用于治疗代谢障碍的bace-2抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及BACE-2抑制剂和包含BACE-2抑制剂的药物组合物在治疗与β细胞量和/或功能下降相关的代谢障碍中的用途。
【专利说明】用于治疗代谢障碍的BACE-2抑制剂
[0001]背景
[0002]在2007年，美国糖尿病协会(ADA)受委托研究报道了糖尿病的经济花费。被诊断为糖尿病的人数估计为1.71千万，经济花费为$1740亿。这个数字持续稳定增加，其是由久坐的生活方式、肥胖、人群老化引起并且预计2050年美国将增加165%。疾病控制和预防中心(CDC)近来称糖尿病为“时间的流行病”。很多患有2型糖尿病(T2D)的人将发展为与疾病相关的多于一种的健康并发症，包括大血管和微血管并发症。
[0003]存在的抗糖尿病药物不能提供持久的代谢控制。另外，它们没有控制引起疾病发展的潜在进程，显著降低P细胞量(cell mass)和功能，疾病发展和进程中的原因步骤。因此，现今的抗糖尿病疗法的治疗干预包括二甲双胍、磺酰基脲，甚至是胰岛素都不能预防进行性高血糖，并且关注鉴别具有疾病修饰潜力的新的药物的重要性。
[0004]^位点淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶2(BACE_2)是跨膜天冬氨酸蛋白酶，其在膜@细胞和其它外周组织中高度表达(Brian D.Bennett, Safura Babu-Khan, Richard Loeloff, Jean-Claude Louis, Eileen Curran ;Martin Citron 和 Robert Vassar(2000) JJ.Biol.Chem.275 (27) 20647-20651)。BACE-2 与 BACE 或 ^ 分泌酶密切相关。但是除了结构和序列类似，BACE和BACE-2的底物特异性似乎不同。而々0或P -淀粉样蛋白肽是BACE 的主要底物，BACE-2 不产生 A 3 形式(Vassar, R.，Bennett, B.D.，Babu-Khan, S.，Kahn, S., Mendiaz, E.A., Denis, P., Teplow, D.B., Ross, S., Amarante, P., Loeloff, R., Luo, Y., Fisher, S., Fuller, J., Edenson, S., Lile, J., Jarosinski, M.A., Biere, A.L., Curran, E., Burgess, T., Louis, J.-C., Collins, F., Treanor, J., Rogers, G.和 Citron, M.(1999) Science286,735-741)。
[0005]跨膜蛋白27 (TMEM27或collectrin)在@ _细胞增殖和胰岛素分泌中起至1J 重要作用(Pinar Akpinar, Satoru Kuwaiima, Jan Km * tzfeldt 和 Markus Stoffel (2005) Tmem27:Cell Metabolism.2 (6) 385-397)并且被鉴别为是 BACE-2 的底物 (W02010/063718)。Tmem27以二聚体存在并且胞外结构域被裂解并且以P细胞-特异性方式从血浆中流出。全长Tmem27的过表达而非截短或可溶性蛋白质增加了 P细胞增殖， 这表明全长蛋白质对于该生物学功能是必需的。Tcfl (肝细胞核因子-1 a，HNF-1 a )控制TMEM27的转录。具有Tcfl靶向缺失的小鼠显示出P细胞量降低，并且应用RNAi敲除 Tmem27引起细胞增殖减少。与它们的野生型同胞`相比，在胰P细胞中具有Tmem27表达增加的转基因小鼠表现出P细胞量增加。该数据表明TMEM27在控制P细胞量中发挥作用以及抑制裂解TMEM27的BACE-2可用于治疗P细胞量和功能丧失，P细胞量和功能丧失是糖尿病的潜在原因。
[0006]总之，这些发现表明抑制BACE-2可能是用于治疗和预防与P细胞量和/或功能降低相关的代谢障碍、例如2型糖尿病的很好的治疗策略。
[0007]发明描述
[0008]一方面，本发明涉及治疗与P细胞量和/或功能相关的代谢障碍的方法，该方法包括给需要的个体施用BACE抑制剂。[0009]另一方面，本发明涉及BACE抑制剂在制备用于治疗与P细胞量和/或功能相关的代谢障碍的药物中的用途。
[0010]另一方面，本发明涉及治疗与BACE-2活性抑制相关的疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I)化合物:
[0011]
【权利要求】
1.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(I) 化合物:
2.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式⑴化合物:H R1 Ef 'E2
3.根据权利要求2的方法，其中障碍或疾病选自胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
4.根据权利要求3的方法，其中障碍或疾病选自损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
5.根据前述权利要求任意一项的方法，其中X是O。
6.根据前述权利要求任意一项的方法，其中R1是氢。
7.根据前述权利要求任意一项的方法，其中R2是杂芳基或芳基，其任选被1、2、3或4 个独立地选自下列的取代基取代:氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-(C1J烷基、(CV4)烷基-氨基-(Cb)烷基、二 (。卜4)烷基-氨基-(Cp8)烷基、卤素、(C^8)烷基、卤素-(Cp8)烧基、羟基、氧代、(Cu)烷氧基、1-- -(Cp8)烷氧基、(CV8)烧硫基、1-- -(Cp8)烧硫基、(CV8) 烷氧基-(Cp8)烷基、(C卜8)烷氧基-(Cp8)烷氧基、(C卜8)烷氧基-((V8)烧硫基、(Cp8)烧硫基_((^_8)烷基、(Ck)烧硫基-((V8)烷氧基、(Cu)烧硫基_((^_8)烧硫基、(C2_8)链烯基、 (c2_8)炔基、(c2_8)链烯氧基和(c2_8)炔氧基。
8.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氰基、硝基、氨基、氨基羰基、氨基-((V8)烷基、(Cu)烷基-氨基-(C1J烷基、二 (Ch)烷基-氨基-(C1J烷基、卤素、(CV8)烷基、卤素_ (C1J烷基、羟基、氧代、(CV8) 烷氧基、卤素_ (Cp8)烷氧基、(Cp8)烧硫基、卤素_ (Cp8)烧硫基、(CV8)烷氧基-((V8)烷基、 (C1^8)烷氧基-(Cp8)烷氧基、(C1^8)烷氧基-(Cp8)烷硫基、(C1^8)烷硫基-(Cp8)烷基、(C1^8) 烧硫基_(Ci_8)烷氧基、(C卜8)烧硫基-((V8)烧硫基、(C2_8)链烯基、(C2_8)炔基、(C2_8)链稀氧基和(C2_8)块氧基。
9.根据权利要求1-6中任意一项的方法，其中R2是吡啶基或吡嗪基，其被1、2、3或4 个取代基取代并且其中一个取代基相对于酰胺连接位于吡啶基或吡嗪基的对位并且其中取代基独立地选自氣、氰1基、卤素、(Cp6)烷基、氣代(CV6)烷基、(Cu)烷氧基、(Cu)烧氧基-(Cp6)烷氧基、卤素-(Cp6)烷基和(c2_6)炔氧基。
10.根据权利要求1-9中任意一项的方法，其中R3是氢。
11.根据权利要求1-10中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素。
12.根据权利要求1-11中任意一项的方法，其中R5是氢或卤素。
13.根据权利要求1-12中任意一项的方法，其中R6是(Cu)烷基；或卤素-((V3)烷基。
14.根据权利要求1-13中任意一项的方法，其中E1是-CH2-。
15.根据权利要求1-14中任意一项的方法，其中E2是-C(R11)(R12)-并且R11和R12各自独立地选自氢、(Ch)烷基和卤素-(Ch)烷基。
16.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自:呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 噁嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]噁嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4]噁 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(⑶-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [ I，4] 噁-3-基)-苯基]-酰胺；2-甲基-鳴唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-甲基-噁嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4] 噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺；咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] 噁-3-基)_苯基]-酰胺；3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]噁_3_基)-苯基]-酰胺；·2，5- 二甲基-德唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]噁-3-基)_苯基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]噁_3_基)-苯基]-酰胺；6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]噁_3_基)-苯基]-酰胺；吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 噁_3_基)-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[I，4] 噁-3-基)-苯基]-酰胺；5- (3-三氟甲基-吡唑-1-基)-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[I， 4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-(3-甲基-吡唑-1-基)_噁嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]碼嗪-3-基)-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]1?, 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 1?嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4] _嗪-3-基)-苯基]-酰胺；4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]$恶嗪_3_基)-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]P恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] 噁 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-三氟甲基-呋喃-3-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] 噁 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 噁嗪_3_基)-苯基]_4_溴-苯甲酰胺；5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺；N- [3- (5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 5噁嗪-3-基)-苯基]-烟酰胺；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] 噁 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4] 噁 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 1?嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]嗪-3-基)-5-氯-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] 噁 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 1噁嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-氯-批啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4]噁'嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢_2H_[1，4]嗔嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] T# 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1， 4]喻秦-3-基)-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡唳-2-甲酸[3-(5-氨基-3_ 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-批 P定-2-甲酸[3_(5_ 氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5_氯-批卩定~2~甲酸[3_(5_氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1， 4]喷'嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ I， 4] ^^.嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲基_吡唳~2~甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；`5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-三氟甲基-3,6- 二氢_2H_[1，4]嗔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] 1? 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；5-氰基-批卩定~2~甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；。5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢 _2H_[1，4]場嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；.5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；.2,5-二甲基-二^唑-4-甲酸[3-((R) -5-氨基-3-甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4]嗔嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；.2-甲基-嘴唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-甲基-3,6- 二氢_2H_[1，4]嗔嗪-3-基)-5-溴-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] i# 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] _ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡啶-2，5-二甲酸5-酰胺2-{[3-(5_氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]鳴， 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺}；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] 5恶嗪-3-基)-苯基]-酰胺；.5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H- [1,4] *^嗪-3-基)-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基_3，6_ 二 -甲基-6-三氟甲基-3，.6-二-氢-2H-[I，4] $恶，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二-甲基_6_三氟甲基-3，.6-二-氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-嘧啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二-甲基_6_三氟甲基-3，.6-二-氢-2H-[I，4] T翁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-嘧啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5.