用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物的制作方法

用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物的制作方法【专利摘要】用于治疗注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD)的治疗组合物和方法，其包括以延迟和控制释放制剂递送治疗量的活性药物的剂型。所述剂型可以在晚上给药，并且药物释放延迟3至8小时，接着释放速率递增。【专利说明】用于治疗注意力缺陷障碍的方法和组合物[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2012年I月26日提交的美国临时申请号61/591，129、2011年11月18日提交的美国号61/561，763和2011年3月23日提交的美国临时申请号61/466，684的优先权的权益，将所有这些申请的内容以整体引入本文作为参考用于所有目的。[0003]发明背景[0004]注意力障碍-多动症(ADHD)是一种以症状比如冲动、活动过度和/或注意力不集中为特征的发展性疾病。活动过度在患有ADHD的儿童中很常见，但是往往在成年期消失。然而，超过一半患有ADHD的儿童在其整个生命期间持续具有注意力不集中的一些症状。[0005]兴奋剂药物广泛地用作ADHD的药理学治疗。兴奋剂在短期内被认为在合适选择的患者中是安全的，并且似乎在超过五年的治疗中是良好耐受的，目前，美国批准用于治疗ADHD或ADD的活性药物试剂主要是多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的影响剂(affectors)。已批准的试剂包括苯丙胺和哌甲酯、右苯丙胺前药、二甲磺酸利右苯丙胺和atomoxotine。[0006]治疗ADHD及其它CNS兴奋剂响应病症的挑战之一是整天在患者中递送和保持有效浓度，特别是在当对于上学或工作而言需要认知能力和专注度的早晨时间，以及当学生通常做家庭作业的傍晚或晚上。早期制剂依赖于每日给药两次立即释放制剂，引起顺应性问题。各种的长效制剂被开发了并且目前可获得，其已经在临床试验中显示出8-14小时有效(Bramsetal.,CurrentMedicalResearchandOpinion,第26卷，第8期，第1809-1825页，August2010)。[0007]概述[0008]本文公开的组合物和方法提供用于治疗对中枢神经系统兴奋剂响应的疾病或病症的新的制剂和方法。这类病症包括，但不限于注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、发作性睡眠、白天睡眠过多(excessivedaytimesleepiness)、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症(bingeeatingdisorder)。所述组合物和方法可有效地治疗需要这样的治疗的成年人群、儿童人群和青少年人群。[0009]所公开的组合物和方法提供了一种给药的常规方法，因为单剂量可以典型地在晚上上床前服用，或者在一个人就寝进行持续时间的睡眠的白天任何时间服用，并且在某些实例中药物延迟释放4至12小时，然后以控释或缓释方式释放。在一些实施方案中，组合物为水溶性胶囊，其包含包衣颗粒比如珠粒或小型片(minitablets)。这些颗粒在含药核芯上包覆有外部延迟释放包衣和内部缓释包衣。延迟释放允许受试者睡眠，并且随着组合物外层溶解和缓释层开始丧失其完整性，药物开始慢慢地释放。当患者正常醒来和为当天准备时，这会导致患者血清中存在低、但治疗水平的药物。在该缓释之后，药物释放速率增加约八至十小时或更长的时期，以在典型地一天的活动部分期间持续提供治疗量的药物。因此，本文公开的组合物和方法提供单剂量，其在睡眠前方便服用，并且从受试者正常醒来的时间至一天的活动部分中提供治疗效果。[0010]尽管本文公开的组合物被描述为每天一次剂量是有效的，但是应当理解当在医师指导下需要时可以给予另外的剂量。本文的说明书主要涉及治疗具有例如从约9P.M.至约午夜睡眠，且睡眠6至9小时的典型时间表的人。然而，应当理解所述组合物和方法的用途和功效不限于这样的时间表，但是可以供具有不同的日时间表的人使用，比如夜班工人、或具有较长、较短或更多变睡眠模式的人。[0011]在一些实施方案中，本文公开的组合物包括，但不限于片剂、包含在水溶性胶囊中的小型片或珠粒。小型片或珠粒可以包括含药核芯或药物包覆的惰性珠粒核芯，其中药物核芯或药物层也可以包含任选的崩解剂、渗透剂(osmagent)或致孔剂。在一些实施方案中，崩解剂可以是超级崩解剂。在一些实施方案中，药物层或核芯被缓释层包围，所述缓释层可以包括水不溶性的且水可渗透的聚合物层，其控制水的吸收速率和药物的释放。外部延迟释放层包覆在缓释层上。延迟释放层可以包含增塑剂或溶解性是PH依赖性的。因此，延迟释放层可以是pH依赖性层,其在pH低于5.0的水溶液中不溶,而在回肠(ilium)或结肠中较高的PH下可溶，或者其可以是pH非依赖性层。