专利名称：一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种稳定的复方烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，属于医药技术领域。
背景技术：
近年来，随着人们生活条件的改善和饮食习惯的变化，高胆固醇血症和混合血脂异常的发病率逐渐增高，高胆固醇血症和混合血脂异常是动脉粥样硬化的主要原因，进而引起心、脑血管疾病，包括冠心病、中风、心肌梗死等，严重危害人类的健康。目前，在各种疾病中，心、脑血管疾病的发病率和死亡率均居第一位。现今治疗高血脂症的药物主要有三类第一类，HMG-CoA还原酶抑制剂，又称“他汀”类，以降胆固醇为主；第二类，苯氧酸类，又称“贝特”类，以降甘油三酯为主；第三类，烟酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白为主，也有一定的降胆固醇和甘油三酯的作用。单独使用一种降脂药物存在诸多问题(I)作用局限(2)日用剂量大(3)不良反应发生率高。辛伐他汀属HMG-CoA还原酶抑制剂，国际公认的高效降血脂药。该药疗效高，副作用小，已成为全球最常用的一类降血脂药。但他汀类药物只能有限的升高高密度脂蛋白胆固醇，有限的降低甘油三酯，单用他汀类药物对于许多血脂异常病人，特别是混合型血脂异常病人不能达到充分的血脂治疗目标。烟酸属维生素B类，价格低廉，调血脂效果肯定，是唯一一个能使所有血脂成分朝正方向发展的药物，已被临床证明可以降低心血管疾病的发病率和总死亡率。但其半衰期极短(25min 45min)，大量使用常出现潮红和肝毒性两种副作用。为降低不良反应，Kos公司开发了 I天给药I次的烟酸缓释片，该产品与1997年7月在美国上市，商品名为Niaspan。它虽然使潮红降低较明显，但肝脏副作用仍较严重，也限制了烟酸作为调节血脂药的应用。从药理机制来看，辛伐他汀可有效降低烟酸的副作用。因此，将二者同时使用， 可产生有效的降血脂作用并减少副作用。专利200910232861.1和专利201010121010. 2公开的是烟酸辛伐他汀双层片的制备方法，采用了双层压片技术，避免了辛伐他汀层采用包衣上药法导致的含量均匀度不合格，但存在一定的缺点一方面对压片机的要求高，制粒压片工艺复杂，另一方面，为了保证颗粒的流动性和可压性，两层均需要加入较多的辅料，烟酸本身规格较大，500mg-1000mg，辛伐他汀层再加入较多的辅料，压制得到的片子很大，造成患者吞咽困难；专利200810137477. 9公开了镶嵌片的制备方法，首先制备辛伐他汀片作为片芯，包裹在烟酸缓释片的内层，同样，该方法制得的片子较大，患者吞咽困难；专利200810238273. 4,200910015984. X 和专利 200910238189. 7 公开了一种烟酸辛伐他汀缓释组合物，以烟酸缓释片为片芯，辛伐他汀以包衣的方式载药至烟酸片芯上，但这些公开的专利中均采用高浓度的乙醇溶液作为溶剂包衣上药，高浓度的乙醇溶液易燃易爆，生产上使用大量的高浓度的乙醇溶液会带来较大的安全隐患，应尽量避免使用。专利CN201010136444. X涉及的一种烟酸辛伐他汀药物组合物缓释片，首先将烟酸、辛伐他汀、壳聚糖和黄原胶采用溶剂-非溶剂法制成缓释微球，再和其他辅料制成缓释片，制备缓释微球时用到的溶剂为二氯甲烷和正己烷，属于二类溶剂，具有一定的毒性，也不宜使用。综上所述，采用双层片或镶嵌片的方法制备烟酸辛伐他汀缓释片，虽然可以避免辛伐他汀包衣上药含量均匀度不合格的缺点，但制得片重较大，患者不易接受；而现有的采用以烟酸缓释片为片芯，辛伐他汀包衣上药的方法中，采用的溶剂为高浓度乙醇，给生产上带来安全隐患，另外，采用现有专利中所述工艺将辛伐他汀包衣上药，容易导致辛伐他汀含量均匀度不合格。
发明内容
本发明目的在于提供一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，其特征在于采用纯化水作为溶剂系统，避开现有专利中所使用的乙醇溶液系统，很好解决了生产的安全性问题；同时在辛伐他汀层中加入一定量的乳糖，很好解决了辛伐他汀包衣上药而导致的含量均匀度不合格的问题，并且在一定程度上还可以抑制辛伐他汀的水解，使产品更加