-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] Hv嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]脅秦-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡嗪-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] '嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4]鳴嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6S)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢 _2H_[1， 4] ^^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((3S，6R)-5-氨基-3-二氟甲基-6-甲基-3，6-二氢 _2H_[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-6，6- 二甲基-3，6- 二氢_2H_[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-6，6-二甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[5- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ I，4] 嗪-3-基)-2，.4-二氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] ^ 嗪_3_基)-2,4- 二氟-苯基]-酰胺；.5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] ^ 嗪_3_基)-2,4- 二氟-苯基]-酰胺；.5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]喷嗪_3_基)-2,4- 二氟-苯基]-酰胺；.5-氯-批 P定-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4].嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氯-批卩定-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3，5- 二氯-批卩定-2-甲酸[3_(5_氨基-3-氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基_3_氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[1， 4] 1^螓-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧杂氮杂苯_5_基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((S)-3-氨基-5-二氟甲基-2，5，6，7-四氢-[I，4]氧杂氮杂苯-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂革'-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-5-三氟甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂孽 -5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；N-(3-(3-氨基-6,6- 二氟-5-甲基-2, 5,6, 7-四氢-1,4-氧杂氮杂萆-5-基)~4~氟苯基)-5_氯吡啶酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1，4]氧杂氮杂攀-5-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-溴-呋喃-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] ^墉-3-基)-苯基]-酰胺；6-羟基-6嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]嗔嗪-3-基)_苯基]-酰胺；2-甲基唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢_2H_[1，4]嘴嗪-3-基)_苯基]-酰胺；2-乙基-唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]碼嗪-3-基)_苯基]-酰胺；`2，5_ 二甲基- 唑-4-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 5恶< 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]^ 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 1?-嗪-3-基)_苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4] 嗪-3-基)-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)_苯基]-酰胺；3，5- 二氯-批P定-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 5-氰基-吡卩定-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] ^藝嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3，5- 二氟-吡唳-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢 _2H_[1,4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氢-2H-[1,4] ^^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基_3_ 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[I，4] 5翁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 1?' 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ I， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-乙氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] T# 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-嘧啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2，2_ 二氟-乙氧基)_吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-(2，2，2_三氟-乙氧基)-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] 1#嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-溴-呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡唑并[l，5-a]吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] if# 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2-甲基恶唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1,4]嗔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2，5-二甲基-鳴J坐-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；咪唑并[l，2-a]吡啶-2-甲酸[3-((1?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-211-[1，4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；2-乙基-德唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1,4]喷 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基_卩比唳~2~甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H_[1,4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((1?)