专利名称：一种兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种兽用抗菌药物新剂型的创制，尤其涉及兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，使油抗菌药物乳剂可经口服给药，从而形成长效制剂口服给药新途径，本发明还涉及该剂型的制备方法及临床应用。
背景技术：
当前，在兽医药剂学领域，特别是抗菌药制剂学领域普遍使用的剂型是粉散剂、预混剂、普通水针注射剂、片剂以及颗粒剂等几种常规剂型，此类制剂在控制动物疾病方面发挥了重要作用。然而，近年来世界各地畜牧业疾病不断蔓延，并且呈现出了混合感染的恶性循环趋势，常规的药物剂型特别是在抗菌药物领域中的常规剂型很难达到当前治疗细菌感染性疾病的目的。近几年，兽药工作者对于长效缓释、靶向等新制剂进行了大量的研究，最为突出的是长效制剂和靶向制剂，该类制剂虽然能在一定程度上应和了兽药药物的某些特征，如长效用药次数减少、靶向定位准确等，但是由于油乳剂只能经注射给药，且油乳剂粘滞系数大，因而临床用药不方便。另外，由于油乳剂长效缓释，在注射部位较长时间存在，对动物应激较大，且有可能影响屠宰肉品品质。另一类的靶向药物分为器官靶向的被动靶向和具有“导航系统”的主动靶向药物，器官靶向药物主要剂型是脂质体、微囊剂等，虽然从试验数据上分析该类被动器官靶向药物在很大程度上能够产生定向给药的作用，但是此类新剂型同时面临着成本高、稳定性差以及必须通过静脉注射给药方可达到良好的药效等缺点，此类缺点导致了该类新制剂无法在临床应用，特别是在抗菌药领域。具有“导航系统”的主动靶向药物可以通过其他有活性的物质修饰抗菌药物已达到准确定位之目的，与此同时，成本过高、体内代谢过快以及只针对少数细菌靶向作用完全不能解决我国当前畜牧业发展的现实问题。对于普通水针注射剂，经肌肉注射后抗菌药物迅速分布扩散到血液循环系统和周围的组织脏器，从而达到速效的效果。由于动物机体的代谢特点多数抗菌药在体内有效浓度时间一般为6 12h，这样 的半衰期使临床用药次数增至2 3次/天，给实际操作带来了较大的困难。为了改变此现状兽药工作者近年集中开发长效缓释制剂，长效油乳剂势在必行。而油乳剂给药操作不便及在机体局部组织长期残留却成为长效油乳剂推广应用的瓶颈。如何取其优势，弃其弊端，使之切实符合兽医临床抗菌药物的应用，逐渐成为研究热点。
发明内容
本项发明旨在运用固体分散体技术，将油乳剂开发为一类可口服给药的微囊包被剂，从而在保留油乳剂长效缓释的同时很大程度避免了油乳剂在生产应用中的缺陷和副反应，因制备工艺较简单，减少了有机溶剂的使用，故大大降低了产品成本，为畜牧业在药物治疗和保健方面提供了相应的技术支持。本发明所解决的技术问题采用以下技术方案来实现
一种兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂的配方为每IOOOg该微囊包被剂含抗菌药物50 100g，注射用油250 500mL，注射用水250 500mL，PEGl 5g，失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，可溶性淀粉250 500g，甲基纤维素50 100g，所述兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂包含兽用抗菌药物油乳剂，该油乳剂呈粉散剂微囊颗粒状态，在给动物饲喂时动物吸收乳剂，乳剂中的抗菌药物在动物体内分步释放，形成缓释效果。其中，所述PEG可从PEG5000-PEG8000中选择，所述抗菌药物为恩诺沙星、磺胺六
甲氧嘧啶、盐酸多西环素或氟苯尼考，也可为复方药物。同时，可以在所述抗菌药物内添加提高机体免疫力的植物有效成分提取物或者单体，包括黄芪多糖提取物、板蓝根提取物、大黄提取物及小檗碱、血根碱、白屈红菜碱植物单体。优选地，所述注射用油为注射用大豆油、注射用花生油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油或注射用茶油。制备上述任一种兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，均包括以下制备工艺
1)取注射用油250 500mL，失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，将失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用油中，于121°C灭菌30min后备用；
2)取抗菌药物50 100g，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，将抗菌药物和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用水中，于121°C灭菌30min后备用；
3)取上述两种制备好的混悬液混合，而后乳化30 60min，制备油包水型油乳剂，于121 C灭囷30min后备用；
4)将经过所述工艺3)后制成的油乳剂与可溶性淀粉及甲基纤维素充分搅拌混匀至微囊颗粒粉散剂微囊颗粒状态。`其中，抗菌药物存在于微囊包覆的所述油乳剂的水相或油、水双相中，根据不同靶动物对不同抗菌药物的药动学特征进行相应的调整。有益效果1.本发明将乳剂和微囊包被剂的制备工艺有机结合，改变了油乳剂只能经注射给药的现状，而可以经口服给药，形成一种新型口服长效缓释剂。2.本发明使用材料易得、工艺相对简便、成本较低、乳剂通针性极好，便于兽医临床应用，前景广阔，经济和社会效益均明显。
具体实施例方式下面举例对本发明进行详细阐述。实施例1
20%氟苯尼考乳剂微囊制剂的制备、体外抑菌效果及临床应用
配方氟苯尼考80g注射用油300mlSpan-8010mlTween-805ml注射用水250mlPEG80001. Og
可溶性淀粉250g
甲基纤维素50g
