专利名称：乙酰化白藜芦醇在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体涉及乙酰化白藜芦醇的医药用途。
背景技术：
肺纤维化是各种异质性间质性肺疾病最重要的共同病理改变之一，是导致肺脏功能障碍，甚至不可逆地发展为呼吸衰竭、死亡的主要原因。肺纤维化病理过程基本清楚，分早期损伤、炎症免疫反应、成纤维化三个阶段，每个阶段的参与因子也逐步确定，但各参与因子的具体作用机制尚需研究阐明。病原微生物、粉尘、药物、化学制剂、放射线等多种因素均可诱导肺纤维化的发生，但其详细机制尚不清楚。肺纤维化可发生于任何年龄，全球发病率为7 -10/10万，患者平均生存时间为3-4年，且随着年龄的增长，发病率逐渐增高而平均生存时间逐渐缩短。迄今为止，尚无有效的治疗药物。
目前抗肺纤维化的药物主要有1)糖皮质激素，是目前临床治疗的主要选择，但这类药物副反应大，严重影响机体免疫功能，增加继发感染的可能性；2)干扰素Y，不良反应较多，易诱发耐受；3)细胞毒性药物(巯唑嘌呤、环磷酰胺等)，治疗药物选择性差、不良反应多；5)其他药物，秋水仙碱、吡啡呢酮等。
乙酰化白藜芦醇为白藜芦醇的前药。白藜芦醇是一种非黄酮类的多酚化合物，具有广泛的生物活性，能够抗 肿瘤、保护心血管、抗氧化、抗菌和抗炎等，可广泛应用于医药、 保健、食品、化妆品等领域。发明内容
本发明的目的是提供乙酰化白藜芦醇在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的新用途。
本发明实现过程如下由于白藜芦醇不稳定，在机体内吸收、代谢、消除迅速，生物利用度低。针对白藜芦醇的药代动力学特点，发明人比较了白藜芦醇与乙酰化白藜芦醇的药代动力学参数及体内分布。发现在组织分布实验中，灌服乙酰化白藜芦醇的大鼠肺组织中白藜芦醇浓度显著高于灌服白藜芦醇的大鼠肺组织，高达20倍之多，说明乙酰化白藜芦醇对于肺组织具有一定的靶向性，同时也会造成白藜芦醇在肺部的积蓄。考察乙酰化白藜芦醇的抗肺纤维化作用，发现乙酰化白藜芦醇具有潜在的抗肺纤维化作用。
具体实施方式
以下是发明人提供的乙酰化白藜芦醇抗肺纤维化疾病的部分药效学试验及结果。
乙酰化白藜芦醇可通过现有文献制备或商业渠道购买，其CAS NO :42206-94_0，别名/化学名三乙酰基白藜芦醇，分子式/结构式=C2tlH18O6，分子量354. 35。
I实验动物清洁级健康昆明种小鼠80只，体重18 22 g，由第四军医大学实验动物中心提供，适应性喂养3天后用于实验。
2动物造模方法用O. 1%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(O. I ml/10g体重)，小鼠仰卧固定于鼠台上，颈部酒精消毒后逐层分离并暴露气管，注射器经气管软骨环间隙朝向心端刺入气管，然后缓慢注 Λ O. 05 ml BLM生理盐水溶液(5 mg/kg)或生理盐水溶液，注后立即将动物直立并左右旋转，使药液在肺内均匀分布。实验期间，小鼠自由饮水和进食。
3动物分组与处理方法昆明种小鼠随机分为4组正常组、模型组、白藜芦醇(RES)治疗组和乙酰化白藜芦醇 (TARES)治疗组，每组20只。昆明种小鼠造模后第二天，分别给各组小鼠生理盐水，TARES和 RES。RES治疗组于造模第二天起给RES 100 mg/kg灌胃，RES 155.5 mg/kg灌胃，正常组和模型组给予等容积的生理盐水灌胃。正常组、模型组、RES治疗组和TARES治疗组于给药后 21天颈椎脱臼处死，分离出双肺，取右肺置于4%甲醛溶液中固定，常规石蜡切片，HE染色； 部分肺组织在冰浴条件下制成5%匀浆并冷冻保存，用于生化指标测定；部分肺组织冷冻保存，用于羟脯氨酸含量测定。
4乙酰化白藜芦醇对肺纤维化小鼠肺组织病病的影响组织病理学观察取右肺，4%甲醛溶液固定，常规病理学方法脱水、包埋、切片、HE染色。根据Szapiel等方法评价肺泡炎症和肺纤维化程度。肺泡炎症及纤维化的判断0级 无肺泡炎或纤维化；1级病变范围占全肺的20%以下；2级病变范围占全肺的20% 50% ； 3级病变范围超过全肺的50%。
病理组织学改变HE染色显微镜观察可见模型组肺泡结构破坏，纤维化明显，证明造模成功。与模型组相比，乙酰化白藜芦醇治疗组实验小鼠在肺泡结构破坏及纤维化程度方面均有不同程度减轻(p〈0. 01)(见表I)。表I乙酸化白藜芦醇对小鼠纤维化肺组织肺抱炎程度及纤维化程度的影响(灶s, n=20)
权利要求
1.乙酰化白藜芦醇在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了乙酰化白藜芦醇在制备预防和/或治疗肺纤维化疾病药物中的用途。本发明通过气管内滴注博莱霉素复制小鼠肺纤维化模型，研究乙酰化白藜芦醇对小鼠肺组织病理改变及相关指标的影响，证实其抗肺纤维化作用，为乙酰化白藜芦醇用于制备防治肺纤维化药物提供依据。
文档编号A61P11/00GK102973546SQ201210498399
公开日2013年3月20日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者刘雪英, 梁力, 赵诣林, 王庆伟, 李晓晔, 李晰, 张鑫磊 申请人:中国人民解放军第四军医大学