在一些实施方案中，外部pH依赖性层在回肠或结肠的较高PH下溶解。然后，随着缓释层丧失其完整性，缓释层破裂且释放出核芯中剩余的药物。[0012]活性成分包括中枢神经系统兴奋剂，其对于治疗ADD和ADHD或与多巴胺或去甲肾上腺素神经途径相关的其它病症有效。活性成分包括，但不限于苯丙胺的活性异构体和苯丙胺盐，包括右苯丙胺的盐，哌甲酯及其活性盐，其都可以呈外消旋混合物或纯异构体比如d-苏型哌甲酯使用。所公开的组合物也可以包括一种或多种中枢神经系统兴奋剂的前药，但不限于例如轭合氨基酸的活性成分，比如1-赖氨酸-d-苯丙胺。[0013]因此，在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以描述为固体口服药物组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂的核芯，至少一种可药用赋形剂和任选的崩解剂、渗透剂或致孔剂；包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将该组合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供三至八小时、十或者甚至十二至十三小时的延迟，在此期间释放出不超过10%的中枢神经系统兴奋剂。在本文中，术语“模拟的胃环境”意指表达如本领域理解的其普通含义，且在广义上理解为例如指低PH(例如1-5)的水性环境、接着在至多约2小时的时期之后浸溃在较高pH水性环境比如pH6.8中，或者三阶段环境，其中先是低pH、接着约6的中等pH，其中环境保持在约37.(TC。可选地，对于一些实施方案，模拟的胃环境被描述为具有搅拌的USP装置I(Baskets)，其中将组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH7.2中6_20小时，加入NaOH以调节pH至7.2。[0014]本文公开的任一种固体口服药物组合物都可以是包覆的珠粒的形式，或者它们可以压制成片剂或小型片形式。然后，可以将珠粒或小型片以单剂量的量分配到用于给药的水溶性明胶胶囊中，或者分配到用于给药的液体或凝胶悬浮液中。[0015]本文公开的组合物和方法的一个方面也可以描述为固体口服药物组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯，其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂；包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将该组合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10%的中枢神经系统兴奋剂。[0016]本文公开的固体口服药物组合物可以描述为一种制剂，其中当通过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的体外溶出速率如下:在所述USP装置I(Baskets)中，在370C±0.5°C下，将组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH7.2中6_20小时，加入NaOH以调节pH至7.2，在8小时之后释放O至约20%的药物，在10小时之后释放约2至约30%的药物，在12小时之后释放约10至约65%的药物，和在15小时之后释放45%至95%的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20%至释放65%。本文公开的组合物和方法也可以描述为一种固体口服药物组合物，其中当通过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的体外溶出速率如下:在所述USP装置I(Baskets)中，在37°C±0.5°C下，将所述组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于PH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH7.2中6_20小时，加入NaOH以调节pH至7.2，在6小时之后释放O至约10%的药物，在10小时之后释放约15至约28%的药物，在12小时之后释放约40至约60%的药物，和在15小时之后释放约80%至约95%的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20%至释放65%;或者描述为当通过具有搅拌的USP装置I(Baskets)测量时的固体口服药物组合物，在所述USP装置I(Baskets)中，在37°C±0.5°C下，将组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液PH7.2中6-20小时，加入NaOH以调节pH至7.2，在6小时之内释放不超过药剂的约10%，且在12小时之内释放不超过药剂的约50%，并且其中当将组合物给药至人时，在给药之后血浆浓度对时间的图显示出在给药之后12小时至20小时之间的单一的最大值。