地氯雷他定在制药中的新用途
【专利摘要】本发明涉及地氯雷他定在制药中的新用途。本发明公开了地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途。本发明公开了地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途，扩大了地氯雷他定的应用范围，扩大了湿疹患者用药的选择，而且本发明还提供了一种地氯雷他定外用制剂，解决了传统地氯雷他定口服而产生的首过效应等问题，降低了地氯雷他定因口服而产生的不良副作用。
【专利说明】地氯雷他定在制药中的新用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及医药制剂，尤其涉及地氯雷他定，特别涉及地氯雷他定在制药中的新用途。
【背景技术】
[0002]地氯雷他定(desloratadine )是氯雷他定(1ratadine )在体内脱甲酸乙酯而得的活性代谢产物。地氯雷他定是新型第3代抗组胺药，能高选择性地与H受体特异结合，抗过敏作用强，起效快且效力持久。
[0003]地氯雷他定临床上主要用于治疗慢性特发性荨麻疹、常年性过敏性鼻炎等过敏性疾病。此外，还可缓解寒冷性荨麻疹的症状。
[0004]目前市场上地氯雷他定的剂型主要是以片剂、糖浆、干混悬剂等为主的口服剂型。这些制剂服用后，胃肠道会对药物产生首过效应，同时食物和胃排空会对药物的代谢产生影响。对于治疗皮肤过敏等疾病而言，地氯雷他定口服经胃肠道吸收后，通过血液循环分布于真皮组织中，从而起到治疗皮肤疾病的作用。因此地氯雷他定采用口服的给药方式，由于皮肤组织的血流分布相对较少，经吸收、分布后皮肤部位局部浓度较低，很难起到治疗效用。 [0005]将地氯雷他定制备成局部外用制剂，通过透皮吸收，增加皮肤局部组织的游离药物浓度，更好发挥其局部治疗作用，降低不良反应。外用剂型不通过胃肠道，避免了首过效应；直接作用与患处，起效迅速；可以根据患处面积和轻重程度选择剂量和覆盖面积大小，使用、携带方便。
[0006]湿疹是一种常见的过敏性皮肤病，包括一系列持久和续发的皮疹，以发红，水肿，瘙痒和发干为表征，可伴有结痂、剥落、起泡、开裂、出血或渗血。目前针对地氯雷他定治疗湿疹的文献不仅数量较少，且多集中于联合用药。地氯雷他定的局部外用制剂也只存在于文献层面，并无任何产品上市。而地氯雷他定局部外用制剂治疗湿疹更未见相关研究报道。
[0007]本专利通过实验，考察地氯雷他定局部外用制剂对豚鼠接触性湿疹模型的影响，筛选出合适的治疗浓度，为评价地氯雷他定局部外用制剂临床前的药效学作用提供依据。
【发明内容】
[0008]本发明的目的在于提供地氯雷他定在制药中的新用途。
[0009]为了实现发明目的，本发明采用如下技术方案:
地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途。
[0010]所述的地氯雷他定是地氯雷他定外用制剂。
[0011]所述的地氯雷他定外用制剂是凝胶剂、软膏剂、糊剂、贴剂、喷雾剂或搽剂。
[0012]本发明公开一种地氯雷他定凝胶，其特征在于包括f 15%地氯雷他定，2^20%的增溶剂，0.0f 1%抗氧化剂，0.0f 1%金属离子螯合剂，0.0f 1%防腐剂，0.05~5%促渗剂，2~20%保湿剂，0.05~2% pH调节剂，0.1~2%增稠剂，剩余为溶剂。[0013]所述的增溶剂为羟丙基-β_环糊精、二甲基-β_环糊精、磺丁基-β_环糊精，Y-环糊精中的一种或多种。
[0014]所述金属离子螯合剂为EDTA、EDTA_2Na、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。
[0015]所述的促渗剂是薄荷脑、冰片、氮酮、油酸、二甲亚砜中的一种或多种。
