黄斑变性预防或治疗用药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供黄斑变性预防或治疗用药物组合物，具体地，该药物组合物包含苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，其中，所述苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺所取代。本发明的药物组合物可以以滴眼液的形式被有效地使用。
【专利说明】黄斑变性预防或治疗用药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及黄斑变性预防或治疗用药物组合物，具体地，所述药物组合物包含苯并吡喃衍生物或其药用盐作为有效成分，其中，所述苯并吡喃衍生物被包含咪唑的仲胺所取代。
【背景技术】
[0002]将位于眼部内侧视网膜中心的神经组织称为黄斑。对于光刺激能作出反应的大部分视觉细胞均聚集于此，且物体成像的地方也在黄斑的中心，因此其对于视力的好坏起着非常重要的作用。年龄相关性黄斑变性(AMD:Age_related Macular Degeneration)是一种以黄斑视网膜色素上皮和布鲁赫膜(Bruch’s membrane)以及脉络膜毛细血管的变性为特征的慢性疾病。从解剖学角度讲，感觉神经视网膜位于视网膜色素上皮的前面，其营养、支持、再循环以及代谢废物的处理均依赖于视网膜色素上皮。布鲁赫膜为5层的结构，其夹在脉络膜和视网膜色素上皮之间。最内层为视网膜色素上皮的基底膜，最外层为脉络膜毛细血管内皮细胞的基底膜。即黄斑变性是发生于视网膜色素上皮和布鲁赫膜以及脉络膜毛细血管复合体的变性疾病。
[0003]黄斑变性主要发生于50岁以上的年龄层，在西欧国家60岁以上的年龄人群中，其已经成为了导致失明的最主要原因，在韩国其发病率也呈上升趋势。虽然对于年龄相关性黄斑变性的具体发病原因还不是特别明确，但年龄被认为是危险因素(尤其是75岁之后，其发病率急增)，而吸烟是最为主要的环境因素，除此之外还有高血压、肥胖、遗传因素、过度的暴露于紫外线、血中较低的抗氧化剂浓度也被认为是与其发病相关的因素。
[0004]黄斑变性包括干性(非渗出性)黄斑变性和湿性(渗出性)黄斑变性两种类型。在干性黄斑变性(dry AMD ;非渗 出性黄斑变性，nonexudative AMD ;非新生血管性黄斑变性，nonneovascular AMD)中,代谢废物会在视网膜下形成被称为玻璃膜抚(drusen)的黄色沉淀物，并积聚于此，其逐渐积聚增大之后会阻碍流向视网膜(尤其是黄斑)的血流，并使视野模糊，引起视力障碍。干性黄斑变性虽然不会诱发快速的视力丧失，但有可能会发展成为湿性黄斑变性。视网膜下有色素上皮，色素上皮覆盖脉络膜及脉络膜层脉络膜及脉络膜层包含包埋在纤维组织内的血管集合。湿性黄斑变性(wet AMD ;渗出性黄斑变性，exudativeAMD ;新生血管性黄斑变性，neovascular AMD)是在视网膜下的脉络膜部分生长出新生血管而发生的。此类新生细血管破裂导致出血，引起渗出，使视网膜的黄斑部位发生变性，导致视力障碍。已知湿性黄斑变性发展速度非常快，可在数周之内导致视力快速下降，且可在2个月至3年之内导致失明。
[0005]目前，对于黄斑变性的治疗方法主要包括光动力治疗法(Photodynamic Therapy,PDT)和新生血管生长因子抗体注射法。光动力学治疗法是将维速达尔(Visudyne)作为光敏剂注入到血管中，待一定时间后光敏剂到达视网膜的新生血管时，利用仅作用于光敏剂的特殊激光照射眼睛，从而选择性的破坏新生血管的方法。然而，此种方法具有治疗后容易复发而常需要反复治疗的缺点，且反复治疗也会对视网膜产生损伤。血管内皮细胞生长因子在新生血管的生成的发展过程中非常重要，抗体注射法就是直接在视网膜内注射能与血管内皮细胞生长因子(VEGF)选择性结合，从而能抑制新生血管的生成和增殖的抗体(ant1-VEGF)的方法。用于抗体注射法治疗眼部疾病的蛋白质抗体包括雷珠单抗(Lucentis)和阿瓦斯丁(Avastin),其中雷珠单抗是获得FDA批准的治疗湿性黄斑变性的药物，而阿瓦斯丁是被批准用于癌症疾病的药物。
[0006]上述蛋白质抗体注射治疗法具有费用昂贵、需局部给药、必须直接注射于眼睛、且需反复注射等缺点。因此，从患者的便利性、费用等问题考虑，需要一种以低分子合成化合物为基础的滴眼液。
【发明内容】
[0007]发明目的
[0008]本发明人在为开发具有有效预防及治疗黄斑变性的化合物而努力的过程中，发现对癌症、风湿性关节炎等具有治疗效果的特定苯并吡喃衍生物可制备成以低分子物质为基础的滴眼液，其与蛋白质抗体注射治疗法不同，不用直接注射于患病部位，就能有效预防及治疗黄斑变性疾病。
[0009]因此，本发明要解决的技术问题是提供包含特定苯并吡喃衍生物作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物。
[0010]技术方案
[0011]根据本发明的一实施方式，本发明提供包含下述化学式I所述的化合物或其药用盐作为有效成分的黄斑变性预防或治疗用药物组合物:
[0012]化学式I
[0013]
【权利要求】
1.黄斑变性预防或治疗用药物组合物，所述药物组合物包含下述化学式I所示的化合物或者其药用盐作为有效成分: 化学式I 式中，R1 是 H、CN、NO2、或者 NH2 ；
2.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述化学式I所示的化合物可选自下组: (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3 ，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-三氟甲基苯基)-N- (1H-咪唑_2_基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4-[N- (4-三氟甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-溴苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃；(2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N_ (2，4_ 