专利名称：一种治疗消化性溃疡的药物组合的制作方法
一种治疗消化性溃疡的药物组合技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及到一种治疗消化性溃疡的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
消化性溃疡具体包括由胃炎、消化性溃疡、十二指肠溃疡等疾病。主要临床表现为上腹部不适、灼热或者疼痛、厌食、恶心呕吐、反酸等症状。各种胃炎、消化性溃疡属于全球性的多发病、常见病。有文献资料报道消化性溃疡总发病率可能占人口总和的10%-12%，不仅发病率高，而且症状具有长期性、周期性发作、治疗后易复发等特点，因此消化性溃疡被认为是一种顽固性、难治愈性的疾病，有些患者甚至可能并发大量出血、胃穿孔及幽门梗塞等严重并发症。
在目前临床上治疗胃炎。消化性溃疡的药物主要有如下几类1、抗酸药，如氢氧化铝、氧化镁等，主要作用是中和胃酸，降低胃及十二指肠的酸度。2、抗胆碱药如颠茄等，能减少胃酸分泌，解除胃肠道平滑肌痉挛，延长胃排空时间。3、H2受体阻断剂，如甲基咪胍、雷尼替丁等，通过阻断、H2受体，减少胃酸分泌。4、粘膜保护药如硫糖铝、尿囊素铝等。5抗幽门螺旋杆菌的药物如阿莫西林、甲硝唑和喹诺酮类药物等。并且在临床中一种药物效果不好时，一般会采取联合用药，可考虑两种或者三种药物联用。如抗酸药与抑制胃肠蠕动的药物联用，或者是H2受体阻断剂与抗酸药联用等，这样既可增加疗效，又可减少不良反应。
尿囊素铝合成于1956年，1962年法国的R. cachen等发现其具有良好的抗溃疡效果，是近年来美、徳、法、日等国常用的胃粘膜修复剂。尿囊素铝在消化道粘膜中分解为尿囊素和氢氧化铝发挥作用，具体可以抑制H+反向扩散作用，抑制胃酸分泌，降低胃蛋白酶的活性，抑制体内前列腺素(PG)水平的降低，对胃粘膜有保护作用。同时，促进肉芽组织及粘膜上皮组织的再生，改善粘膜血流量，增加粘液合成及分泌，时再生上皮组织及溃疡肉芽组织酸性粘膜多醣体增加，增强粘膜的防御作用，促进溃疡愈合。尿囊素铝被看成一种即能保护修复粘膜，又能预防和治疗消化性溃疡的安全有效的临床药物。
维生素E是一种脂溶性维生素，是最重要的抗氧剂之一。溶于脂肪和乙醇等有机溶剂，不溶于水，对热、酸稳定。在专利CN1308531A中提到了维生素E及其脂类在粘膜疾病中的局部治疗中的应用，例如在直肠、鼻和眼粘膜溃疡，口腔黏膜溃疡等各种粘膜损伤中的应用。另外在维生素E涂抹治疗口腔溃瘍的文献中，报道了维生素E治疗化疗引起的口腔溃疡疗效显著，维生素E因为具有抗氧化活性，能阻止不饱和脂肪酸的过氧化反应，减少过氧化酯的生成，从而具有稳定保护膜的作用，促进局部血液循环，缓解疼痛，加速溃疡面的愈合。维生素E为脂溶性维生素，能促进新陈代谢，维持细胞的正常结构功能，使皮肤和皮下组织吸收足够的营养，促进组织粘膜修复。提示维生素E具有加速溃疡愈合的作用，并且使用安全可靠无临床副作用，具有明显的收敛作用，从而缩短了口腔溃疡愈合时间。
最近研究发现，维生素E可以促进胃肠道毛细血管和小血管增生，并改善周围血液循环，增加组织中氧的供应，从而给溃疡面愈合长早良好的 营养条件。此外，尚可抑制幽门螺旋杆菌的生长，使溃疡愈合的复发率降低，。另据报道，维生素E对用H2受体及抗击无效的病人仍有良好的疗效。这些优越疗效来自于维生素E对于生物分子具有绝对的亲和力，容易被粘膜分泌的水相整合，参与受损粘膜的修复过程。
