专利名称：贴剂制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及贴剂制剂，其中含有药物的粘贴层形成于支撑体的整个表面上，且隔离衬垫被层压在粘贴层上以覆盖粘贴层的整个暴露表面。
背景技术：
作为用于给药至机体以治疗或预防疾病的制剂，例如可提及经皮吸收型制剂，其可避免由于通过肝的首过效应(first-pass)的药物代谢和各种副作用，并可长时间维持给药。其中，已开发了在粘性物(adhesive)中含有药物的贴剂制剂，因为易于进行调剂工作且可严格控制剂量。通常，贴剂制剂具有由织物、塑料膜等制成的支撑体和层压在支撑体上的含有药物的粘贴层，以及层压在制剂主体粘贴层上的隔离衬垫所构成的制剂主体。其被提供于由诸如树脂膜等的包装材料构成的包装中。近年来，经常使用更厚的粘贴层以在粘贴层中包含大量药物。作为近期贴剂制剂的其它特征，倾向于使用柔性粘贴层，例如在其中含有大量液体成分的粘贴层等，以试图改善附着于皮肤上的柔软感，或者减少在剥离期间角质层分离所导致的皮肤刺激。在此种贴剂制剂中，因为粘贴层厚且柔软，当从包装中取出贴剂制剂时，贴剂制剂的端部高频率地与包装内表面接触。结果端缘起皱(lifting)，换而言之，发生在制剂主体端部上的粘贴层边缘从隔离衬垫起皱的现象。因此，暴露粘贴层的表面依附于包装内表面或工人手部，其显著降低取出表现及可操作性。此外，在此种贴剂制剂中，上述端缘起皱轻易发生在制造期间的冲压出(punching out)步骤和包装步骤中，因而有时降低产率。处理此类问题的文献实例包`括JP-A-10-310108和JP-A-6-199659。JP-A-10-310108提出设置含药物粘贴层和分离体之间的剥离力在特别范围内下降，并在支撑体的暴露表面、分离体的暴露表面和与含药物粘贴片接触的包装材料的至少一个内表面上形成凹面/凸面。“分离体”和“隔离衬垫”的含义相同。然而，因为此种含药物粘贴片在整个表面上具有高剥离力，当使用时需要大力将含药粘贴片从分离体上分离，其转而给工人造成负担并有时降低可操作性。JP-A-6-199659提出了一种经皮治疗装置，在中央部分不具有粘贴层但在外周具有压敏性粘贴层，其涉及仅在外围附着至皮肤(被称作贮库型经皮制剂)，其中提出的特别优选实施方式是一种经皮治疗装置，包括含有药物背衬层、药物储槽和用非离子表面活性剂处理的多孔材料的药物释放层，形成于药物释放层的药物释放表面外围的压敏性粘贴层和隔离衬垫层。在此种经皮治疗装置中，粘贴力仅存在于外围而中央部分不具有粘贴力。因而只需小力气分离隔离衬垫层。为确保对于皮肤的充分附着力，装置的实际面积(以下时常被称作“实际面积”)变得大于通过药物释放能力测定的装置的有效面积。因而，使用者(患者)的较低的使用感(附着感等)等证明可能降低患者的Q0L(生活质量)。此外，因为装置的实际面积大，需要大的包装材料包装该装置，其有问题地增加了材料成本。发明简述考虑到上述情形，本发明所解决的问题是提供一种具有不大于药物释放能力所需要的制剂有效面积的制剂实际面积的贴剂制剂，当从包装取出该制剂时，其抵抗轻易的端缘起皱，而当使用时，其允许从隔离衬垫轻易地分离制剂主体。此外，问题是提供一种贴剂制剂，其抵抗冲压出步骤和/或包装步骤中、以及当从包装取出制剂时的轻易的端缘起皱，且当使用时其允许轻易地从隔离衬垫分离制剂主体。本发明发明人在解决前述问题的尝试中已进行了密集的研究，并发现通过设置在围绕贴剂制剂中央部分的外围部分的至少一个部分中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大于在中央部分中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力可有效解决上述问题，其导致了本发明的完成。因此，本发明提供以下。[1] 一种贴剂制剂，其具有中央部分和围绕中央部分的外围部分，该贴剂制剂包括:具有支撑体和粘贴层的贴剂制剂主体，其中粘贴层含有药物并形成于支撑体上；以及层压在粘贴层上的隔离衬垫，其中外围部分具有预设区域，并且在预设区域中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大于在中央部分中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力。[2]根据[1]的贴剂制剂，其中贴剂制剂具有矩形或正方形的平面形状。[3]根据[2]的贴剂制剂，其中外围部分具有四个角区域，且预设区域是四个角区域中的至少一个。[4]根据[2]的贴剂制剂，其中外围部分具有四个角区域，且预设区域是四个角区域中两个对角区域中的一对。[5]根据[2]的贴剂制剂，其中外围部分具有四个角区域，且预设区域是四个角区域。[6]根据[2]的贴剂制剂，其中外围部分具有四条边，且预设区域是沿四条边中的一条边的区域。[7]根据[2]的贴剂制剂，其中外围部分具有四条边，且预设区域是分别沿四条边中两组对边中的一对的两个区域。[8]根据[1]或[2]的贴剂制剂，其中预设区域是外围区域的整个区域。[9]根据[1]至[8]中任一项的贴剂制剂，其中预设区域的剥离力为5至500mN/2mm。[10]根据[1]至[9]中任一项的制剂，其中预设区域的剥离力比在中央部分中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大3mN/2mm以上。[11]根据[1]至[10]中任一项的贴剂制剂，其中外围区域具有0.5至IOmm的宽度。[12]根据[1]中[11]中任一项的贴剂制剂，其中粘贴层具有10至500 μ m的厚度。[13]根据[1]至[12]中任一项的贴剂制剂，其中粘贴层包含有机液体成分。[14]根据[1]至[13]中任一项的贴剂制剂，其中隔离衬垫覆盖贴剂制剂主体的粘贴层的整个暴露表面。[15]根据[14]的贴剂制剂，其中隔离衬垫的端部从贴剂制剂主体的端部突出。[16]根据[1]至[15]中任一项的贴剂制剂，其中隔离衬垫具有连续切割线。在本发明的贴剂制剂中，在外围部分的至少一个部分(即，外围部分的预设区域)中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大于在中央部分中的该剥离力。因此，当从包装取出贴剂制剂时可预防端缘起皱，从而减少从包装取出制剂期间及之后降低可操作性的可能性。此外，因为可预防贴剂制剂制备期间冲压出步骤和/或贴剂制剂包装步骤中的端缘起皱，可避免产率的降低。此外，在该贴剂制剂的使用期间，通过在外围部分上将粘贴层从隔离衬垫分离后用手简单地撕开隔离衬垫可轻易地将粘贴层从隔离衬垫分离，因为在中央部分中粘贴层和隔离衬垫之间具有小的剥离力，其转而增加贴剂制剂的附着可使用性。在具有用于在隔离衬垫中形成分割的连续切割线的实施方式中，因为如上相同原因，通过用手简单地从连续切割线撕开隔离衬垫可轻易地将贴剂制剂从隔离衬垫分离。此外，在本发明的贴剂制剂中，因为含有药物的粘贴层形成于支撑体的整个表面，制剂的实际面积为制剂的有效面积，其避免制剂大于实际所需。附图简述