-5-氨基-3-=氟甲基-3，6-二氢-211-[1，4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；6-羟基-哒嗪-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基_3，6_二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-(2-甲氧基-乙氧基）_吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基_3，6_ 二 氢-2H- [1,4]巧恶墙-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；5- (2-氟-乙氧基）-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ 1， 4] *慈嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；5_ 氯-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲氧基-卩比卩定-2-甲酸[3_((R) -5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢_2H_[ 1,4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-氟-卩比唳-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] ^瘗 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5_ 氯-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基 _3，6_ 二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] i# 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基_3，6_ 二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5_氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1， 4] "^酔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-羟基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基_3，6_ 二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；5_氰基_4，6- 二氘-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基_3_ 二氟甲 基_3，6- 二氢-2H- [1，4]噁.嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；2-甲基-噻唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁 嗪-3-基）-4_氟-苯基]-酰胺；5-甲基-噻唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基）-4_氟-苯基]-酰胺；1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] 噁 嗪-3-基）-4_氟-苯基]-酰胺；1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ 1， 4] 噁嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R,6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3， 6- 二氢-2H- [1，4]噁嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基_2，5,6, 7-四 氢-[1，4]氧杂氮杂革-5-基）-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6- 二氟-5-甲基-2，5，6，7-四氢-[1， 4]氧杂氮杂革.-5-基）-4-氟-苯基]-酰胺；5_氰基-吡啶-2-甲酸[3-(3-氨基-6，6-二氟-5-甲基_2，5,6, 7-四氢[1，4]氧杂 氮杂萆,-5-基）-4-氟-苯基]-酰胺；7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酸[3-(0?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-211-[1， 4]喷嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3_氨基-5-(2-甲氧基-乙氧基）_吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲 基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；((R) -5- 二氟甲基-5-{5-[(5-乙基-卩比唳-2-羰基）_氨基]-2_氟-苯基}_5，6- 二 氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-氨基甲酸叔丁酯；3-氨基-5-氯-卩比卩定-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ 1, 4] 螓-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H_[1, 4] '^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；吡咯并[1，2-c]嘧啶-3-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4]^, 嗪-3-基）-4_氟-苯基]-酰胺；5_ 丁 -2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-溴-批唳-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] 1^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.1-乙基-1H-咪唑-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； . 5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1, 4]喷嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氨基-2-甲基-嘴唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4].嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氯-3-羟基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4]德嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-异丙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-乙氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4] 1? 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-二甲基氨基甲基-3-甲基-苯并呋喃-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基_3，6- 二氢-2H-[1，4]嚷?嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.1,5-二甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；.5-甲氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；.3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] ^_秦-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(0?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；.5-氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-(2-甲氧基-乙氧基)-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，.6-二氢-2H-[1，4]喻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3，5-二甲氧基-吡唳-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢_2H_[1, 4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-(2-甲氧基-乙氧基)_吡啶-2-甲酸[3-(0?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]喷’嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3-氟-5- (2-甲氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5- 丁 -2-炔基氧基-3-甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4] 5恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嘴嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4]鳴.嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；和3-氯-5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1, 4]鳴’嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，或其可药用盐。