[0016]本发明公开了地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途，扩大了地氯雷他定的应用范围，扩大了湿疹患者用药的选择，而且本发明还提供了一种地氯雷他定外用制剂，解决了传统地氯雷他定口服而产生的首过效应等问题，降低了地氯雷他定因口服而产生的不良副作用。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图广图8为地氯雷他定对湿疹模型豚鼠右耳病理组织形态图；
其中图1:正常对照图；图2:模型对照图；图3:阳性对照I组(苯海拉明)；图4:阳性对照2组(地奈德)；图5:空白凝胶组；图6:地氯雷他定低剂量组；图7:地氯雷他定中剂量组；图8:地氯雷他定高剂量组；
图扩图16为地氯雷他定对湿疹模型豚鼠右耳组织中NF-κ B p65蛋白表达的影响图；其中图9:正常对照图；图10:模型对照图；图11:阳性对照I组(苯海拉明);图12:阳性对照2组(地奈德);图13:空白凝胶组；图14:地氯雷他定低剂量组；图15:地氯雷他定中剂量组；图16:地氯雷他定高剂量组；
图17~图24为地氯雷他定 对湿疹模型豚鼠右耳组织中C0X-2蛋白表达的影响【具体实施方式】；
其中其中图17:正常对照图；图18:模型对照图；图19:阳性对照I组(苯海拉明)；图20:阳性对照2组(地奈德)；图21:空白凝胶组；图22:地氯雷他定低剂量组；图23:地氯雷他定中剂量组；图24:地氯雷他定高剂量组；
【具体实施方式】
[0018]
实验:地氯雷他定对湿疹的治疗作用。
[0019]试验材料 1.1试剂
3.5%地氯雷他定凝胶、7.0%地氯雷他定凝胶、14.0%地氯雷他定凝胶、空白凝胶；盐酸苯海拉明凝胶(规格:2.0%，美国强生制药有限公司)；地奈德乳膏(规格:0.05%，重庆华邦制药股份有限公司)。
[0020]1.2试验动物
普通级豚鼠100只，25(T300 g，雌雄各半。
[0021]试验方法
2.1分组、造模与给药
取豚鼠100只，250~300g，雌雄各半，按性别体重随机分为10组(每组10只)，即地氯雷他定凝胶高、中、低剂量组，空白凝胶组，阳性对照I组(盐酸苯海拉明凝胶)，阳性对照2组(地奈德乳膏)，模型对照组，正常对照组。除正常对照组外，按一定方法，将其余豚鼠造成湿疹模型。除湿疹模型外，其他8组分别于豚鼠右耳内侧涂高、中、低剂量的地氯雷他定凝胶、空白凝胶、阳性对照药1、阳性对照药2，每天I次，连续7天。于停药I天后，麻醉豚鼠，取血，处死动物。
[0022]2.2检测指标
(I)耳皮肤刺激性反应评价
于给药第1、3、5、7天期间，对各组豚鼠右耳完整皮肤的组织形态进行肉眼检查，并进行评分。
[0023](2)耳肿胀度评价
于实验结束当日，将豚鼠处死，按一定方法处理后，计算诱发后右、左耳组织块的重量差。
[0024](3)组织病理学检查
取右耳皮损处组织，按一定方法处理后切片，在光学显微镜下观察各组耳廓组织的病
理变化。
[0025](4)血清细胞因子检测
按一定方法检测豚鼠血清中IL-2、TNF-a、IFN-Y的含量水平。
[0026](5)耳廓组织炎症相关因子表达的分析
取右耳皮损处组织，按一定方法处理后切片，并观察损处组织中NF- K B p65、C0X-2表达水平。
[0027]统计方法
实验数据采用某统计分析软件进行统计学处理，所得结果以均数土标准差(±s)表示。各组实验数据先进行X2正态性检验和方差分析，若符合正态分布和方差齐性，则采用单因素方差分析，多重比较采用LSD法；若方差不齐性，则进行非参数秩和检验。取P〈0.05作为显著性差异水平。
[0028]试验结果
(I)对耳廓皮肤外观形态的影响
造模成功后，经给药后第I~7天，地氯雷他定凝胶低、中、高剂量组，阳性对照I组(苯海拉明)，阳性对照2组(地奈德)各豚鼠右耳红肿现象不同程度的改善，并随着治疗时间的延长而呈时效关系。
[0029]根据豚鼠耳组织病理部位外观形态进行评分，结果如表1所示:造模成功后豚鼠右耳病理评分值明显上升，与正常对照组相比较，具有极显著性差异(P〈0.01);且随着观察时间的延长，其病理评分值呈缓慢增长趋势，其主要在于红肿右耳组织内侧抓痕的增加及结痂的形成。