如上所述，至今临床关于消化道溃疡的联合用药仅仅局限在粘膜保护药或者抗酸药与一些解痉药物或者H2受体拮抗剂的联合使用；鉴于维生素在胃溃疡中的特殊作用，本发明特提出一种治疗消化性胃溃疡药物与维生素E醋酸酯组合物。发明内容
本发明的目的是提供一种消化性溃疡药物的组合物及其制备方法，特别是尿囊素铝和维生素E醋酸酯的组合物，采用维生素E醋酸酯先与二氧化硅混合，然后加入尿囊素铝混合均匀，采用干法制粒的方式生产，工艺在大生产中可以实现，并且产品稳定，疗效确切， 组方新颖，两种成分作用机制互补，协同增效；二氧化硅是药学上常用的一种助流剂和稀释剂，二氧化硅对于产品中的粘稠液体状态的维生素E醋酸酯可以有很好的吸收作用，保证形成稳态的固体，便于后面的加工和保存。
为保证药品在临床产生足够的疗效，并且避免药品过量产生毒副作用，发明中尿囊素铝和维生素E醋酸酯的重量百分比范围在1:0. 5 1:2。经过大量的实验研究得到二氧化硅占维生素E醋酸酯的重量百分比为5% 15%时，产品中的液态的维生素E醋酸酯可以很好的变为固体，易于跟尿囊素铝混合均匀，加入一些制剂中常用的稀释剂等辅料成分进行干法挤压制粒，进一步分装成胶囊或者颗粒剂，或者通过压片机压制成合适的片剂供药用。本发明优选把尿囊素铝和维生素E醋酸酯的组合物制成口服给药剂型使用，优选颗粒剂、胶囊剂、片剂等形式。
本发明可以通过以下步骤实现把维生素E分次加入二氧化硅中混合均匀；加入尿囊素铝混合均匀；混合物采用干法挤压制粒的方法，颗粒分装或者压片。
为保证制作过程顺利，还要再制成各种剂型的同时加入各种剂型常规使用的食量辅料。本发明的组合物相比较现有的治疗胃溃疡的药物组合物的优势在于产品的作用机理配方新颖，疗效确切，临床使用安全有效；产品的制备可以实现机械化大生产，工艺简单。
具体实施方式
以下通过具体的实施方式来对本发明做更详细的说明，但并不会对本发明构成任何的限制。
实施例1
尿囊素铝200g
维生素E醋酸酯 IOOg
二氧化硅(内加) 5g
二氧化硅(外加) 2g
乳糖93g
制作步骤
I)维生素E醋酸酯分次加入到内加量的二氧化硅中，过80目筛混合均匀。
2)将尿囊素铝细粉加入到以上混合物种混合均匀。
3)加入外加量的二氧化硅和乳糖混合均匀。
4)混合物经过干法造粒机制颗粒。
5)颗粒用铝塑复合膜分装为颗粒剂，理论装量为400mg/袋。
实施例2
尿囊素铝IOOg
维生素E醋酸酯200g
二氧化硅8. 5g
硬脂酸镁1. 5g
制作步骤
I)维生素E醋酸酯分次加入到二氧化硅中，过80目筛混合均匀。
2)将尿囊素铝细粉加入到以上混合物种混合均匀。
3)以上混合物干法造粒。
4)所得颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀。
5 )检测中间体含量。
6)根据中间体含量测定结果灌装胶囊，理论装量为310mg。
实施例3
尿囊素铝IOOg
维生素E醋酸酯150g
二氧化硅22. 5g
淀粉3 Ig
微晶纤维素45g
硬脂酸镁1. 5g
制作步骤
I)维生素E醋酸酯分次加入到二氧化硅中，过80目筛混合均匀。
2)将尿囊素铝细粉加入到以上混合物种混合均匀。