图1(A)和图1(B)是显示本发明贴剂制剂的一个实施方式的平面图和剖视图。图2是容纳(housing)图1贴剂制剂的包装内部的局部视图。图3图解显示了从图2包装中取出贴剂制剂的方式。图4(A)-图4(E)图解显示了具有大体上矩形平面形状的本发明贴剂制剂的优选实施方式。在所述图中，I是支撑体，2是粘贴层，3是制剂主体，4是隔离衬垫，5是贴剂制剂，5A是中央部分，5B是外围部 分，6是包装膜，7是切除部分，8是高剥离力部分，10是包装，且41是连续切割线。发明详述虽然在下文中本发明通过参照优选实施方式进行说明，但是所示详细说明及其特别实例仅用于示例的目的，而非对本发明及其应用或用途的限制。图1显示了本发明贴剂制剂一个实施方式的示意图，其中图1(A)是平面图而图1(B)是剖视图。如在一个实施方式的贴剂制剂5中所示，本发明的贴剂制剂包含层压的制剂主体3，所述制剂主体3包含含有药物的粘贴层2，其形成于支撑体I的一整个表面，以及层压在粘贴层2上以覆盖制剂主体3粘贴层2的整个暴露表面的隔离衬垫4。本发明的贴剂制剂具有中央部分5A和围绕中央部分的外围部分5B，其中在外围部分5B的至少一个部分(即，外围部分5B的预设区域)中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力大于在中央部分5A中的该剥离力。在本发明的贴剂制剂中，如在图1(A)中所示，“中央部分”和“外围部分”为基于在贴剂制剂平面图中的中央部分和围绕其的外围部分。在图1(A)中，为了说明的目的，中央部分5A和外围部分5B之间的界面用两点链线显示，且中央部分5A和外围部分5B各自阴影线化以在视觉上区分中央部分5A和外围部分5B。然而，实际的贴剂制剂可不具有此类界限和阴影。通常，制造后的贴剂制剂覆盖在包装中以抑制损坏、保护贴剂制剂免受外部影响等并发货，在使用时从包装中取出并使用。其同样应用于本发明的贴剂制剂，且其在制造后也容纳于包装中。图2局部显示了容纳本发明贴剂制剂5的包装10的内部。贴剂制剂5容纳在包装10中，其中包装膜6的外围端部在贴剂制剂5外彼此面对并密封。图3图解显示了从图2的贴剂制剂包装10中取出贴剂制剂5的方式。图3中的包装10具有两个由其打开包装膜的切除部分7，且从所述切除部分7切割包装膜6以打开包装10并取出贴剂制剂5，如在其中所示。在本发明的贴剂制剂5中，因为在外围部分5B预设区域(例如，在下面提及的图4(A)-图4(E)中的阴影线区域8)中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力大于在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力，在如图3中所示的从包装10取出贴剂制剂5的操作中，即使当贴剂制剂5的端部接触包装10的内表面时，也可预防端缘起皱(即，制剂主体3粘贴层2的端部从隔离衬垫4起皱的现象)。因而可减少从包装10取出贴剂制剂5的可使用性下降以及取出后贴剂制剂5的可操作性下降的可能性。此外，在贴剂制剂的使用期间，在外围部分5B中从隔离衬垫4分离粘贴层2后，通过用手简单地撕开隔离衬垫4可轻易地将粘贴层2从隔离衬垫4分离，因为在中央部分5A中粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力小，其转而也改善附着可使用性。在本发明的贴剂制剂5中，在外围部分5B中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力可在外围部分5B的一部分或全部中大于在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力。即，其中粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力大于在中央部分5A中的该剥离力的外围部分5B的预设区域(以下也称作“高剥离力区域”)可局部形成在外围部分5B中或形成在外围部分5B的整个区域中。该高剥离力区域优选占据全部外围部分5B平面面积的至少2%或以上。当高剥离力区域局部形成在外围部分5B中时，除了外围部分5B高剥离力区域以外的区域中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力通常与在中央部分5A中的该剥离力相同。 在本发明的贴剂制剂中，贴剂制剂的尺寸通过其中含有药物的粘贴层2形成于支撑体I的整个表面上的制剂主体3的平面面积所规定。制剂主体3的平面面积根据包含于粘贴层2中的药物类型、用于粘贴层2的粘性物等适当设置，且无特别限定。通常，其为1- 200cm2，优选2 - 100cm2。在图1 (A)和图1⑶中所示贴剂制剂5中，覆盖制剂主体3粘贴层2的整个暴露表面的隔离衬垫4具有与制剂主体3相同的平面形状。然而，隔离衬垫4可具有相比制剂主体3更大的平面尺寸。在此种情况下，隔离衬垫4的端部可从制剂主体3的端部突出在制剂主体3的完全外围以外，或可突出在制剂主体3的部分外围中。当隔离衬垫的平面尺寸大于制剂主体时，可手持隔离衬垫从制剂主体外围突出的部分，其在贴剂制剂使用期间促进粘贴层(制剂主体)从隔离衬垫分离。虽然对隔离衬垫端部的突出长度(从制剂主体端部突出的长度)无特别限定，当其过长时，从包装取出贴剂制剂的可使用性可下降。当将包装尺寸增加至预防可使用性的下降时，包装成本增加。因而，隔离衬垫端部突出的长度(从制剂主体端部突出的长度)为优选约2-10mm。在本发明的贴剂制剂中，在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力在整个中央部分5A中基本相同，且无特别限定。即使外围部分5B具有高剥离力区域，当在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力过小(特别当隔离衬垫具有用于分离的切割线，且贴剂制剂被外部应力等折叠时)时，担心在中央部分5A中隔离衬垫4从制剂主体3轻易分离。因而，在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力为优选2mN/2mm或以上，更优选3mN/2mm或以上。考虑到贴剂制剂使用期间制剂主体3从隔离衬垫4分离的可使用性，剥离力为优选60mN/2mm或更小,更优选20mN/2mm或更小。如图UA)和图1(B)中所示，本发明的贴剂制剂中的外围部分5B为具有沿贴剂制剂(制剂主体)边表面的预设宽度的带状部分(此处的“带状”是图1(A)平面图中的形状)。虽然其宽度(图1中的Wl)无特别限定，但其优选不小于0.5mm，更优选不小于1mm，以更确定地预防贴剂制剂的端缘起皱。当外围部分5B的宽度过大时，贴剂制剂使用期间外围部分5B中的粘贴层2可能无法从隔离衬垫4轻易分离。因此，优选不超过10mm，更优选不超过8mm。