[0017]本文公开的固体口服药物组合物也可以包括多个核芯小丸，在一些实施方案中，其为基本上球形的珠粒。所述核芯可以基本上由中枢神经系统兴奋剂和一种或多种赋形剂组成，或者所述核芯可以基本上由该兴奋剂和包覆在惰性不含药(non-pareil)珠粒上的一种或多种赋形剂组成。然后，将这些核芯用两个或多个释放控制层包覆，以制备用于药物递送的颗粒群。然而，本文公开的组合物和方法的一个方面是为了提供更一致的包衣和从所述颗粒群的可再现的活性成分释放特性，尽可能地提供光滑的球形核芯是有利的。[0018]本文公开的固体口服药物组合物也包括中枢神经系统兴奋剂，其通常可以定义为影响多巴胺或去甲肾上腺素神经途径的化学实体。优选的可药用活性成分包括，但不限于苯丙胺、右苯丙胺、苯丙胺的活性异构体和苯丙胺盐，包括右苯丙胺的盐、哌甲酯及其活性盐、或其组合，所有这些都可以以外消旋混合物或纯异构体形式使用，比如d-苏型哌甲酯，或其任一种的前药或药用盐、或混合药用盐，单独或组合使用。所公开的组合物也可以包括前药，包括但不限于轭合氨基酸的活性成分，比如1-赖氨酸-d-苯丙胺。在药物组合物的核芯中合适的赋形剂可以包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、蔗糖、微晶纤维素或其任意组合。[0019]本文公开的组合物的一个方面是延迟释放层可以包括pH依赖性聚合物或在pH低于5.5的水介质中不溶的共聚物。这样的延迟释放层可以包括，但不限于醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素三马来酸酯(celluloseacetatetrimaletate)、轻丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1，2，4_苯三酸纤维素、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、EudragitL30D、EudragitL100、EudragitFS30D、EudragitSlOO或其任意组合。延迟释放层也可以包括增塑剂，或者在一些实施方案中，所述延迟释放层可以包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。[0020]在本文公开的固体口服药物组合物的一些实施方案中，缓释层包括水不溶性且水可渗透的聚合物，并且可以进一步包括水溶性聚合物。在一些实施方案中，缓释层包括，但不限于纤维素醚衍生物、丙烯酸树脂、丙烯酸和具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任意组合，或者其可以包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、癸二酸二丁酯和硬脂酸镁。[0021]在一些实施方案中，所述核芯可以包括崩解剂，并且可以包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮或低取代羟丙基纤维素。所述组合物也可以包括崩解剂、渗透剂(osmagent)或致孔剂，其可以是盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽(sulfatoI)、木糖醇、碳水化合物、碳酸盐、碳酸氢盐、电解质、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、a-d-乳糖一水合物、葡萄糖、a-羟基酸、柠檬酸、抗坏血酸、或其任意组合。本文公开的一个进一步的方面是所公开的制剂可以包括滥用阻止剂(abusedeterrentagent),其可以是鼻刺激物比如类辣椒素或十二烷基硫酸钠。[0022]在一些实施方案中，任选的崩解剂、渗透剂或致孔剂占核芯重量的0至约75%。所述组合物也可以包括设置在核芯和缓释层之间的可溶胀层或密封层。所述可溶胀层可以包括超级崩解剂、渗透剂或其组合，在一些实施方案中，其包括亲水性聚合物比如聚氧化乙烯和粘合剂，并且可以进一步包括在可溶胀层和缓释层之间的含药层，和可以包括在可溶胀层和含药层之间的密封。[0023]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以被描述为一种治疗患有对给药中枢神经系统兴奋剂有响应的疾病或病症的受试者的病症的方法，包括口服给药所述固体口服药物组合物。治疗方法可以包括给药单次剂型或每天两次，取决于特定患者的需要。本文公开的组合物和方法的一个方面是基于每日一次给药所述剂型提供延迟释放约4至约12小时，接着血浆浓度曲线升高，其在24小时期间从给药所述剂型开始得到单一最大血清浓度(Cmax)，其出现在给药后至少12小时、至少14小时或至少15小时。[0024]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为包括治疗量的中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当口服给药至人时所述组合物提供延迟释放4至12小时，中枢神经系统兴奋剂的血清浓度从7小时至12小时的时期递增，并且最大血清浓度(Cmax)出现在给药后10至16小时。