17.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自:5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] ^驗嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H- [1，4] 恶'嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H- [1，4] ?^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(5-氨基_3_ 二氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4] 5恶嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] 1#?嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H_[1, 4] ‘嗪-3-基)-4_氟-苯基]-酰胺；5-三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H- [1，4] ’嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氰基-吡唳-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5- 二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]略嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]噃嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3-二氟甲基-3,6-二氢-2H-[1，4] ^嗪-3-基)_4，5- 二氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4]噁嗪-3-基)-4，5-二-氟-苯基]-酰胺；·4，6- 二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4, 5- 二氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H- [1，4] 噁?嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4] 5恶?嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基_6_三氟甲基_3，6_ 二氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4] ，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；·2，5- 二甲基-$恶唑-4-甲酸[3-(5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1, 4] 噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1,4] ^^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H-[I，4]爆，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4]噁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3- (5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4]緣嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- (5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-二氟甲基-6-甲氧基-噁嗪-3-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基_6_三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；CN 103596569 A^楚卿讲设 17/58 ^.3—Pt-51 h麯,? I 异渑-21 ￥攝〔3- (5- 13, 61 h ,? -61 ,? 13, 61 M _ —2亍 F 4U 藥?-31 _ )-4-興-排SV00 ;.3-1t-5-H^￥its-h^,s-lH-异承琳〔2,3-bu 异渑-61 ￥攝〔3-(5-m S -3, 61 h , S -61 H 麯 ￥ S 13, 61 -2HI〔1,4〕藥，#-31 S ) -41 麯-姆 S〕I 00 ;.3— it -51 I 异渑-21 ￥攝〔31(51 13, 61 -61 ,? 13, 61 M _ 丨2 亍P4 J*.?-31^)-4-興 I 姆_ Ul 00 ^.5—麯-31 ￥_-异渑-2| ￥攝〔3-(5--3,61 S-61 川麯-￥s-3,6lh _ 丨2亍〔r4 J ^?*丨3丨 S；) -41 興 I 姆附 UI 00 ;.5丨 H^￥its -3- ￥ S I 异渑 —21 ￥ 攝〔31(51 M S 13, 61 h , _ -61 H 麯 ￥ ^ 13, 61 -2HI〔I, 4U ^.#-31 ^ ) -41 戮 I 姆_ UI 00 ;.5----31 ￥_-异渑-2| ￥攝〔31(51 MS-6,6-?-麯,?-31 ￥s-3,6-h _ 丨2亍〔r4 J ^?*Iwl _ ) —41 戮 I^? JI 00 ;.5-h 麯,its-3- ￥_-焉渑-2| ￥攝〔3-(5-ms-6, 6-?-麯 ￥s-3i ￥SI3, Th _ —2亍 F 4 J --—31 _ )-4-興-排SV00 ;.5丨Pt-31 ￥ S I 异渑-21 ￥ 攝〔31(51 16, 61 尧 I 麯,? -31 ￥ S 13, 6丨 h _ I2HI〔I, 4U 1?*-31 ^ ) -41 戮 I 姆_ UI .00 ;￥$-异渑-2| ￥攝〔3-(5-MS-6,6-?-麯,?-3- ￥s-3,6-h _ —2亍 F 4 J 番?-31 S ) -41 麯-姆SV00 ;.3丨 -51 h麯,? I S -21 ￥攝〔3- (5- 16, 6-尧| 麯,? -31 ,? 13, 6丨 n _ I2HI〔I, 4U ^^?131 ^ ) -41 戮 I 姆_ UI 00 ;.3丨_$-5-^麯,_-异渑-2- ￥攝〔3-(5-MS-6,6-?-麯,?-31 ￥s-3,6-h _ —2亍 F 4 J 番?-31 _ )-4-興-排SV00 ;.3-MS-5-5its-异渑-21 ￥攝〔31(51 MS-6,6-?-麯,?-31 ￥s-3,6-h _ I2HI〔I, 4U ^?*-31 ^ ) -41 戮 I 姆_ UI 00 ;￥_-异渑-2| ￥攝〔3-(5-MS-3,6,6-m-麯 ￥s-3,6-h_ I2HI〔I, 4U ^?*-31 ^ ) -41 戮 I 姆_ UI 00 ;.3丨|?|-5-^麯,_-焉渑-2- ￥攝〔3-(5-__-3, 6, TH-麯 ￥SI3, 6-h_-2H-〔l,.4〕^?.*-31 ^ ) -41 戮 I 姆_〕I 00 ;.3丨Pt-51 H 麯 ￥ S I 异 S -2- ￥ 攝 ￥(011 _ _ IPPCJJI m I 麯,唞 1.00T M _ 丨2 亍P4 J ^?*-31^) -41 興 I 姆_ UI 00 ^.3, 51 n.0 I 焉潘丨2丨,攝〔3丨(5丨^? 13, 6, 61 h I 戮,? 13, 61 -2H-〔1, 4 J?