外围部分5B高剥离力区域中的剥离力为优选5mN/2mm或以上，更优选7mN/2mm或以上，仍然更优选10mN/2mm或以上,特别优选25mN/2mm或以上。当高剥离力区域中的剥离力过高时，在贴剂制剂使用期间需要大力气以从隔离衬垫分离制剂主体，可能给使用者造成负担。因而，高剥离力区域的剥离力为优选500mN/2mm或更小。为了更稳固地实现本发明的效应，高剥离力区域的剥离力为优选比在中央部分5A中的粘贴层2和隔离衬垫4之间的剥离力大3mN/2mm或以上,更优选5mN/2mm或以上。在本发明的贴剂制剂中，粘贴层2的厚度根据包含于粘贴层2中的药物类型、用于粘贴层2的粘性物类型等适当设置，且无特别限定。通常，其为10-500 μ m,优选20-400 μ m。当其小于IOym时,对于皮肤的粘性可能不充分。当其超过500 μ m时,粘性的改善可能达到最高限度，且材料成本可能变得高昂。粘贴层2的厚度在制剂主体的整个表面上可大体上相同，或者外围部分中的粘贴层厚度可小于中央部分5A中的粘贴层厚度。此处的“大体上相同”是指相对于预设厚度(目标值)的厚度差异在预设厚度±25%的范围内。通过设置外围部分5B中的粘贴层2厚度小于中央部分5A中的粘贴层2厚度，贴剂制剂从包装中的取出表现进一步改善。粘贴层2是含有药物和聚合物的层状结构，并在环境温度(25° C)下显示粘性。对包含于粘贴层中的聚合物无特别限定，其实例包括丙烯酸(酯)类聚合物，包括(甲基)丙烯酸酯聚合物；橡胶聚合物，例如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯等；硅酮聚合物，例如硅橡月父(优选基于二甲基娃氧烧的娃橡I父、基于联苯娃氧烧的娃橡I父)等；乙稀基烧基酿聚合物，例如聚(乙烯基甲基醚)，聚(乙烯基乙基醚)，聚(乙烯基异丁基醚)等；乙烯基酯聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯共聚物等；包含羧酸成分的酯聚合物，例如对苯二甲酸二甲酯、间苯二甲酸二甲酯，邻苯二甲酸二甲酯等，和多元醇成分，例如乙二醇等，等。作为丙烯酸(酯)类聚合物，优选为通过作为主要成分的(甲基)丙烯酸烷基酯与功能性单体的共聚获得的一种。即，优选包括50-99wt%(优选60-95wt%)的由(甲基)丙烯酸烷基酯构成的单体成分、其中剩余单体成分为功能性单体的聚合物。此处的主要成分是指以不小于构成共聚物的单体成分总重量的50wt%的比例包含的单体成分。(甲基)丙烯酸烷基酯(以下也被称作主要成分单体)中的烷基基团通常为具有4-13个碳原子的直链或支链烷基基团。其实例包括线性烷基单(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸十一酯、(甲基)丙烯酸十二烷基酯、丙烯酸三癸酯等；支链烷基单(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸仲丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸2-甲基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-丙基己酯、(甲基)丙烯酸2-甲基庚酯、(甲基)丙烯酸2-乙基庚酯、(甲基)丙烯酸2-丙基庚酯等。使用这些类型中的一种或多种。功能性单体在分子中具有至少一个与共聚反应有关的不饱和双键，并在侧链上具有功能性基团。其实例包括含羧基单体，例如(甲基)丙烯酸、衣康酸、马来酸、马来酸酐等，含羟基单体，例如(甲基)丙烯酸羟乙酯、(甲基)丙烯酸羟丙酯等；含磺基单体，例如苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、(甲基)丙烯酸磺丙酯、(甲基)丙烯酰氧基萘磺酸酯、2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸等；含氨基单体，例如丙烯酸2-(甲氨基)乙酯、丙烯酸1_(甲氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸2- ( 二甲氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸1-(叔丁基氨基)乙酯、(甲基)丙烯酸2-(叔丁基氨基)乙酯等；含酰胺基单体，例如(甲基)丙烯酰胺，N，N-二甲基(甲基)丙烯酰胺，N-羟甲基(甲基)丙烯酰胺，N-羟甲基丙烷(甲基)丙烯酰胺，N-乙烯基乙酰胺等；含烷氧基单体，例如(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基二乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、(甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、(甲基)丙烯酸四氢糠酯等。可使用此类功能性单体中的一种或多种。其中，从粘贴层的压敏性粘着性、内聚性、包含于粘贴层中药物的释放能力等方面优选含羧基单体，且特别优选(甲基)丙烯酸。作为丙烯酸(酯)类聚合物，也可使用通过上述(甲基)丙烯酸烷基酯(主要成分单体)和功能性单体的共聚物与其它单体的进一步共聚所获得的一种。此种其它单体的实例包括(甲基)丙烯腈、醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮、乙烯基吡啶(2-乙烯基吡唆，4-乙烯基吡啶)、N-乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶(2-乙烯基嘧啶、4-乙烯基嘧啶)、乙烯基哌嗪、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基咪唑、N-乙烯基-ε -己内酰胺、乙烯基噁唑 等。可使用这些中的一种或多种。此种其它单体的使用量通常优选约0_40wt%,更优选约10_30wt%,相对于(甲基)丙烯酸烷基酯(主要成分单体)和功能性单体的总重量。作为丙烯酸(酯)类聚合物，优选丙烯酸2-乙基己酯(作为(甲基)丙烯酸烷基酯)、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮的三聚物，且更优选通过丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸和N-乙烯基-2-吡咯烷酮以40-99.9:0.1-10:0-50的重量比共聚获得的共聚物，因为可实现对人皮肤的良好粘着性，且附着和分离可轻易重复。作为橡胶聚合物，优选含有选自聚异丁烯，聚异戊二烯和苯乙烯-二烯-苯乙烯嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)等)中的至少一种作为主要成分的一种。因为可同时实现高度的药物稳定性、必需的粘着力和内聚力，特别优选具有500000-2100000的粘均分子量的高分子量聚异丁烯和具有10000-200000的粘均分子量的低分子量聚异丁烯的95:5-5:95重量比的橡胶聚合物混合物。此处粘均分子量为根据Schulz-Blaschke等式从20。C下乌氏(Ubbelohde，s)粘度计毛细管的流动时间计算斯陶丁格指数(Staudinger index) (J0)，并将J0值应用于下列等式以获得。[式I]