在一些实施方案中，血清浓度显示出单一最大值。[0025]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为固体口服药物组合物，其包括含有治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯(其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂)；包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将该组合物置于模拟的胃环境中时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供:平均三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10%的中枢神经系统兴奋剂，并且在置于模拟的胃环境中之后8至16小时中枢神经系统试剂的平均递增释放。[0026]可以治疗的病症或障碍包括，但不限于注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、白天睡眠过多、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症。注意力缺陷障碍的特征在于活动过度、冲动或注意力不集中症状，其引起社交、学术或职业功能受损，且通常存在于两个或多个环境中，例如学习(或工作)和在家。对于注意力不集中的类型，下述症状的至少6种持续至少6个月:对细节的注意缺乏/粗心犯错；缺乏持续性注意；差劲的听众；不能彻底完成任务；组织能力差；躲避需要持续性脑力的任务；多次丢东西；容易分散注意；和健忘。对于活动过度-冲动的类型，下述症状的至少6种持续至少6个月:坐卧不安/扭动；离开座位；不合适的跑动/爬动；难于进行安静的活动；“忙个不停(onthego)”；多话；回答脱口而出；等不及轮流顺序而插队(intrusive)。组合类型包括注意力不集中和活动过度-冲动行为。[0027]应当理解，如本文使用的术语治疗不限于治愈和消除任何病症或障碍，该术语也不限于在特定受试者中实现了一些里程碑或改善了指标，但是包括给药试剂为了获得基于认知或行为功能的积极效果、减少症状或副作用。所有这些活性都被认为是治疗，无论任何改善是立即可看得见的还是可测量的。[0028]例如，众所周知给药CNS兴奋剂可能出现一些副作用。这些副作用可包括，但不限于头痛、恶心、眩晕、热潮红、食欲减退、失眠、腹部不适(胃痛)、口干、心跳加快、神经质、情绪波动、易激惹、体重减轻、或仅感觉不好的抱怨。相对于其中活性剂在胃中快速释放的治疗而言，使用本文公开的制剂的治疗预期将降低副作用的发生率或严重程度。因而，治疗将不仅涵盖病症或障碍的症状减少，而且涵盖副作用减少。[0029]本文中公开的组合物和活性剂以“有效量”、“有效剂量”或“治疗有效量或剂量”给药。药物或药理学活性剂的“有效量”或“治疗有效量”或剂量指无毒性但能提供预期效果的药物或试剂的足够量。在本文公开中，“有效量”为有效地改善、缓解或预防待治疗病症的一种或多种症状的组合物或活性剂的量。“有效”量可在受试者与受试者之间不同，取决于个体的年龄和一般状况、或者具体活性剂。治疗或有效的剂量或量将由医师确定，通常是基于给药递增剂量直到达到益处对副作用的最佳平衡时所获得的经验数据。[0030]特别地用于治疗ADHD的本文公开的组合物的有效量包括被证实在通过口服剂量治疗那些病症中有效的剂量，包括但不限于每日一次或两次5、9、10、15、18、20、25、27、30、35、36、45或54mg。也应当理解，其它剂量范围可对于除了ADHD之外的病症或症状有效，因而，本文公开的组合物中的治疗有效药物浓度可以为0.1至lOOOmg，包括在该范围内的任何特定浓度。[0031]如本文使用的术语“可药用盐”指如描述的无毒的可药用盐(Ref.1nternationalJ.Pharm.，1986，33，201-217；J.Pharm.Sc1.，1997(January)，86，1，I)。然而，本领域那些众所周知的其它盐可用于本文公开的的组合物的制备，包括，但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、苯磺酸、草酸、扑酸、2-萘磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、糖精酸或三氟乙酸。代表性的有机碱或无机碱包括，但不限于碱盐或阳离子盐，比如苄星(benzathine)、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、普鲁卡因、铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌的盐。