-3- S )-4-麯丨 Svs ;.3丨 M S -5--- -异 S -2- ￥ 攝 ￥(011 _ _ IPPCJJI m I 麯,唞 1.00T n氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基_3，6，6-三-氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4]嘴’嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；N-[3-(5-氨基-3, 6- 二甲基-6- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-2-甲基-烟酰胺；N-[3-(5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] $翁嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-2-甲基-烟酰胺；2-氨基-N-[3-(5-氨基 _3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-乙氧基-烟酰胺；2-氨基-N-[3-(5-氨基 _3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] % 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-甲氧基-烟酰胺；2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢 _2H_[1，4] _ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-三氘甲氧基-烟酰胺；2-氨基-N-[3-(5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]脅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-五氘乙氧基-烟酰胺；N-[3-(5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4]嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-甲氧基-烟酰胺；N-[3-(5-氨基-3,6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢 _2H_[l，4]i# 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-2-氯-6-乙氧基-烟酰胺；2-氨基-N-[3-(5-氨基-3,6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-6-环丙基甲氧基-烟酰胺；和2-氨基-N-[3-(5-氨基_3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢 _2H_[1，4] ^ 嗪_3_基)-4-氟-苯基]-6- (2,2,2- 二氟-乙氧基)-烟酰胺；或其可药用盐。
18.根据权利要求1-4中任意一项的方法，其中化合物选自:5-氯-3-甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1，4] ?嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-三-氘-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氢-2H-[1,4] '嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二氢-2H- [1，4] 1?.嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺； 3-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3-(0?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3_氨基-5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H- [1，4] ^_嗪.-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H- [1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5_ 二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H- [1，4] 嗪.-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氟-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H- [1，4]喻嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；.5_三氘甲氧基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲 基_3，6- 二氢-2H-[1，4]鳴'嗪-3-基）_4_氟-苯基]-酰胺；.3_氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3_氨基-5- 二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H- [1，4] 嗪.-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5_三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((1?)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二 氢-2H- [1，4] ^?嗪.-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5_氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3- 二氟甲基-3，6- 二 氢-2H-[1, 4]嗤嗪-3-基）-4，5- 二氟-苯基]-酰胺；.3-氯-5-三氘甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3-二氟甲基-3，6-二 氢-2H_[1, 4] 嗪-3-基)-4, 5- 二氟-苯基]-酰胺；.4，6- 二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((R) -5-氨基-3- 二氟甲基_3，6- 二 氢.-2H_[1,4] 嗪-3-基）-4, 5- 二氟-苯基]-酰胺；.3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3， 6- 二氢-2H- .[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3-氯-5-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3， 6- 二氢-2H- .[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.3-氯-5- 二氟甲氧基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲 基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 畴-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；.5_氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3， 6- 二氢-2H- .[1,4] ^'嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-氯-3-氟-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6- 二 氢-2H- .[1,4] 螺-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；.3-氯-5-三氘-甲氧基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟 甲基-3，6-二-2H-[1，4] 嗪-3-基）-4-氟-苯基]-酰胺；.2，5-二甲基-1#唑-4-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3， 6- 二氢.-2H-[1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] ^驗嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酿胺；3-氨基-5-丙-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基_3，6-二氢-2H-[I，4]嗔嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[I，4] 1#嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5- 二氟甲基-吡嗪-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[I，4]鳴.嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；4-二氟甲基-6-甲氧基-哒嗪-3-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-三氘甲氧基甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] 5恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5- 二氟甲基-吡啶-2-甲酸[3- ((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4]巧恶1嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氘甲氧基-二氘甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酸[3- ((3R，6R) -5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H-[1，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R) _5_氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 1^嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，6R)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[I，4] 5恶螓-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-三氘甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3161?)