二甲苯基)-N-(IH-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (2-异丙苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (2，3- 二甲苯基)-N- (1H-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (2，3_ 二甲苯基)-N- (1H-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (4-溴苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (4-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (4-氟苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (2-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (2-异丙苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (2-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3 ，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4- [N- (3-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-硝基-4- [N- (3-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-硝基-4-[N- (4-三氟甲氧苯基)-N- (1H-咪唑_2_基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氰基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-氨基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (4-三氟甲基苯基)-N- (1H-咪唑_2_基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-氨基-4-[N- (4-三氟甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-氨基-4- [N- (2，3_ 二甲苯基)-N- (1H-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-氨基-4- [N- (4-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2R, 3R, 4S) -6-氨基-4- [N- (4-溴苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (2，3- 二甲苯基)-N- (1H-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (2-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (4-甲氧苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (2，4_ 二甲苯基)-N- (1H-咪唑 _2_ 基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (2-异丙苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4-[N- (4-三氟甲氧苯基)-N- (1H-咪唑_2_基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (4-溴苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃； (2S, 3S, 4R) -6-氨基-4- [N- (4-氟苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃。`
3.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，将其以滴眼液的形式滴于角膜时，有效成分可达到视网膜。
4.根据权利要求1所述的黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，上述药物组合物不阻碍角膜上皮细胞正常的再生。
5.黄斑变性预防或治疗用滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含化学式I所示的化合物或者其药用盐作为有效成分。
6.根据权利要求5所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液是溶液或者悬浮液的形式。
7.黄斑变性预防或治疗用药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含(2R, 3R, 4S) -6-氨基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑_2_基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基-3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分。
8.黄斑变性预防或治疗用滴眼液，其特征在于，所述滴眼液包含(2R，3R，4S)-6-氨基-4- [N- (4-氯苯基)-N- (1H-咪唑-2-基甲基)氨基]-3-羟基-2-甲基-2- 二甲氧基甲基_3，4- 二氢-2H-1-苯并吡喃或者其药用盐作为有效成分。
9.根据权利要求8所述的滴眼液，其特征在于，所述滴眼液是溶液或者悬浮液的形式。
【文档编号】A61K31/4164GK103501782SQ201280014218
【公开日】2014年1月8日 申请日期:2012年3月29日 优先权日:2011年3月30日
【发明者】李圭亮, 柳星殷, 金洛贞, 徐知希, 朱天基, 崔俊燮, 梁宰植, 李槿赫, 曺允硕, 朴辰夏, 李慧星 申请人:韩国化学研究院, Catholic大学校产学协力团