[0032]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法也可以描述为包括治疗量的中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当口服给药至人时，所述组合物提供延迟释放3至8小时，从7小时至12小时的时期中枢神经系统兴奋剂递增的释放速率，和血清浓度Cmax出现在给药后10至16小时，并且在释放之后的血清浓度对时间的图显示出单一最大值。固体口服药物可以进一步定义为其中在给药后6小时之内释放不超过10%的中枢神经系统兴奋剂。[0033]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法可以定义为固体口服药物组合物，包括:包括治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯，包覆所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂；其中当将所述组合物给药至人时，所述缓释层和延迟释放层的组合提供:平均三平均三至十二小时的延迟，在此期间释放出不超过10%的中枢神经系统兴奋剂；从给药之后吸收开始至12到16小时的时期中枢神经系统试剂的平均递增血清浓度，并且其中血清浓度显示出单一最大值。【专利附图】【附图说明】[0034]下述附图形成说明书的一部分，并且被包含以进一步阐述本发明的某些方面。通过参照这些附图的一个或多个与本文给出的特定实施方案的详细说明相结合，可以更好地理解本文公开的内容。[0035]图1A为具有被缓释层和延迟释放层包围的含药核芯的珠粒药物组合物的图示。图1B为如IA中的组合物，具有设置在缓释层和延迟释放层之间的附加的可溶胀层。[0036]图2A为具有被缓释层和延迟释放层包围的含药核芯的小型片药物组合物的图示。图2B为如2A中的组合物，具有设置在缓释层和延迟释放层之间的附加的可溶胀层。[0037]图3为包括被4层包围的核芯:惰性内核、溶胀聚合物、药物层、缓释层和肠溶层的珠粒药物组合物的图示。[0038]图4为D0E1-8的溶出曲线图。[0039]图5为D0E9、10、11、3、4的溶出曲线图。[0040]图6为D0E4的稳定性溶出曲线图。[0041]图7为D0E3的稳定性溶出曲线图。[0042]图8为D0E3(3_阶段)上的肠溶衣的溶出曲线图。[0043]图9为D0E3包衣的溶出曲线图。[0044]图10为批次2009-138-45(30%重量增加)的溶出曲线图。[0045]图11为两周稳定性溶出曲线图。[0046]图12为在50°C下熟化的D0E3(批次2009-138-45)的溶出曲线图。[0047]图13为在55°C熟化的D0E3(批次2009-138-45)溶出曲线图。[0048]图14为在55°C熟化的D0E3(批次2009_138_45)的稳定性溶出曲线图。[0049]图15为D0E3(批次2009-138-45)8个月稳定性的溶出曲线图。[0050]图16为在实施例14-18中描述的制剂的溶出曲线图。[0051]图17为在摄取实施例14-18的制剂之后健康志愿者的血清浓度图。[0052]图18为图17的数据与市售可获得的制剂的比较。[0053]发明详述[0054]本文公开提供用于治疗对中枢神经系统兴奋剂有响应的注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或其它病症或障碍的治疗组合物和方法，其提供以延迟和控制释放方式递送治疗量的活性药物以便在一天的活动部分期间保持治疗量药物的剂型。对于儿科患者包括青少年以及对于成年人，在起床时和在整个上午，以及其中需要进行工作或做家庭作业的下午时间，都期望治疗量。[0055]本文公开的制剂可以采用单次给药在一天的较长时间期间提供治疗量的药物。所述剂型提供延迟释放，因此该剂型可以在患者睡眠前方便地给药。在给药之后最初6至8小时，可以释放小百分比的药物，因此，患者在正常睡醒时间已经接受了最小治疗剂量。因此，患者无需被唤醒而给予药丸，则需要在经历治疗效果之前吃早餐和为一天生活做准备。[0056]本文公开的制剂也提供给药所述剂型之后接下来8至16小时药物的递增释放，或者在延迟期之后如此，或者直至16小时。因此，所述剂型可以提供延迟释放，接着提供S型(sigmoidal)释放曲线,如在附图图3和5中所示。[0057]中枢神经系统兴奋剂[0058]兴奋剂药物(例如，哌甲酯和苯丙胺及前药)通常被开处方以治疗诊断患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)的个体。根据国立卫生研究院(NationalInstituteofHealth),所有的兴奋剂都通过增加脑内的多巴胺水平起作用。多巴胺是一种与愉悦、运动和注意力相关的脑化学物(或神经递质)。兴奋剂的治疗效果是通过与脑自然生成类似的缓慢而稳定地增加多巴胺来实现的。医师开处方的剂量开始低，并逐渐增加直到获得治疗效果。[0059]通常采用兴奋剂与精神疗法结合治疗ADHD，其有助于改善ADHD的症状，以及改善患者的自尊、认知、及社会和家庭关系。最常用的处方药物包括苯丙胺和哌甲酯。这些药物对于患有ADHD的个体具有反常的镇静和“集中注意”的作用。