专利名称：一种吴茱萸次碱衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
胆碱酯酶依其催化底物的特异性分为乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)。AChE是生物神经传导中的关键酶之一，能在胆碱能突触间降解神经递质乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜持续去极化，保证生物体内的神经信号正常传递。BuChE主要存在于神经系统以外的各种组织中，参与某些药物的代谢过程，并有促进细胞生长的作用。胆碱能神经元损伤，脑内Ach水平减少，会导致多种老年性痴呆，如阿尔兹海默症(Alzheimer’sdisease, AD)、脑血管痴呆等。阿尔兹海默症是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，是威胁老人健康的“四大杀手”之一，目前尚无有效的治疗手段。AD的发病机制尚未完全阐明，其中能得到普遍认同的是胆碱能假说，该假说认为胆碱能水平的降低是AD发病的主要原因。目前，利用乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)来提高患者脑内Ach的水平是治疗初期AD的主要药物。另外，有研究发现，AD患者的突触中BChE的活性并无明显提高。因此，乙酰胆碱酯酶抑制剂的选择性和专一性成为研究人员关注的重点问题之一。重症肌无力是一种神经-肌肉接头部位因乙酰胆碱受体减少而出现传递功能障碍的自身免疫性疾病，这种无力现象是可逆的，临床研究发现通过给予乙酰胆碱酯酶抑制剂药物即可恢复。 吴茱萸次碱(Rutaecarpine)是存在于芸香科植物吴茱萸中的一种吲哚喹唑啉类生物碱，具有抗胃黏膜损伤、抗炎镇痛、降血压、松弛血管等广泛的药理作用。专利申请200910040039. 5已公开了一种3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物及其应用，但是，目前7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物的开发研究仍比较少。
发明内容
为实现上述目的，本发明提供一种3-胺基烷酰胺基_7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物，结构式为
权利要求
1.一种3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物，其特征在于，结构式为
2.一种制备如权利要求1所述的吴茱萸次碱衍生物的方法，其特征在于，包括，(1)合成3-氨基-吴茱萸次碱；(2)酰化3-氨基-吴茱萸次碱到相应的酰化产物；(3)3-氨基-吴茱萸次碱的酰化产物经2，3- 二氯-5，6- 二氰对苯醌脱氢后得到7,8-氢吴茱萸次碱的酰化产物；(4)酰化产品与相应的胺反应，纯化，得到3-胺基烷酰胺基-7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(I)是按照Bergman合成吴茱萸次碱的方法，以硝化靛红酸酐、三氟乙酸、色胺为起始原料，经关环、氢化、去三氟甲基反应得到3-氨基-吴茱萸次喊。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(2)所述酰化为利用氯代烷基酰氯酰化。
5.如权利要求2所述的吴茱萸次碱衍生物的制备方法，其特征在于，所述的纯化为柱层析或重结晶。
6.一种如权利要求1所述的吴茱萸次碱衍生物的应用，其特征在于，3-胺基烷酰胺基_7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物作为制备乙酰胆碱酯酶抑制剂药物中的应用。
7.—种如权利要求1所述的吴茱萸次碱衍生物的应用，其特征在于，3-胺基烷酰胺基_7，8-脱氢吴茱萸次碱衍生物作为制备治疗阿尔兹海默症、脑血管痴呆或重症肌无力疾病的药物中的应用。
8.如权利要求6或7所述的应用，所述的药物为注射剂、片剂、丸剂、胶囊剂、悬浮剂或乳剂。
全文摘要
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，提供了一种3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱衍生物及其制备方法与应用。实验证明，本发明的3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱衍生物对乙酰胆碱酯酶具有很强的抑制活性及很好的抑制选择性，其对乙酰胆碱酯酶的抑制能力比对丁酰胆碱酯酶的抑制能力高出3000多倍。所述3-胺基烷酰胺基-7,8-脱氢吴茱萸次碱衍生物的化学式如下所示，式中n=1或2，R=吡啶基、3-氟吡啶基或1-甲基咪唑基。
文档编号A61P25/28GK103059020SQ201210526899
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月10日 优先权日2012年12月10日
发明者黄志纾, 贺彦, 古练权, 黄世亮 申请人:中山大学