稳定。 本发明烟酸辛伐他汀缓释片中，每片含烟酸500mg lOOOmg，含辛伐他汀IOmg 40mg，其中优选含有烟酸500mg、750mg和lOOOmg，含有辛伐他汀20mg和40mg。烟酸缓释片片芯组成为烟酸，缓释骨架材料，粘合剂，润滑剂，和/或填充剂。其中，缓释材料可选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、羧甲基纤维素钠，优选羟丙甲基纤维素；粘合剂可选自聚维酮、羟丙基纤维素、优选聚维酮；润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、轻化植物油等，优选硬脂酸。隔离层组成为成膜剂羟丙甲基纤维素，增塑剂聚乙二醇，和/或填充剂乳糖，或者直接采用透明型型欧巴代，所采用的溶剂为水。辛伐他汀速释层的组成为辛伐他汀，粘合剂羟丙甲基纤维素，增塑剂聚乙二醇，抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)，同时辛伐他汀层还加入了填充剂乳糖，一方面增加辛伐他汀层的增重，提高辛伐他汀含量均匀度，另一方面，乳糖在一定程度上抑制辛伐他汀的水解，使产品更稳定，所采用的溶剂为水。外保护衣层组成为羟丙甲基纤维素，二氧化钛，色淀，聚乙二醇，滑石粉等，或直接采用欧巴代。本发明所述的烟酸辛伐他汀缓释片的制备方法包括如下步骤1.制备烟酸缓释片片芯将处方量的烟酸、羟丙甲基纤维素2208、PVP置于湿法混合制粒机中混合均匀后，加入水湿法制粒，干燥、整粒后，与硬脂酸混合均匀，压片即得；或者将烟酸、部分HPMC、PVP置于湿法混合制粒机中混合均匀后，加入水湿法制粒，干燥、整粒后，与余下的HPMC、硬脂酸混合均匀，压片即得；2.烟酸片芯包隔离层将羟丙甲基纤维素2910、增塑剂PEG6000溶于纯化水中配制成包衣液，同时也可以向包衣液中加入一定量的乳糖，将制备得到的片芯置于高效包衣机内包衣即得；3.辛伐他汀速释层将辛伐他汀、BHA、羟丙甲基纤维素2910、PEG6000均匀分散或溶解于纯化水中，配制成含药包衣液，将包有隔离层的烟酸片芯置于高效包衣机内进行包衣，由于辛伐他汀高温条件下不稳定，因此包衣过程中注意控制包衣温度不超过45°C ；
4.外保护衣层将羟丙甲基纤维素2910、增塑剂PEG6000、二氧化钛、色淀和滑石粉等辅料或直接采用欧巴代用水为溶剂配制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机内进行包衣，包衣过程中注意控制包衣温度不超过45°C。按照本发明方法制备的烟酸辛伐他汀缓释片，除了烟酸和辛伐他汀的溶出度符合要求外，辛伐他汀含量均匀度很好，并且制得的样品中辛伐他汀的有关物质比ABBOTT公司已上市样品低，经影响因素实验发现，自制样品具有很好的稳定性。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但并不局限于下述的实施例。实施例1烟酸片芯(1000片)
烟酸500g
HPMC 2208185.2g
PVP K9017g
纯化水适量
硬脂酸7.3g
总重709. Sg 制备方法按照处方量，将烟酸、羟丙甲纤维素2208、PVP K90混合均匀，用纯化水制软材，制粒，干燥，整粒，加入剩余的羟丙甲纤维素及硬脂酸，混合均匀，压片。隔离层(1000片)
HPMC 29104g
乳糖I
PEG6000Ig
纯化水适量
总重25g制备方法将HPMC2910、乳糖、PEG6000溶于纯化水中配制成包衣液，将烟酸片芯置于高效包衣机内，调整包衣机参数和喷枪位置，进行包衣。辛伐他汀速释层(1000片)辛伐他汀20g
HPMC 291019g
BHA0.05g
PEG6000Ig
乳糖15g
纯化水适量
总重55.05g制备方法 (I)将辛伐他汀、BHA置于适量纯化水中，在高速剪切状态下，将辛伐他汀和BHA分散均匀，得到均匀分散的混悬液；(2)将HPMC2910、PEG6000、乳糖溶解于适量纯化水中；(3)混合上述两种溶液，搅拌均匀，为了防止沉淀的产生，在包衣过程中一直保持搅拌状态；(4)将包完隔离层的烟酸片芯置于高效包衣机内，调整包衣机参数及喷枪位置进行包衣，包衣过程中除了包衣液要持续搅拌外，为了保证辛伐他汀的稳定性，还应注意控制包衣温度在45°C以下。外保护衣层(1000片)欧巴代15.79g纯化水适量制备方法欧巴代溶于适量纯化水中，配制成包衣液，将包有隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机内进行包衣，同样，包衣过程中应控制包衣温度在45°C以下。实施例2烟酸片芯(1000片)
烟酸750g
HPMC 2208209.1g
PVP K906. 8g
纯化水适景
硬脂酸9.7g
总重968.6g隔离层(1000片)1-1PMC 29104g乳糖
PEG6000Ig