J0= η sp/ {c (1+0.31 n sp)} (Schulz—Blaschke 等式)nsp=t/t0-1t:溶液流动时间(根据Hagenbach-couette校正)tQ:溶剂流动时间(根据Hagenbach-couette校正)c:溶液浓度(g/cm3)J0=3.06 X IO-2Mv0-65Mv:粘均分子量当使用橡胶聚合物时，优选往粘贴层2中进一步加入增粘剂以在环境温度下赋予粘贴层2充分粘性。该 增粘剂无特别限定，并可适当选择及使用该技术领域已知的那些类型。其实例包括石油树脂(例如，芳香族石油树脂，脂肪族石油树脂等)，萜树脂，松香树月旨、香豆酮茚树脂、苯乙烯树脂(例如，苯乙烯树脂、聚(α-甲基苯乙烯)等)、氢化石油树脂(例如，脂环族饱和烃树脂等)等。其中，优选脂环族饱和烃树脂，因为药物的保存稳定性变得良好。增粘剂中的一种或多种可组合使用，且增粘剂量通常为33_300wt%，优选50-200wt%，相对于橡胶聚合物的总重量。包含于粘贴层2中的药物无特别限定，且优选可经皮给药至诸如人等的哺乳动物的经皮可吸收药物。此类药物的特别实例包括全身麻醉剂、安眠镇静药、抗癫痫药物、解热止痛消炎药物、抗眩晕药物、神经症药物、中枢神经药物、局部麻醉剂、骨骼肌肉松弛剂、自律药、镇痉药物、抗帕金森药物、抗组胺药物、强心药、用于心律不齐的药物、利尿剂、低血压药物、血管收缩药、冠动脉血管舒张剂、末梢血管扩张药、动脉硬化药物、用于循环器官的药物、解除呼吸困难药物、镇咳化痰药、激素药物、用于化脓性疾病的外部药物、止痛止痒止血抗炎药物、用于寄生性皮肤病的药物、止血药物、痛风治疗药物、用于糖尿病的药物、抗恶性肿瘤剂、抗生素、化疗剂、麻醉剂、戒烟助剂等。药物以在疾病、病况或病症的治疗中足以提供希望结果(例如，希望的治疗效果)的量(即，有效量)存在于粘贴层中。特别地，药物的有效量表示，例如，提供低于中毒水平的血药浓度并足以在预设时间期间提供所选效果的药物量。本领域普通技术人员可轻易确定该量。粘贴层中的药物量无具体限定，只要其提供经皮可吸收药物效应且不会损害粘性物的粘着性质。例如，包含量为0.l_60wt%，优选0.5-40wt%，相对于整个粘贴层。当所述量小于0.lwt%时，治疗效果可能不充分，当其超过60wt%时，构成粘贴层的粘性物的含量变小，且可能无法实现足够的皮肤粘着性，其可为经济学上不利的。根据需要，例如，用于调节粘性、加速药物的经皮吸收等，粘贴层2可含有有机液体成分。该有机液体成分是在室温(25° C)下为液体并塑化粘贴层的有机化合物。其实例包括二醇类，如乙二醇、二甘醇、三甘醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇等；脂肪和油，例如橄榄油、蓖麻油、角鲨烯、羊毛脂等；有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、二甲基癸基亚砜、甲基辛基亚砜、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇等；液体表面活性剂；增塑剂，如辛基十二烷醇、己二酸二异丙酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯等；烃类，如液体石蜡等；乙氧基化硬脂醇；脂肪酸酯；甘油酸酷等。优选包含具有12-16 (更优选12-14)的碳原子数的高级脂肪酸、以及具有优选1_4的碳原子数的低级一元醇的脂肪酸酯。具有12-16的碳原子数的所述高级脂肪酸的实例包括月桂酸、肉豆蘧酸、软脂酸等，且具有1-4的碳原子数的所述低级一元醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等。此外，作为甘油酸酯，优选中链(碳原子数8-12)脂肪酸甘油酯，且可为甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯中的任意一种，或其两种或多种的混合物。可使用有机液体成分中的一种或多种。在粘贴层2中的有机液体成分的含量为整个粘贴层的优选5-60wt%,更优选10-50wt%。当所述含量小于5wt%时,粘贴层可能无法充分塑化、无法获得好的柔软感觉、或可能无法充分降低皮肤刺激。相反地，当其超过60wt%时，即使通过粘性物所具有的内聚力也无法保持有机液体成分，其引起粘贴层表面起霜，因而导致过弱的粘贴力，其转而可能引起使用期间制剂从皮肤表面脱落。此外，可将粘贴层应用至通过照射(例如紫外照射、电子束照射灯等)的物理交联或化学交联处理，该化学交联处理使用诸如三官能性异氰酸酯的异氰酸酯化合物和各种交联剂，例如有机过氧化物、有机金属盐、金属醇化物、金属螯合化合物、多官能化合物(多官能外部交联剂、或多官能内部可交联单体，例如二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸酯等)等以得到交联粘贴层。优选含有有机液体成分的交联粘贴层，因为其具有适当的皮肤粘着性，源自其凝胶状态和在分离时不留下粘着残留物的粘贴性质。虽然在本发明的贴剂制剂中支撑体I无特别限定，但其特别为，例如，诸如聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二酯(PET)等)、尼龙、丝龙(商品名)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂等、金属箔的单层膜，或从中选择的两种或多种膜的层压膜等。为改善支撑体对于粘贴层的粘着性(锚性质)，支撑体可为包含上述材料的无孔膜和下述多孔膜的层压膜，且粘贴层优选形成于多孔膜一侧。多孔膜无特别限定，只要其改善对于粘贴层的锚固性质且可提及，例如，纸张、织物、无纺织物(例如，聚酯(例如，聚对苯二甲酸乙二酯(PET)等)无纺织物等)、上述膜(聚酯(例如，聚(对苯二甲酸乙二酯)(PET)等的单层膜)、尼龙、丝龙(商品名)、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、离聚物树脂等、金属箔、以及通过层压这些中的一种或多种的层压膜等)等。特别地，优选纸张、织物和无纺织物(例如，聚酯无纺织物、聚(对苯二甲酸乙二酯)无纺织物等)以获得支撑体的柔性。当使用诸如织物或无纺织物的多孔膜时，其重量为优选5-30g/m2以改善锚固性质。通过已知的层压膜制造方法制造作为支撑体的层压膜，例如干层压法、湿层压法、挤出层压法、热熔层压法、混合挤压层压法等。