[0030]于给药治疗第1、3、5、7天，对阳性对照I组豚鼠右耳外观形态进行观察，其病理评分值分别为0.30±0.48,0.70±0.67,0.60±0.52和0.30±0.48，与模型对照组相比较均具有显著性差异(均P〈0.01);对阳性对照2组豚鼠右耳外观形态病理评分值分别为
0.60±0.70,0.70±0.48,0.80±0.42和0.60±0.52，与同时间段的模型对照组相比较均具有极显著性差异(均P〈0.0 1);
地氯雷他定凝胶低剂量组病理评分值分别为1.90 ±0.57、2.90 ± 1.45、2.90 ± 1.45和
2.70± 1.42，与同时间段的模型对照组相比较均无显著性差异(均P>0.05)，与同时间段的阳性对照I组相比较均具有极显著性差异(均p〈0.01)，与同时间段的阳性对照2组相比较均具有极显著性差异(均P〈0.0I)。
[0031]地氯雷他定凝胶中剂量组病理评分值分别为1.80±0.42,2.30±0.95、
2.30±0.94和1.90±0.88，与同时间段的模型对照组相比较均无显著性差异(均P>0.05)，与同时间段的阳性对照I组相比较均具有极显著性差异(均P〈0.01)，与同时间段的阳性对照2组相比较均具有极显著性差异(均P〈0.01)。
[0032]地氯雷他定凝胶高剂量组病理评分值分别为1.60±0.52、1.40±0.52、1.50±0.53和1.10±0.57，与同时间段的模型对照组相比较均具有显著性差异(均P〈0.01)，与同时间段的阳性对照I组相比较均无显著性差异(均P>0.05)，与同时间段的阳性对照2组相比较均无显著性差异(均P>0.05 )，提示在本实验范围内，地氯雷他定凝胶高剂量对豚鼠右耳病理外观形态的改善作用与实验剂量下的苯海拉明、地奈德的作用相当。
[0033]但各时间段，空白凝胶组各豚鼠右耳红肿现象未见明显改善，与模型对照组相比较无显著性差异(P>0.05)，提示空白凝胶在本实验观察范围内无显著治疗效果，对湿疹无改善作用。
[0034]表1地氯雷他定凝胶对湿疹模型豚鼠耳组织外观病理形态的影响(土 SD，n=10)
【权利要求】
1.地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途，其特征在于所述的地氯雷他定是地氯雷他定外用制剂。
3.根据权利要求2所述的地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途，其特征在于所述的地氯雷他定外用制剂是凝胶剂、软膏剂、糊剂、贴剂、喷雾剂或搽剂。
4.根据权利要求3所述的地氯雷他定在制备治疗湿疹药物中的用途，其特征在于地氯雷他定浓度控制在1%~15%。
5.一种地氯雷他定凝胶，其特征在于包括f 15%地氯雷他定，2^20%的增溶剂，0.01-?%抗氧化剂，0.01-?%金属离子螯合剂，0.01-?%防腐剂，0.05^5%促渗剂，2~20%保湿剂，0.05~2% pH调节剂，0.f 2%增稠剂，剩余为溶剂。
6.根据权利要求4所述的地氯雷他定凝胶，其特征在于所述的增溶剂为羟丙基-β-环糊精、二甲基-环糊精、磺丁基-环糊精，Y -环糊精中的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的地氯雷他定凝胶，其特征在于所述金属离子螯合剂为EDTA、EDTA-2Na、柠檬酸、酒石酸中的一种或多种。
8.根据权利要求4所述的地氯雷他定凝胶，其特征在于所述的促渗剂是薄荷脑、冰片、氮酮、油酸、二甲亚砜中的一种或多种。
【文档编号】A61K31/4545GK103877086SQ201210557378
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年12月20日 优先权日:2012年12月20日
【发明者】范敏华, 孙军, 刘华, 陆慧 申请人:杭州赛利药物研究所有限公司, 海南普利制药股份有限公司, 浙江普利药业有限公司