-5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1，4] T恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基_3，6_ 二氢-2H-[I，4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-( (R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]喻嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；`5-二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3,6- 二氢-2H- [1,4] 嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基_3，6_ 二氢-2H-[1,4] 恶嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((R)-5-氨基-3，6，6-三-氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]脅嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；.5-二氟甲基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-( (R)-5-氨基-6，6-双-氟甲基-3-甲基-3，.6-二氢-2H-[1,4] ，嗪-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺；
19.式⑴化合物:
20.式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途:胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症:
21.组合，该组合包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂:a)抗糖尿病剂，b)降血脂剂，c)减肥剂，d)抗高血压剂，和e)过氧化物增殖物激活受体激动剂:声、
22.药物组合物，该药物组合物包含:i)式⑴化合物:
23.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物:
24.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(II)化合物:
25.根据权利要求24的方法，其中障碍或疾病选自:胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2 型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
26.根据权利要求25的方法，其中障碍或疾病选自:损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
27.根据权利要求23至26中任意一项的方法，其中R1是氢。
28.根据权利要求23至27中任意一项的方法，其中R2a是苯基或者基团G1，所述的基团G1是5或6-元杂芳基，其中结构1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员:氮环成员、氧环成员和硫环成员，该基团G1任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代:氰1基、M基、M基擬基、1?素、(Cp4)烷基、1?素_ (CV4)烷基、羟基、氧代、(Cp4)烷氧基、齒素-(Cp4)烷氧基、(。卜4)烧硫基、卤素_ (CV4)烧硫基、(。卜4)烷氧基-(C1^)烷基、(C^4)烧氧基-(CV4)烷氧基、(。卜4)烷氧基-(Cp4)烧硫基、(C^4)烧硫基-(Cp4)烷基、(。卜4)烧硫基-(。卜4)烷氧基、(。卜4)烧硫基-(Ch)烧硫基、(C2_4)链烯基、(C2_4)炔基、(C2_4)链稀氧基和(C2_4)炔氧基。
29.根据权利要求23至28中任意一项的方法，其中R3是氢。
30.根据权利要求23至29中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5是氢或卤素。
31.根据权利要求23至30中任意一项的方法，其中R6是(Cu)烷基或卤素-(Cu)烷基。
32.根据权利要求23至31中任意一项的方法，其中R2tl是氢、(CV6)烷基、卤素-((V6) 烷基、(Cp4)烷氧基-((V4)烷基、(CV6)烷基擬基、(C^6)烷氧基擬基、卤素_ (Cp6)烷氧基擬基、(CV6)烷氧基-(U烷基羰基、(c3_6)环烷基、(c3_6)环烷基-羰基，或杂芳基，其任选被1、2或3个独立地选自下列的取代基取代:氰基、卤素、羟基、(CV4)烷基、卤素-(C1J烷基、 (。卜4)烷氧基、卤素_ (Cp4)烷氧基、(Cu)烷氧基_ (Cu)烷基和(C卜3)烷氧基-(Cp3)烧氧基。
33.根据权利要求23至32中任意一项的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-并且 R7和R8各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1^3)烷基和卤素-(C1J烷基；或者R7和R8 —起是氧代或-CH2-CH2-。
34.根据权利要求23至33中任意一项的方法，其中E2a是-C(Rlla)(R12a)-并且 Rlla和R12a各自独立地选自氢、氰基、卤素、(C1^3)烷基和卤素-(C1J烷基；或者Riia和Rua 一起是氧代或-ch2-ch2-。
35.根据权利要求23的方法，其中化合物选自:5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-3-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代_2，3，4，5_四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；``3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2，4- 二甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；`3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-异丙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；`3，5- 二氯-吡啶-2-甲酸{3-[6_氨基-4-(2-甲氧基-乙基)_2_甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-4-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基_5_氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸{3-[6-氨基-2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑_4_基)_5_氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-2-甲基-5-氧代-4-吡啶-3-基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-4-乙基-2-甲基-5-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-5-乙基-2，4- 二甲基-3-氧代-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-苯基]-酰胺；5-溴-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-5-氧代-2，3,4, 5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氨基_3-{5-[ (5-溴-吡唳-2-羰基)-氨基]-2_氟-苯基} -3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；5-氨基-3- {5- [ (5-氰基-吡啶-2-羰基)-氨基]-2-氟-苯基} -3- 二氟甲基-3，6- 