该油乳剂微囊包被剂包含兽用抗菌药物油乳剂，该油乳剂呈粉散剂微囊颗粒状态，在给动物饲喂时动物吸收乳剂，乳剂中的抗菌药物在动物体内分步释放，形成缓释效果。而且可以在氟苯尼考内添加提高机体免疫力的植物有效成分提取物或者单体，包括黄芪多糖提取物、板蓝根提取物、大黄提取物及小檗碱、血根碱、白屈红菜碱植物单体，这样效果更佳。所述注射用油可为注射用大豆油、注射用花生油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油、注射用茶油中的任一种。制备工艺为
1)取注射用油250 500mL，失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，将失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用油中，于121°C灭菌30min后备用；
2)取抗菌药物50 100g，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯5 10mL，将抗菌药物和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用水中，于121°C灭菌30min后备用；
3)取上述两种制备好的混悬液混合，而后乳化30 60min，制备油包水型油乳剂，于121 C灭囷30min后备用；
4)将经过所述工艺3)后制成的油乳剂与可溶性淀粉及甲基纤维素充分搅拌混匀至微囊颗粒粉散剂微囊颗粒状态。其中，氟苯尼考存在于微囊包覆的所述油乳剂的水相或油、水双相中，根据不同靶动物对不同抗菌药物的药动学特征进行相应的调整。体外抑菌效果
以大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及金黄色葡萄球菌的标准菌株为受试菌，利用二倍稀释法、平板计数法测定氟苯尼考乳剂微囊的MIC和MBC，利用上述数据测定其MPC值，结果见
图1。
权利要求
1.一种兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，每IOOOg该微囊包被剂含抗菌药物50 100g，注射用油250 500mL，注射用水250 500mL，PEGl 5g，失水山梨醇脂肪酸酯5 IOmL,聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯5 IOmL,可溶性淀粉250 500g,甲基纤维素50 IOOg0
2.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，所述兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂包含兽用抗菌药物油乳剂，该油乳剂呈粉散剂微囊颗粒状态，在给动物饲喂时动物吸收乳剂，乳剂中的抗菌药物在动物体内分步释放，形成缓释效果。
3.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，所述PEG为PEG5000-PEG8000。
4.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，所述抗菌药物为恩诺沙星、磺胺六甲氧嘧啶、盐酸多西环素或氟苯尼考。
5.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，所述抗菌药物为复方药物。
6.根据权利要求5所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，在所述抗菌药物内添加提高机体免疫力的植物有效成分提取物或者单体，包括黄芪多糖提取物、板蓝根提取物、大黄提取物及小檗碱、血根碱、白屈红菜碱植物单体。
7.根据权利要求1所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂，其特征在于，所述注射用油为注射用大豆油、注射用花生油、注射用棉籽油、注射用蓖麻油或注射用茶油。
8.权利要求1至3任一项所述的兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂的制备方法，其特征在于，包括以下制备工艺1)根据权利要求1的配比制备混悬油相将失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用油中，于121°C灭菌30min后备用；2)根据权利要求1的配比制备混悬油相将抗菌药物和聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯混悬于注射用水中，于121°C灭菌30min后备用；3)取上述两种混悬液混合，而后乳化30 60min，制备油包水型油乳剂，于121°C灭菌30min后备用；4)将经过所述工艺3)后制成的油乳剂与可溶性淀粉及甲基纤维素充分搅拌混匀至微囊颗粒粉散剂微囊颗粒状态。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，抗菌药物存在于微囊包覆的所述油乳剂的水相或油、水双相中，根据不同靶动物对不同抗菌药物的药动学特征进行相应的调難iF. O
全文摘要
本发明公开了一种兽用抗菌药物油乳剂微囊包被剂的配方，即每1000g该微囊包被剂含抗菌药物50～100g，注射用油250～500mL，注射用水250～500mL，PEG1～5g，失水山梨醇脂肪酸酯5～10mL，聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯5～10mL，可溶性淀粉250～500g，甲基纤维素50～100g，本发明将油乳剂开发为一类可口服给药的微囊包被剂，从而在保留油乳剂长效缓释的同时很大程度避免了油乳剂在生产应用中的缺陷和副反应制备工艺较简单，减少了有机溶剂的使用，故大大降低了产品成本。
文档编号A61K45/00GK103054833SQ20121058158
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月28日 优先权日2012年12月28日
发明者董伟, 陈小军, 孙志良 申请人:湖南农业大学