研究人员推测因为哌甲酯增强了多巴胺的释放，其可以改善具有多巴胺信号传导弱的个体的注意力和集中注意力。[0060]用于本文公开的制剂和方法中的苯丙胺包括苯丙胺及其异构体，比如右苯丙胺、d，I苯丙胺及其可药用盐，比如硫酸盐、糖酸盐和门冬氨酸盐。苯丙胺是具有CNS兴奋活性的非儿茶酚胺，拟交感胺。外周作用包括收缩压和舒张压升高，及支气管扩张和呼吸刺激作用减弱。[0061]右苯丙胺是化合物d，1-硫酸苯丙胺的右旋异构体，一种苯丙胺基团的拟交感神经胺。化学上，右苯丙胺是d-a甲基苯乙胺。右苯丙胺可用于实施本文公开的内容，或者也可以使用右苯丙胺的各种可药用盐。[0062]哌甲酯[0063]哌甲酯是另一种中枢神经系统(CNS)兴奋剂，自从1960年代就已经用于治疗ADD、ADHD、疲劳和发作性睡眠。哌甲酯可以开处方呈其右旋和左旋构型的外消旋混合物，或者呈纯右旋异构体。哌甲酯在分子中具有两个手性中心，因此可以进一步精制以富集d苏型异构体。本文公开的内容还预期使用哌甲酯的可药用盐，比如盐酸哌甲酯。[0064]应当理解本文公开的活性药物成分可以呈前药存在，其在使用者的体内被活化。前药的一种形式具有轭合活性成分的氨基酸。当氨基酸被酶裂解时，释放出活性药物。包括赖氨酰基、异亮氨酰基或天冬氨酰基共轭物的前药预期用于实施本文公开的内容。[0065]制剂[0066]设计本文公开的制剂用于提供新的释放曲线和血清曲线，其包括第一迟滞期，接着是S型释放期。通过提供该曲线，当每日一次服用时，所述剂型提供定时、延长治疗效果。基于其中所述剂型经过胃之后释放的释放特性，本文公开的制剂预期提供至少下述其它优点:胃排空的变化性低、对营养状况(进食或禁食)的依赖性低、突然剂量倾斜的风险低、及个体内和个体间的变化性低。[0067]剂型的第一个实例是单个珠粒群，其可以以包含所述珠粒的胶囊或液体或凝胶悬浮液给药。珠粒结构10的一个实例显示以示意形式显示在图1A-B中。在图1A中，内圈代表含药核芯，其包括活性成分或前药、合适的赋形剂和任选的超级崩解剂或渗透剂。例如，核芯可以包括例如活性剂、崩解剂、渗透剂或致孔剂、和粘合剂。一个示例性的核芯包括约20-25%的活性剂、约45-60%的微晶纤维素、约10-30%的氯化钾和约3_5%的粘合剂，比如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。含药核芯可以通过本领域已知的各种方法制备，包括湿法制粒、挤压和滚圆。在该实施方案中，两层覆盖核芯。第一层是缓释层，外层是任选PH依赖性的延迟释放层。在一些实施方案中，如在图1A中所示的核芯可以是惰性不合药(non-pareil)珠粒。内核是糖和淀粉的珠粒,或者其可以由微晶纤维素组成。可以使用适于形成核芯珠粒且可药用的任何球形珠粒。在这样的实施方案中，核芯的药物和赋形剂被层积在核芯珠粒上，得到三层剂型。[0068]最外层14是延迟释放或肠溶衣。在一些实施方案中，该层包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。药物释放的延迟时间由水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例、增塑剂的浓度、润滑剂的量及包衣重量增加(其可以达到35-45%)所控制。可选地，该层为在高于5.0的pH下溶解的pH依赖性聚合物。[0069]缓释层16设计用于提供较慢的初始释放速率，在该层暴露于水相环境之后至多8-10小时的期间释放速率增力卩。递增的药物曲线可以通过随时间变成更加可渗透的膜来获得。缓释层的一个实例包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。药物释放的速率可以通过改变水溶性聚合物和水不溶性聚合物的比例及通过改变包衣厚度直至重量增加15-45%来控制或维持。[0070]一个可替代的实施方案显示在图1B中。在该图中，可溶胀层18，包括超级崩解剂或渗透剂设置在核芯和缓释层之间。[0071]在一些实施方案中，本文公开的组合物和方法包括4层剂型，如图3中所示的30。该制剂可以包括非pareil珠粒的内核15和从内至外的4个同心层，描述为溶胀聚合物层18、药物层12、缓释层16和pH依赖性延迟释放层14(其可以是pH依赖性层)。[0072]在一些实施方案中，所述4层组合物可以以逐步(step-wise)的方式制备。在第一个步骤中，将含有粘合剂的悬浮在乙醇中的亲水性聚合物包覆在nonpareil珠粒上至重量增加30-50*%。在一些实施方案中，由DowChemicalCompany市售的PolyOxCoagulantSFP(PEO)是亲水性聚合物，且加入羟丙基纤维素(HPCLF)作为粘合剂。然后，用羟丙基纤维素比如Klucel?EF密封PolyOx层至重量增加10%。接着，将API悬浮在含有粘合剂的乙醇中，并包覆在层状的珠粒上，应用如本文描述的缓释和延迟释放包衣。[0073]图2A-B代表其中核芯为小型片20而不是珠粒的实施方案。在图2A和B中的核芯和多层与在图1A-B中的珠粒上的相同数字的层功能上相同，除了没有任选的惰性核芯。[0074]在本文公开的制剂中可以使用各种水溶性聚合物。