3)加入微晶纤维素和淀粉混合均匀。
4)以上混合物干法造粒。`
5)所得颗粒中加入硬脂酸镁混合均匀。
6 )检测中间体含量。
7)根据中间体含量测定结果压片，理论片重为350mg。
下面的试验结果将有助于证明本发明的显著效果。
为了证实本发明药物组合物对消化性溃疡的治疗效果，同时评价尿囊素铝与维生素E醋酸酯组合后是否产生协同增效作用，进行以下动物试验，主要研究方法和结果如下
组合物对大鼠胃溃疡的治疗作用试验
( I)实验动物分组及模型
取大鼠分为实施例1组、实施例2组、实施例3组、尿囊素铝颗粒组、维生素E组， 空白组，共6组，每组10只。
动物禁食不禁水，束缚水浸法制造胃溃疡模型，将大鼠固定在鼠板上，放入水槽中液面剑突，水温13-15°C，水浸24小时。
(2)给药
实施例1组中颗粒剂直接混合在饲料中给药，实施例2组可取胶囊内容物混合在饲料中给药，实施例3给予的片剂样品可以碾碎后混合在饲料中给药，对照组之一给予尿囊素铝颗粒0.2g( (50%日本大正药品工业株式会社批号1N12)，对照组之二给予维生素 E醋酸酯200mg/次，空白组正常进食不给咬，其余五组给药一周，处死，取出胃体标准。
(3)指标检测
胃体标准结扎幽门，由贲门注入10%的甲醛固定IOmin,再将整个胃体取出放入10%的甲醛溶液中固定30min，取出胃，沿大湾剪开，生理盐水冲洗，展开胃壁内侧面，用小棉球轻轻擦掉胃粘膜上的粘液和血凝块，观察胃粘膜的损伤程度。用溃疡指数(ulcer index, UI)表示，即依照粘膜损伤的长径(d)计算d ( Imm为I分，Imm < d ^ 2mm为2分， 依次类推；损伤宽度> 2mm者，分数加倍。每只动物的累计分数即为该动物的溃疡指数。
(4)实验结果
计算实施例组、尿囊素铝组、维生素E组的溃疡抑制率，如下表所示
权利要求
1.一种治疗消化性溃疡的药物组合物，其特征在于该组合物包含尿囊素铝、维生素E醋酸酯和二氧化硅。
2.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡的药物组合物，其特征在于组方中尿囊素铝和维生素E醋酸酯的重量比例为1:0.5 1:2，二氧化硅占维生素E醋酸酯的重量百分比为5% 15%。
3.如权利要求1所述的治疗消化性溃疡的药物组合物，其特征在于所述的组合物为口服固体剂型，具体为胶囊剂、颗粒剂、片剂。
4.一种治疗消化性溃疡的药物组合物的制备方法，其特征性的制备方法如下维生素E醋酸酯与二氧化硅混合；加入尿囊素铝混合均匀；混合物采用干法挤压制粒的方法，颗粒分装或者压片。
全文摘要
本发明公开了一种治疗消化性溃疡的药物组合物及其制备方法，所述组合物含有尿囊素铝、维生素E醋酸酯、二氧化硅。该组合物通过干法制粒的方式制备成口服给药的固体剂型，该组合物以口服固体药物的形式给药，可以迅速释放出尿囊素铝发挥中和胃酸、保护粘膜、抗溃疡的作用，同时组合物中的维生素E醋酸酯释放到粘膜中，发挥修复受损粘膜的作用。两种药物结合到一起用药可以产生协同增效作用。
文档编号A61K47/04GK103040816SQ201210592658
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月31日 优先权日2012年12月31日
发明者李晓红 申请人:北京科源创欣科技有限公司