虽然支撑体的厚度无特别限定，但其优选2_200μπι，更优选10_50 μ m。当其小于2μπι时，制剂主体3在敷贴期间失去强度、处理性质，且附着可使用性等倾向于下降。当其超过200 μ m时，引起不令人愉快的感觉(僵硬感)以经常降低随行力(followability)。本发明贴剂制剂中的隔离衬垫无特别限定，且使用聚酯(例如，聚(对苯二甲酸乙二酯)等)、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的塑料膜，诸如高级纸、玻璃纸等的纸张，或者层压从中选择的两种或多种的层压膜等，各膜通过涂敷硅酮隔离剂、氟隔离剂等进行表皮处理(peel treat)。隔离衬垫的厚度通常为10 μ m_200 μ m,优选50 μ m_150 μ m。在本发明的贴剂制剂中，设置在外围部分预设区域中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大于在中央部分中的该剥离力的方法(即，形 成外围部分高剥离力区域的方法)包括(I)改变隔离衬垫在外围部分预设区域和中央部分之间的表面性质的方法，以及(II)改变粘贴层在外围部分预设区域和中央部分之间的表面性质的方法。
作为(I)改变隔离衬垫在外围部分预设区域和中央部分之间的表面性质的方法，下列方法可被特别提及。(I)在隔离衬垫的制造步骤中，将UV可固化的硅酮隔离剂溶液均匀涂敷至基底膜(例如，PET膜)的整个表面，在对应于随后将获得的贴剂制剂中央部分的隔离衬垫部分和对应于外围部分预设区域的区域之间改变UV照射量，从而改变硅酮隔离剂的固化程度。(2)在隔离 衬垫的制造步骤中，将热固性硅酮隔离剂溶液均匀涂敷至基底膜(例如，PET膜)的整个表面，在对应于随后将获得的贴剂制剂中央部分的隔离衬垫部分和对应于外围部分预设区域的区域之间改变加热温度或加热时间，从而改变硅酮隔离剂的固化程度。(3)在隔离衬垫中，用具有低剥离力的隔离剂涂覆对应于随后将获得的贴剂制剂中央部分的隔离衬垫部分，用具有高剥离力的隔离剂或不采用隔离剂涂覆对应于外围部分预设区域的区域。(4)在隔离衬垫中，通过用金属件等擦除部分或完全除去对应于随后将获得的贴剂制剂外围部分预设区域的区域的隔离剂。(5)在隔离衬垫中，用热模等按压对应于随后将获得的贴剂制剂外围部分预设区域的区域以使得隔离剂部分或完全脱落。(6)制备具有高剥离力的隔离衬垫和具有低剥离力的隔离衬垫，并将具有低剥离力的隔离衬垫仅层压并固定在具有高剥离力的隔离衬垫的对应于随后将获得的贴剂制剂中央部分的区域上。(7)在隔离衬垫中，热处理或机械处理对应于随后将获得的贴剂制剂外围部分预设区域的区域以使得隔离衬垫的隔离剂部分或完全脱落。作为(II)改变粘贴层在外围部分预设区域和中央部分之间的表面性质的方法，下列方法可被特别提及。(I)用具有低剥离力的粘贴层涂覆成为随后将获得的贴剂制剂中央部分的部分，并用具有高剥离力的粘贴层涂覆成为外围部分预设区域的区域。(2)分离贴剂制剂的隔离衬垫，改变成为贴剂制剂中央部分的区域和成为外围部分预设区域的区域之间的涂敷于粘贴层的交联剂的浓度，从而改变中央部分和外围部分预设区域之间的粘贴层交联度。(3)具有低剥离力的粘贴层形成于贴剂制剂的整个表面上，且具有高剥离力的粘贴层层压在除了将成为中央部分的区域以外的贴剂制剂粘贴层上。(4)具有高剥离力的粘贴层形成于贴剂制剂的整个表面上，且仅在成为贴剂制剂粘贴层中央部分的区域上携载适当量的粉末(例如，诸如白滑石粉等的无机颗粒、诸如交聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮)等的有机颗粒等，等)以仅降低中央部分的剥离力。本发明贴剂制剂的平面形状无特别限定。虽然在图1 (A)和图1⑶中所示的贴剂制剂5具有大体上正方形的平面形状，但其可为，例如，诸如大体上矩形、椭圆形、环形等的平面形状。在此处，各“大体上正方形形状”和“大体上矩形形状”表示其角区域未形成直角而形成圆形形状的形状。考虑到贴剂制剂的处理性质、用于制造贴剂制剂的冲压出步骤的改善的产率等，贴剂制剂的平面形状优选为大体上正方形或大体上矩形形状。此外，隔离衬垫4在预设位置可具有连续切割线。当隔离衬垫4具有连续切割线时，通过撕开该部分可将贴剂制剂更轻易从隔离衬垫分离。即，通过用手从连续切割线简单撕开隔离衬垫可轻易将贴剂制剂从隔离衬垫分离。图4(A)_4(E)显示了其中平面形状是大体上正方形的本发明贴剂制剂的优选实施方式。所述图显示了在隔离衬垫侧的平面图，其中阴影线部分是形成于外围部分5B中的预设区域(高剥离力区域)8并相比中央部分5A显示粘贴层和隔离衬垫之间的更大的剥离力。在所有实施方式中，隔离衬垫4具有连续切割线41。图4(A)是其中外围部分5B的整个区域都是高剥离力区域的实施方式(第一实施方式)，图4(B)是其中沿外围部分5B四条边中的一条的区域是高剥离力区域的实施方式(第二实施方式)，图4(C)是其中外围部分5B的四个角区域是高剥离力区域的实施方式(第三实施方式)，图4 (D)是其中沿外围部分5B四条边中两组对边中的一对的区域是高剥离力区域的实施方式(第四实施方式)，且图4(E)是其中沿外围部分5B四个角区域中两组对角区域中的一对的区域是高剥离力区域的实施方式(第五实施方式)。在所有实施方式中，外围部分5B中除了高剥离力区域8以外的区域显示与中央部分5A中相同的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力。如从下述实施例中明晰的，此五种实施方式显示出良好的从包装中取出表现并在附着操作期间轻易分离隔离衬垫。当贴剂制剂的平面形状是大体上正方形形状或大体上矩形形状时，端缘起皱倾向于特别发生在角区域。因而在第一至第五实施例中任一个中，外围部分中的至少两个角区域是高剥离力区域。依据切除部分7形成于包装10中的位置，确定打开包装的位置(参见图3)，且贴剂制剂从包装中取出的方向是受限的。通过其中相对的两组角区域是高剥离力区域的图4(E)的实施方式，以及其中四条边中的一条边(包括两个角区域)是高剥离力区域的图4(B)的实施方式，相比于其中四个角区域中只有一个是高剥离力区域的实施方式，可更确定地预防端缘起皱。此外，其中四个角区域是高剥离力区域的图4(C)的实施方式，以及其中一对相对两个对边是高剥离力区域的图4(D)的实施方式可确定地预防端缘起皱而不会被贴剂制剂从包装中的取出方向所影响，且其中外围部分的整个区域是高剥离力区域的图4(A)的实施方式可更确定地预防端缘起皱。然而，在图4(A)的实施方式中，分离隔离衬垫的易度稍微降低。具有预设平面形状的贴剂制剂可通常通过制造具有用于隔离衬垫/粘贴层的基底膜/用于支撑体的基底膜的层压结构的层压体，并将该层压体进行冲压出加工而获得。在本发明贴剂制剂的制造中，在外围部分预设区域中相比在中央部分中具有粘贴层和隔离衬垫之间更大的剥离力的层压贴剂制剂形成层压体，其预防层压冲压出步骤中的端缘起皱。