓释小丸先填充于微型胶囊壳内形成微型胶囊，然后所述微型胶囊与布洛芬缓释小丸填充于胶囊壳内。
13.根据权利要求1-5中任意一项的缓释胶囊，其中所述的布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸与空白小丸在胶囊壳内混合。
14.根据权利要求13的缓释胶囊，其中所述的空白小丸为微晶纤维素小丸、淀粉小丸或糖丸。
15.根据权利要求13或14的缓释胶囊，其中所述空白小丸的用量为缓释胶囊总重的4-20% w/w。
16.根据权利要求15的缓释胶囊，其中所述空白小丸的用量为缓释胶囊总重的8-16%w/w ο
17.根据权利要求14-16中任意一项的缓释胶囊，其中空白小丸的直径为O.2-1. 0mm。
18.根据权利要求17的缓释胶囊，其中所述空白小丸的直径为O.35-0. 50mm。
全文摘要
本发明涉及一种有效消除或缓解感冒症状的复方缓释胶囊，具体涉及一种含有布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸的复方缓释胶囊，其中布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸在胶囊壳内是分开的，以防止布洛芬缓释小丸和伪麻黄碱缓释小丸相互干扰。
文档编号A61P11/00GK102920691SQ20121041769
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日
发明者赵建, 胡新辉, 邵宇, S·J·勒施 申请人:中美天津史克制药有限公司, 葛兰素史克有限责任公司