二氢-2H-吡嗪-1-甲酸甲酯；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2-二氟甲基-2，3,4, 5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-氨基-3-{5-[(5-溴-3-甲基-吡唳-2-羰基)_氨基]-2_氟-苯基}-3_ 二氟甲基_3，6- 二氢-2H-吡嗪-1-甲酸2，2- 二氯-乙酯；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸{3- [6-氨基-2- 二氟甲基-4- (2-甲氧基-乙酰基)-2，3,4, 5-四氢-吡嗪-2-基]-4-氟-苯基}-酰胺；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-4-环丙烷羰基-2- 二氟甲基_2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5-溴-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-(4-乙酰基-6-氨基-2- 二氟甲基-2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；5- 二氟甲氧基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3- (6-氨基-2- 二氟甲基_2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；3-氨基-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酸[3-(6-氨基-2-二氟甲基-2，3,4, 5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺；和3-氨基-5-氧代-4，5- 二氢-吡嗪-2-甲酸[3- (6-氨基-2- 二氟甲基_2，3，4，5-四氢-吡嗪-2-基)-4-氟-苯基]-酰胺， 或其可药用盐。
36.式(II)化合物:
37.式(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途:胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症:
38.组合，该组合包含治疗有效量的式(II)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂:a)抗糖尿病剂，b)降血脂剂，c)减肥剂，d)抗高血压剂，和e)过氧化物增殖物激活受体激动剂，
39.药物组合物，该药物组合物包含:i)式(II)化合物:
40.在个体中调节BACE-2活性的方法，其中该方法包括给个体施用治疗有效量的式 (III)化合物:
41.治疗与BACE-2活性抑制相关的障碍或疾病的方法，该方法包括给个体施用治疗有效量的式(III)化合物:
42.根据权利要求41的方法，其中障碍或疾病选自:胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2 型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症。
43.根据权利要求42的方法，其中障碍或疾病选自:损伤的葡萄糖耐受和2型糖尿病。
44.根据权利要求40至43中任意一项的方法，其中R1是氢。
45.根据权利要求40至44中任意一项的方法，其中R2b是5或6-元杂芳基，其中结构 1、2、3或4个环成员是独立地选自下列的杂环成员:氮环成员、氧环成`员和硫环成员，该基团任选被1、2、3或4个独立地选自下列的取代基取代:氰基、氨基、氨基羰基、硫代氨基甲酰基、1?素、(Cp4)烷基、1?素_ (Cu)烷基、羟基、氧代、(Cu)烷氧基、1?素_ (Cu)烷氧基、(CV4)烧硫基、卤素_ (Cp4)烧硫基、(Ch)烷氧基_ (Cp4)烷基、(CV4)烷氧基_ (Cp4)烷氧基、(CV4) 烷氧基-(Cp4)烧硫基、(。卜4)烧硫基_ (Ch)烷基、(C^4)烧硫基-(CV4)烷氧基、(C^4)烧硫基-(Ch)烷硫基、(C2_4)链烯基、(C2_4)炔基、(C2_4)链烯氧基和(C2_4)炔氧基。
46.根据权利要求40至45中任意一项的方法，其中R3是氢。
47.根据权利要求40至46中任意一项的方法，其中 X1是CH或N ;X3是CH或N ;X4 是 CR4 或 N ; X5 是 CR5 ；其中XpX3和X4中的一个并且不多于一个是N。
48.根据权利要求40至47中任意一项的方法，其中R4是氢或卤素；并且R5a是氢或卤素。
49.根据权利要求40至48中任意一项的方法，其中R6a是(C』烷基或卤素-(C1J烷基。
50.根据权利要求40至49中任意一项的方法，其中E1是-C(R7)(R8)-,并且 R7和R8各自是氢；或者R7和R8—起是氧代。
51.根据权利要求40至50中任意一项的方法，其中E2a是-C(Rlla)(R12a)-,并且 Rlla和R12a各自独立地选自氢、(CV3)烷基和卤素-(C1J烷基；或者Rlla和Rl2a 一起是氧代。
52.根据权利要求40的方法，其中化合物选自:.5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-甲基-3，6-二氢_2H_[1，4]-爆嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；.5-氯-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4] 嗪_3_基)-吡啶-2-基]-酰胺；.5-溴-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢_2H_[1，4] $恶嗪_3_基)-吡啶-2-基]-酰胺；.5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基-3,6-二氢-2H-[I，4] ^ 嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；.4，6- 二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3-氟甲基_3，6- 二氢-2H-[1,4] 嗪-3-基)-吡唳-2-基]-酰胺；.5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[6- (5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢-2H- [1,4] ^ 嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；.5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟-甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]嗔嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；.5-氰基-吡啶-2-甲酸[6- (5-氨基-3，6- 二甲基-6-三氟甲基-3，6- 二氢-2H- [ I，4]嘴1嗪-3-基)-吡唳-2-基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[6-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H-[1,4] 1^嗪-3-基)-5-氟-吡唳-2-基]-酰胺；`4，6- 二氘-5-氯-3-三氘甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基_3，6- 二氢-2H-[I，4] P恶嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；5-氯-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-211-[1，4] _嗪_3_基)-吡啶-2-基]-酰胺；3-甲基-5-硫代氨基甲酰基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3-氟甲基-3，6-二氢-2H-[I，4]喷嗪-3-基)-吡啶-2-基]-酰胺；5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[4-(5-氨基-3，6-二甲基-6-三氟甲基-3，6-二氢-2H- [1,4]〒恶嗪-3-基)-5-氟-吡唳-2-基]-酰胺；和5-溴-吡啶-2-甲酸[5-(5-氨基-3-氟甲基-3，6- 二氢_2H_[1，4]嗔嗪-3-基)-6-氯-吡啶-3-基]-酰胺，或其可药用盐。
53.式(III)化合物:
54.式(III)化合物或其可药用盐在制备用于治疗选自下列的障碍或疾病的药物中的用途:胰岛素抗性、损伤的葡萄糖耐受、2型糖尿病、肥胖、高血压和糖尿病并发症:
55.组合，该组合包含治疗有效量的式(III)化合物或其可药用盐和一种或多种选自下列的治疗活性共活性剂:a)抗糖尿病剂，b)降血脂剂，c)减肥剂，d)抗高血压剂，和e)过氧化物增殖物激活受体激动剂:
56.药物组合物，该药物组合物包含: i)式(III)化合物:
【文档编号】A61K31/553GK103596569SQ201280013234
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2012年1月13日 优先权日:2011年1月13日
【发明者】H·鲁伊格尔 申请人:诺瓦提斯公司