此外，也可避免在各包装中通过冲压出获得的各贴剂制剂的容纳操作期间贴剂制剂与包装内表面接触所导致的端缘起皱。因而，可提供避免低产率的效应。特别地， 当贴剂制剂具有大体上正方形或大体上矩形形状时，外围部分的至少四个角区域优选为高剥离力区域以预防压出步骤和/或包装步骤中的端缘起皱。因而，其中外围部分的整个区域是高剥离力区域的图4(A)的实施方式、其中四个角区域是高剥离力区域的图4(C)的实施方式以及其中沿四条边中一对对边的区域是高剥离力区域的的图4(D)的实施方式是优选的。<制剂主体粘贴层和隔离衬垫之间剥离力的测量方法>本发明贴剂制剂制剂主体和隔离衬垫之间剥离力的测量方法如下所述。从贴剂制剂制备具有2mm宽度、任意长度的带状试样。即，在其厚度方向切割贴剂制剂(层压体的层压方向)并，当需要时，粘着助纸以得到带状试样(宽度2mm X长度50mm)。在试样长度方向中的一端,从隔离衬垫端部撕开约5mm并以180°角度向后折叠,并粘着助纸(宽度5mm)以延长长度。使用拉力测定仪，通过上扣夹住助纸的一端，通过下扣夹住隔离衬垫和背板(例如，胶木(商品名)板))，在23° C±2° C、50±10%RH的大气压下以300mm/minl80度方向连续撕去粘贴片，并测量剥离力。
实施例在下文中本发明通过参照实施例和比较例进行详细说明，其不构成为限制性的。实施例1<用于形成粘贴层 的组合物的制备>在存在甲苯的情况下以26:28:26:15:5的重量比混合具有高分子量的聚异丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚异丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点100° C(环和球法))、有机液体成分(棕榈酸异丙酯)和药物(妥洛特罗)以得到用于形成粘贴层的组合物。〈粘贴片的制备〉将上述组合物涂敷至聚(对苯二甲酸乙二酯)(以下简称为PET)隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面上以使干燥后的粘贴层厚度为200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，5min)以得到具有粘贴层的隔离衬垫。将具有粘贴层的表面层压在2 μ m-厚PET膜和PET无纺织物(织物重12g/m2)的层压体(其为支撑体，总厚度:约35 μ m)的PET无纺织物表面上，通过压粘以得到粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦完全除去不同于上面的PET隔离衬垫(厚度75 μ m)对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分的区域(宽度2mm)上的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已完全除去对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的区域上的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(Thompson blade) (60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4 (A)外观的实施例1贴剂制剂。外围区域为4.6cm2，且高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为100%ο实施例2<用于形成粘贴层的组合物的制备>使用与实施例1中组合物相似的组合物。〈粘贴片的制备〉以如实施例1中相同的方式获得粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>
通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的沿对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分区域(宽度2_)中的四条边中的一条边区域的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去沿对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的区域中的四条边中的一条的区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片出0_ x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4(B)外观的实施例2贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为25%。实施例3<用于形成 粘贴层的组合物的制备>使用与实施例1中组合物相似的组合物。〈粘贴片的制备〉以如实施例1中相同的方式获得粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分的区域(宽度2_)中的四个角区域的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的区域中的四个角区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4(C)外观的实施例3贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为10%。实施例4<用于形成粘贴层的组合物的制备>在存在甲苯的情况下以26:23:26:19:1:5的重量比混合聚合物量的聚异丁烯I (粘均分子量820，000)、低分子量聚异丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点100° C(环和球法))、有机液体成分I (棕榈酸异丙酯)、有机液体成分2(二甘醇单十二烷基醚)和药物(妥洛特罗)以得到用于形成粘贴层的组合物。〈粘贴片的制备〉将上述组合物涂敷至PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面上以使干燥后的粘贴层厚度为200 μ m，通过干燥箱干燥(100° C，5min)以得到具有粘贴层的隔离衬垫。将粘着表面(其上形成粘贴层的表面)压粘在2 μ m-厚PET膜和PET无纺织物(织物重12g/m2)的层压体(其为支撑体，总厚度:约35 μ m)的PET无纺织物表面上以得到粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分的整个区域(宽度2_)的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的整个区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4 (A)外观的实施例4贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为100%。