纯化水适量 总重辛伐他汀速释层(1000片)
辛伐他汀20g
HPMC 291022g
BHA0.05g
PEG6000Ib
乳糖20g
纯化水适量
总重63.05g外保护衣层(1000片)欧巴代20.97g纯化水适量制备工艺见同实施例1。实施例3烟酸片芯(1000片)
烟酸IOOOg
HPMC 2208156. 7g
PVP K9034, 9g
纯化水适量
硬脂酸12g
总重1203.6g
隔离层(1000片)
HPMC zmu7g
乳糖30g
PEG60001.5g
纯化水适量
总重38. Sg
辛伐他汀速释层(1000片)
权利要求
1.一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片，以烟酸缓释片为片芯，采用包衣法将辛伐他汀包裹于烟酸片芯的外层，不同含药层间用隔离层隔开，最外层包有保护衣。其特征在于辛伐他汀层加入乳糖作为填充剂，并且整个制备过程采用纯化水作为溶剂。
2.根据权利要求1所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中含烟酸为500mg lOOOmg，含辛伐他汀为IOmg 40mg。
3.根据权利要求1和权利要求2所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其中含烟酸为500mg lOOOmg，优选为 500mg，750mg 和 lOOOmg，含辛伐他汀为 IOmg 40mg，优选为 20mg，40mg。
4.根据权利要求1所述的烟酸辛伐他汀缓释片，其制备工艺包括以下步骤 (1)烟酸缓释片片芯制备工艺 将处方量的烟酸、羟丙甲基纤维素2208、PVP置于湿法混合制粒机中混合均匀后，加入水湿法制粒，干燥、整粒后，与硬脂酸混合均匀，压片即得；或者将烟酸、部分HPMC、PVP置于湿法混合制粒机中混合均匀后，加入水湿法制粒，干燥、整粒后，与余下的HPMC、硬脂酸混合均匀，压片即得； (2)隔离层制备工艺 将羟丙甲基纤维素2910、增塑剂PEG6000溶于纯化水中配制成包衣液，同时也可以向包衣液中加入一定量的乳糖，将制备得到的片芯置于高效包衣机内包衣即得； (3)将辛伐他汀、BHA、羟丙甲基纤维素2910、PEG6000均匀分散或溶解于纯化水中，配制成含药包衣液，将包有隔离层的烟酸片芯置于高效包衣机内进行包衣，由于辛伐他汀高温条件下不稳定，因此包衣过程中注意控制包衣温度不超过45°C ； (4)外保护衣层 将羟丙甲基纤维素2910、增塑剂PEG6000、二氧化钛、色淀和滑石粉等辅料或直接采用欧巴代用水为溶剂配制成包衣液，将制备得到的已包隔离层和辛伐他汀层的片芯置于高效包衣机内进行包衣，包衣过程中注意控制包衣温度不超过45°C。
5.根据权利要求1 4所述的任一烟酸辛伐他汀缓释片，烟酸缓释片片芯组成为烟酸，缓释骨架材料，粘合剂，润滑剂，和/或填充剂。其中，缓释材料可选自羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧乙烯、卡波姆、羧甲基纤维素钠，优选羟丙甲基纤维素；粘合剂可选自聚维酮、羟丙基纤维素、优选聚维酮；润滑剂可选自硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、轻化植物油等，优选硬脂酸。隔离层组成为成膜剂羟丙甲基纤维素，增塑剂聚乙二醇，和/或填充剂乳糖，或者直接采用透明型型欧巴代，所采用的溶剂为水，辛伐他汀速释层的组成为辛伐他汀，粘合剂羟丙甲基纤维素，增塑剂聚乙二醇，抗氧化剂丁基羟基茴香醚(BHA)，以及填充剂乳糖，外保护衣层组成为羟丙甲基纤维素，二氧化钛，色淀，聚乙二醇，滑石粉等，或直接采用欧巴代为包衣材料。
全文摘要
一种稳定的烟酸辛伐他汀缓释片及其制备方法，该制剂由以下4部分组成:(1)含有烟酸的片芯;(2)隔离层;(3)辛伐他汀层;(4)外保护衣层。其特征在于在整个制备过程中采用纯化水作为溶剂，避免了乙醇的使用，利于安全生产，同时在辛伐他汀层加入了乳糖，提高了辛伐他汀采用包衣法上药的含量均匀度，并能在一定程度上抑制辛伐他汀的水解，有利于产品的稳定性。
文档编号A61K31/455GK103054865SQ201210592738
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月29日 优先权日2012年12月29日
发明者不公告发明人 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司