抗癌化合物zd1839的无定形物及其制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种式I抗癌化合物ZD1839的新晶型即Form8ZD1839无定形物，通过在有机溶剂中雾化干燥，分离所制得的无定形物固体得到，并且经X射线粉末衍射分析法、差示扫描量热法、热重分析法、漫反射红外傅里叶变换光谱法分析确定其结晶度、熔点等参数，本发明Form8?ZD1839无定形物可以单独或与其他药物配伍用于增生性疾病或癌症的治疗。
【专利说明】抗癌化合物ZD1839的无定形物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种化合物的新晶型，特别涉及抗癌化合物ZD1839的无定形新晶型、新晶型的制备方法、新晶型在所述药用化合物中的用途、包含所述新晶型在药用组合物中以及所述新晶型在治疗中的用途。
【背景技术】
[0002]国际专利申请WO 96/33980的实施例1公开了一种化合物4_(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，作为表皮生长因子受体(EGFR)家族的酪氨酸激酶如erbBl的抑制剂，该化合物具有抗增生活性(如抗癌活性)，已经用于人体或动物体增生性疾病如癌症的治疗方案中。
[0003]所述化合物结构式如下图的(I)所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种基本上为Form 8ZD1839的式I化合物的无定形物
2.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于在粉末X-ray衍射图的2θ度数约10到30°之间，由于无周期性结构，不能对X射线产生衍射效应，呈馒头状的鼓包，为Form8ZD1839无定形物。
3.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其粉末X-ray衍射图基本上如图1所示。
4.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其熔点范围为190°C~198°C。
5.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其差示扫描量热法差示热分析图和热重分析图之一或两者基本上如图2、图3所示。
6.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其漫反射红外傅里叶变换光谱在1111、1068、1009和689CHT1处有特征峰。
7.如权利要求1所述的无定形物，其特征在于其漫反射红外傅里叶变换光谱基本上如图4所示。
8.如权利要求1~7任一所述的基本上为Form8ZD1839的式I化合物无定形物的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤: (a)在有机溶剂中加热化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉，直到溶解； (b)把上述溶液引入到喷雾干燥器中，经雾化干燥，并形成无定形物； (c)分离所制得的无定形物固体。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂选自较低沸点有机溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂用量为化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7_甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的0.5~100倍，步骤(b)中喷雾压力在0.1~5bar，蠕动泵转速在0.1~lOOrpm，进风温度在20~180°C。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种，所述有机溶剂用量为化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的I~30倍，步骤(b)中喷雾压力在2.5~3.5bar，蠕动泵转速在5~50rpm，进风温度在30~90°C。
11.如权利要求10所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述有机溶剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述有机溶剂用量为化合物4-(3'-氯-4'-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的5~20倍。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为0.1: 1~100: 1。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于其中步骤(a)中所述二氯甲烷与甲醇的体积比为5: 1~15: 1。
14.一种药物组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1~7任一所述的式I化合物无定形物及药学上可接受的稀释剂或载体。
15.如权利要求14所述的药物组 合物，其特征在于所述组合物适合经口给药。
16.如权利要求14所述的药用组合物，其特征在于所述组合物包括权利要求1所定义的基本上为Form 8ZD1839的式I化合物无定形物在水性介质中的混悬剂。
【文档编号】A61K31/5377GK103896861SQ201210570912
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年12月26日 优先权日:2012年12月26日
【发明者】彭涛, 任武贤, 吕立天, 禹玉洪, 李琳 申请人:亚宝药业集团股份有限公司