实施例5<用于形成粘贴层的组合物的制备>使用与实施例4中组合物相似的组合物。〈粘贴片的制备〉以如实施例4中相同的方式获得粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的沿对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分区域(宽度2_)中的四条边中的相对两组边中的一对的各条边区域的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去沿对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的区域中的四条边中一对相对两边中的一条的区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4 (D)外观的实施例5贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为51%。实施例6使用与实施例4中组合物相似的组合物。〈粘贴片的制备〉 以如实施例4中相同的方式获得粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分区域(宽度2mm)的位于对角线上的两个角区域的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的区域位于对角线区域上的两个角区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片出0_ x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4(E)外观的实施例6贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为5%。实施例7<用于形成粘贴层的组合物的制备>在存在甲苯的情况下以26:23:26:18:2:5的重量比混合具有高分子量的聚异丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚异丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点100° C (环和球法))、有机液体成分I (棕榈酸异丙酯)、有机液体成分2(四乙二醇单月桂醚)和药物(妥洛特罗)以得到用于形成粘贴层的组合物。〈粘贴片的制备〉将上述组合物涂敷至PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面上以使干燥后的粘贴层厚度为200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，5min)以得到具有粘贴层的隔离衬垫。将具有粘贴层的表面层压在2 μ m-厚PET膜和PET无纺织物(织物重12g/m2)的层压体(其为支撑体，总厚度:约35μπι)的PET无纺织物表面上，通过压粘以得到粘贴片。
<隔离衬垫的更换和冲压出>通过用金属件摩擦除去不同PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分的整个区域(宽度2_)的隔离剂，并在隔离衬垫上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连。分离附着于上述粘贴片的隔离衬垫，并将其中已除去对应于随后制造的贴剂制剂外围部分的整个区域的隔离剂的上述PET隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mmX60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4 (A)外观的实施例7贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为100%。实施例8<用于形成粘贴层的组合物的制备>在惰性气体气氛下，将丙烯酸2-乙基己酯(95重量份)、丙烯酸(5重量份)和过氧化苯甲酰(0.2重量份)置于60° C下的乙酸乙酯溶液聚合中以得到丙烯酸粘着溶液。在存在乙酸乙酯的情况下以43:40:17的重量比混合该丙烯酸粘性物、有机液体成分(棕榈酸异丙酯)和药物(硝酸异山梨酯)以得到用于形成粘贴层的组合物。〈粘贴片的制备〉将上述组合物涂敷至由PET制得的隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面以使干燥后的粘贴层厚度为200 μ m，并在干燥箱中干燥(100° C，3min)以得到包括粘贴层的隔离衬垫。将粘着表面(其上形成粘贴层的表面)压粘在2 μ m-厚PET膜和PET无纺织物(织物重12g/m2)的层压体(其为支撑体，总厚度:约35 μ m)的PET无纺织物表面上以得到粘贴片。
<涂覆交联剂溶液、促进交联反应并冲压出>分离粘贴片的隔离衬垫，以每100重量份丙烯酸粘性物固体含量0.05重量份，将作为交联剂的C0R0NATEHL(由NIPPON POLYURETHANE工业有限公司制造)乙酸乙酯溶液涂敷至粘贴片的对应于沿不同PET隔离衬垫(厚度75μπι)的区域(宽度2mm)中四条边中的相对两组边中的一对的各条边区域，其对应于随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)外围部分。以每100重量份丙烯酸粘性物固体含量0.15重量份，将作为交联剂的C0R0NATEHL乙酸乙酯溶液涂敷至随后制造的贴剂制剂外围部分的区域(宽度2mm)中相对两组边中的一对的各条边区域和中央部分，然后通过干燥箱(100° C，3min)将它们干燥。将其中形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂的相对两条边的中点相连的PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面附着在形成粘贴层的表面以得到粘贴片。用具有制自12 μ m-厚PET膜的外层和制自30 μ m-厚聚丙烯腈类树脂膜的内层的包装材料(外部尺寸600mmX 250mm,内部尺寸580mmX 230mm)将粘贴片密封，在70。C下留置于恒温器中48小时以促进粘贴层的交联反应。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到具有图4(D)外观的实施例8贴剂制剂。高剥离力区域在外围部分中的比例(面积比)为51%。