一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种阿司匹林双嘧达莫缓释片及其制备方法，由阿司匹林片芯、隔离层包衣、双嘧达莫总混颗粒、保护层包衣组成，本发明是在阿司匹林和双嘧达莫两层之间有隔离层，能够阻止两者相互接触导致阿司匹林降解产物水杨酸的产生；同时在制备阿司匹林总混时采用干混方法制备，避免了阿司匹林与水直接接触引起水杨酸生成；此外，本发明的制备方法压片过程只需一台包芯压片设备，其他均为常规设备即可实现，所以本发明阿司匹林双嘧达莫缓释片成本并未增加但是能保证阿司匹林稳定。
【专利说明】一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法
发明领域
[0001] 本发明涉及一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法，特别涉及一种阿司匹林双嘧达莫缓释片及其制备方法。
【背景技术】
[0002]随着人口老龄化进程加快，心脑血管疾病发病率迅速提高，抗血小板聚集是治疗心脑血管疾病的重要环节。阿司匹林(Aspirin,简称ASP)和双嘧达莫(Dipyridamole,简称DP)作为抗血小板聚集药物在临床上被广泛应用，主要用于预防血栓形成，动脉硬化以及心机梗塞等疾病。近年来，阿司匹林双嘧达莫的复方固体制剂临床上已有应用。该药被世界卫生组织推荐为抗血栓的首选药物；被美国抗血小板实验者协会、著名的PARISI实验确认为是防止心肌梗塞的最佳药物。
[0003]德国Boehinger Ingelheim公司首先研制开发复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊，商品名Aggrenox?，1999年获美国FDA批准上市，目前已在英国法国等多个国家销售使用。Aggrenox?是用于口服给药的胶囊剂，胶囊内由阿司匹林的糖包衣片和双嘧达莫的缓释微丸组成。但是复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊制备工艺需相应的专用胶囊设备，其中阿司匹林进行糖衣包衣，双嘧达莫进行缓释微丸制备，故生产工艺周期长且复杂。
[0004]专利CN2798942Y公开了一种阿司匹林双嘧达莫缓释片剂的实用新型，该实用新型为由阿司匹林片层、空白辅料隔离层和双嘧达莫三层组成，在三层压片机上压制出三层片最后包衣，该工艺需要三层压片机，同时在操作过程中不可避免阿司匹林和双嘧达莫接触，导致阿司匹林降解。
[0005]专利CN1480144A及专利CN102210693A是先通过压片制备双嘧达莫缓释片芯，再依次包隔离层、阿司匹林速释层和保护层，但是需对阿司匹林速释层配制成包衣液后对双嘧达莫层进行包衣，阿司匹林在包衣液中极易水解，且在包衣过程中阿司匹林容易水解。
[0006]专利CN200310115323.7是将阿司匹林和双嘧达莫分别制成颗粒后压制双层片，该法所制的双层片在阿司匹林层和双嘧达莫层之间有接触面，从而会加速阿司匹林的降解。
[0007]专利CN201010587095.3是将阿司匹林制成片芯后包肠溶衣，双嘧达莫制成包衣液后对阿司匹林肠溶衣片芯进行包衣，以上两步都会对阿司匹林降解有促进作用。
[0008]专利CN201110052131.0公开了阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮片制备方法，该法将阿司匹林、双嘧达莫和其它辅料混合制粒后压片，并没有对阿司匹林和双嘧达莫进行隔离，双嘧达莫会加速阿司匹林的降解。
[0009]阿司匹林在碱性或弱碱性条件下易分解产生游离水杨酸，双嘧达莫又是碱性药物，与阿司匹林混合压片后会加速阿司匹林分解产生游离水杨酸，难以达到阿司匹林中游离水杨酸的质量控制标准。
【发明内容】
[0010]本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的缓释片，本发明的另一个目的在于提供该缓释片的制备方法。
[0011]本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
[0012]本发明治疗心血管疾病的缓释片，由阿司匹林片芯、隔离层包衣、双嘧达莫总混颗粒、保护层包衣组成；
[0013]其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:
[0014]
【权利要求】
1.一种治疗心血管疾病的缓释片，其特征在于该缓释片由阿司匹林片芯、隔离层包衣、双嘧达莫总混颗粒、保护层包衣组成， 其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:阿司匹林5-20重量份酸度调节剂1-8重量份崩解剂20-80重量份填充剂10-100重量份润滑剂1-5重量份 其中隔离层包衣由如下原辅料制成: 包衣剂1-10重量份 乙醇溶液 10-60重量份 其中双嘧达莫总混颗粒由如下原辅料制成:双啼达莫40-160重量份缓释材料15-50重量份填充剂20-60重量份润滑剂1-5重量份乙醇溶液30-66重量份 其中保护层包衣由如下原辅料制成: 包衣剂 4-20重量份 乙醇溶液 50-300重量份。
2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中阿司匹林片芯原辅料中所述的酸度调节剂选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、己二酸和富马酸中的一种或多种，所述的崩解剂选自预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的一种或多种，所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中隔离层包衣中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，所述乙醇溶液优选10% -30%乙醇溶液。
4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中双嘧达莫总混颗粒原辅料中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、卡波姆和脱乙酰壳多糖中的一种或多种，所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，所述乙醇溶液优选20% -40%乙醇溶液，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中保护层包衣中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，所述乙醇溶液优选60% -95%的乙醇溶液。
6.如权利要求1-5任一所述的缓释片，其特征在于: 其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:
7.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:
8.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:
9.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于:其中阿司匹林片芯由如下原辅料制成:
10.如权利要求1-9任一所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备: (1)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备 将阿司匹林与L-酒石酸分别粉碎过筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、硬脂酸分别过筛备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后按处方量称取喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，压片；隔离层包衣增重，作为阿司匹林隔离层包衣片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、缓释材料、填充剂，置于湿法制粒机中，采用乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以阿司匹林隔离层包衣片芯作为内层、双嘧达莫总混颗粒作为外层，包芯压片机压制双层包芯片； (4)保护层包衣增重，即得。
11.如权利要求10所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备: (1)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备 将阿司匹林粉碎过20-40目筛、L-酒石酸粉碎过70-90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10-30目筛、硬脂酸过10-30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，采用Φ = 9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至1% -5%，作为阿司匹林片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20-40%乙醇制软材，10-30目筛制粒，物料温度不超过35°C -60°C，干燥至LOD≤3.5%，10-20目筛整粒，外加硬脂酸，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以阿司匹林隔离层包衣片芯作为内层、双嘧达莫总混颗粒作为外层，采用Φ = 12_浅凹冲头压制包芯双层素片； (4)欧巴代295K620010Yellow保护层包衣增重至1%-5%，即得。
12.如权利要求10或11所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备: (I)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备: 将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，采用Φ = 9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004YelloW隔离层包衣增重至3%，作为阿司匹林隔离层包衣片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30%乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45°C干燥至LOD≤2.0%，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以双嘧达莫缓释片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ = 12mm浅凹冲头压制包芯双层片； (4)欧巴代295K620010Yellow保护层包衣增重至3%，即得。
13.如权利要求1-12任一所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤: (1)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备: 将阿司匹林与L-酒石酸分别粉碎过筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、硬脂酸分别过筛备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后按处方量称取喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，压片；隔离层包衣增重，作为阿司匹林隔离层包衣片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、缓释材料、填充剂，置于湿法制粒机中，采用乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以阿司匹林隔离层包衣片芯作为内层、双嘧达莫总混颗粒作为外层，包芯压片机压制双层包芯片； (4)保护层包衣增重，即得。
14.如权利要求13所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤: (1)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备 将阿司匹林粉碎过20-40目筛、L-酒石酸粉碎过70-90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10-30目筛、硬脂酸过10-30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，采用Φ = 9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至1% _5%，作为阿司匹林片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20-40%乙醇制软材，10-30目筛制粒，物料温度不超过35°C -60°C，干燥至LOD≤3.5%，10-20目筛整粒，外加硬脂酸，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以阿司匹林隔离层包衣片芯作为内层、双嘧达莫总混颗粒作为外层，采用Φ = 12_浅凹冲头压制包芯双层素片； (4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至1%-5%，即得。
15.如权利要求13或14所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤: (1)阿司匹林隔离层包衣片芯的制备: 将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PHlOl混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，采用Φ = 9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3%，作为阿司匹林隔离层包衣片芯； (2)双嘧达旲总混颗粒的制备 按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30%乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45°C干燥至LODS 2.0%，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀，作为双嘧达莫总混颗粒； (3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备 以双嘧达莫缓释片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ = 12_浅凹冲头压制包芯双层片； (4)欧巴代295K620010Yellow保护层包衣增重至3%，即得。
【文档编号】A61K9/36GK103893192SQ201210570914
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】詹辉, 马志平, 解静萍, 任武贤 申请人:北京亚宝生物药业有限公司