比较例I<用于形成粘贴层的组合物的制备>在存在甲苯的情况下以26:33:26:10:5的重量比混合具有高分子量的聚异丁烯I (粘均分子量820，000)、具有低分子量的聚异丁烯2 (粘均分子量55，000)、增粘剂(脂环族饱和烃树脂，软化点100° C(环和球法))、有机液体成分(棕榈酸异丙酯)和药物(妥洛特罗)以得到用于形成粘贴层的组合物。〈粘贴片的制备〉将上述组合物涂敷至PET隔离衬垫(厚度75 μ m)的易剥离表面上以使干燥后的粘贴层厚度为200 μ m，通过干燥箱干燥(100° C，5min)以得到具有粘贴层的隔离衬垫。将粘着表面(其上形成粘贴层的表面)压粘在2 μ m-厚PET膜和PET无纺织物(织物重12g/m2)的层压体(其为支撑体，总厚度:约35 μ m)的PET无纺织物表面上以得到粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>在不同的PET隔离衬垫(厚度75 μ m，无剥离处理)上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)的相对两条边的中点相连。分离附着于粘贴片的隔离衬垫并将具有切割部分的PET隔离衬垫附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到比较例I的贴剂制剂。比较例2<用于形成粘贴层的组合物的制备>使用与实施例7中组合物相似的组合物。〈粘贴片的制备〉以如实施例7中相同的方式获得粘贴片。<隔离衬垫的更换和冲压出>
在不同的PET隔离衬垫(厚度75 μ m)上形成波线状切割部分以使随后制造的贴剂制剂(具有正方形平面形状)的相对两条边的中点相连。分离附着于粘贴片的隔离衬垫并将具有切割部分的隔离衬垫的易剥离表面附着在形成粘贴片的粘贴层的表面。使用汤普生叶片(60mm x60mm方形)冲压出粘贴片以得到比较例2的贴剂制剂。用下列评价项评价实施例1-8和比较例1-2的贴剂制剂。实验性实施例1<贴剂制剂和隔离衬垫之间剥离力的测量方法>从贴剂制剂的中央部分和外围部分(经处理具有高剥离力区域的区域)制备具有2mm宽度、任意长度的带状试样。在试样长度方向中的一端,从隔离衬垫端部撕开约5_并以180°的角度向后折叠，并粘着助纸(宽度5mm)以延长长度。使用拉力测定仪，通过上扣夹住助纸的一端，通过下扣夹住隔离衬垫和背板(例如，胶木(商品名)板))，在23° C±2° C、50±10%RH的大气压下以300mm/min在180度方向连续撕去粘贴片，并测量剥离力。结果示于表I中。实验性实施例2<粘性贴剂从包装中取出表现的评价>将实施例1-8和比较例1、2的贴剂制剂置于由具有制自12 μ m-厚PET膜的外层和制自30 μ m-厚聚丙烯腈树脂膜的内层的包装材料形成的包装(外部尺寸:100_ xlOOmm,内部尺寸:90mm x90mm)中并将包装密封。然后，如图3中所示，用剪刀或沿V型凹口打开粘性贴剂包装的两边。通过把持其角将粘性片取出，并基于下列评价标准和使用评价分1-5评价粘性贴剂从包装中的取出表现。结果示于表I中。〈评价标准〉
5:贴剂制剂端部未起皱且可非常轻易地取出贴剂制剂4:贴剂制剂端部部分起皱但粘着表面未贴附且可轻易地取出贴剂制剂3:贴剂制剂端部部分起皱，粘着表面轻微贴附包装内部，但可轻易地取出贴剂制剂2:贴剂制剂端部起皱，粘着表面贴附包装内部，且贴剂制剂难以取出1:大部分贴齐[J制剂起皱，粘着表面贴附包装内部，且贴齐[J制剂非常难以取出实验性实施例3〈隔离衬垫分离易度的评价〉4名小组成员从贴剂制剂的切割部分分离隔离衬垫，并通过感官评价评估其分离易度。通过下列标准汇总评价结果。结果示于表I中。〈评价标准汇总〉5:所有4名小组成员感觉易于分离4:4名小组成员中的3名感觉易于分离3:4名小组成员中的2名感觉易于分离2:4名小组成员中的I名感觉`易于分离1:所有4名小组成员感觉难于分离
权利要求
1.一种贴剂制剂，其具有中央部分和围绕所述中央部分的外围部分， 该贴剂制剂包括: 具有支撑体和粘贴层的贴剂制剂主体，其中粘贴层含有药物并成形于支撑体上；以及 层压在粘贴层上的隔离衬垫， 其中，所述外围部分具有预设的区域，以及在所述预设区域中的所述粘贴层和所述隔离衬垫之间的剥离力大于在所述中央部分中的所述粘贴层和所述隔离衬垫之间的剥离力。
2.根据权利要求1的贴剂制剂，其中，所述贴剂制剂具有矩形或正方形平面形状。
3.根据权利要求 2的贴剂制剂，其中，所述外围部分具有四个角区域，以及所述预设区域是四个角区域中的至少一个。
4.根据权利要求2的贴剂制剂，其中，所述外围部分具有四个角区域，以及所述预设区域是四个角区域中两个对角区域中的一对。
5.根据权利要求2的贴剂制剂，其中，所述外围部分具有四个角区域，以及所述预设区域是四个角区域。
6.根据权利要求2的贴剂制剂，其中，所述外围部分具有四条边，以及所述预设区域是沿四条边中的一条边的区域。
7.根据权利要求2的贴剂制剂，其中，所述外围部分具有四条边，以及所述预设区域是分别沿四条边中两条对边中的一对的两个区域。
8.根据权利要求1或2的贴剂制剂，其中，所述预设区域是所述外围区域的整个区域。
9.根据权利要求广8中任一项的贴剂制剂，其中，所述预设区域的剥离力为I 500mN/2mm。
10.根据权利要求Γ9中任一项的贴剂制剂，其中，所述预设区域的剥离力比在中央部分中的所述粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大3mN/2mm以上。
11.根据权利要求f10中任一项的贴剂制剂，其中，所述外围区域的宽度为0.5 10_。
12.根据权利要求f11中任一项的贴剂制剂，其中，所述粘贴层的厚度为1(Γ500μπι。
13.根据权利要求f12中任一项的贴剂制剂，其中，所述粘贴层包含有机液体成分。
14.根据权利要求f13中任一项的贴剂制剂，其中，所述隔离衬垫覆盖所述贴剂制剂主体的所述粘贴层的整个暴露表面。
15.根据权利要求14的贴剂制剂，其中，所述隔离衬垫的端部从所述贴剂制剂主体的立而部关出。
16.根据权利要求f15中任一项的贴剂制剂，其中，所述隔离衬垫具有连续的切割线。
全文摘要
本发明涉及一种贴剂制剂，其具有中央部分和围绕中央部分的外围部分，该贴剂制剂包括具有支撑体和粘贴层的贴剂制剂主体，其中粘贴层含有药物并形成于支撑体上；以及层压在粘贴层上的隔离衬垫，其中外围部分具有预设区域，并且在预设区域中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力大于在中央部分中的粘贴层和隔离衬垫之间的剥离力。
文档编号A61K9/70GK103169687SQ201210575099
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月26日 优先权日2011年12月26日
发明者青柳和宏, 岩男美宏, 松冈贤介, 田中智也 申请人:日东电工株式会社