这样的聚合物包括，但不限于聚氧化乙烯(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚氧乙烯聚氧丙烯(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟烷基纤维素比如羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯比如卡波姆、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪(polyphosphazines)、聚噁唑烧、聚轻烷基羧酸、海藻酸及其衍生物比如角叉菜胶海藻酸盐(carrageenatealginates)、藻酸铵和海藻酸钠、淀粉和淀粉衍生物、多糖、聚羧乙烯、聚乙二醇、天然树胶比如瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、刺梧桐胶和黄原胶、聚维酮、明胶等。[0075]在一些实施方案中，至少所述延迟释放层包括一种或多种聚合物，比如丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸共聚物，包括但不限于Eudragit?lioo、Eudragit?lioo-55、Eudragit?L30D-55、Eudragit?sioo、Eudragit?4l35F、Eudragit?RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基丙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、烷基纤维素比如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、一些取代的纤维素聚合物比如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、和醋酸纤维素三马来酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚酯、蜡、虫胶、玉米醇溶蛋白等。[0076]熟知Eudragits是用于控释应用的聚合物和共聚物。用于肠溶衣的EUDRAGIT?驟越〒鸭麵师鸭麵麵旨酬軒齡夺勿。创丨、抱创恸官能团的-C00H。它们在pH5.5至pH7范围内溶解。EUDRAGIT?FS30D是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散液。其在酸性介质中不溶，但是在pH高于1.0下形成盐而溶解。EudragitL100-55和L30-55在pH高于5.5下溶解。EudragitLlOO和SlOO在pH高于6.0下溶解。[0077]使用缓释EUDRAGIT?对于许多口服剂型能够定时控制活性成分释放的制剂。可以在整个胃肠道内控制药物递送，以增加治疗效果和患者顺应性。EUDRAGIT?RL(容易渗透)和RS(难于渗透)等级的不同聚合物组合能够定制(custom-tailored)释放曲线，并且能在宽范围内选择以获得期望的药物递送性能。EUDRAGIT?NE聚合物是一种中性酯分散液，其不需要增塑剂，特别适用于制备骨架片和缓释包衣的制粒方法。[0078]示例性的渗透剂(osmagents)或渗透剂(osmoticagents)包括有机和无机化合物，比如盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、a-d-乳糖一水合物、葡萄糖、其组合及其它类似物或本领域普遍已知的同等材料。[0079]如本文使用的术语“崩解剂”意味着指用于固体剂型中以促进固体(层)分解成更容易分散或溶解的较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包括，例如而不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉及其改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素(例如Avicel?)、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾(例如Amberlite?)、海藻酸盐、淀粉轻乙酸钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮及本领域普通技术人员已知的其它材料。超级崩解剂是一种快速作用崩解剂。示例性的超级崩解剂包括交聚维酮和低取代的HPC。[0080]在优选的实施方案中，口服剂型中也包括增塑剂。适用于本发明的增塑剂包括，但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油类、有机小分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯类增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯类增塑剂、三醋精、丙二醇和甘油。这类增塑剂也可以包括乙二醇、1，2-丁二醇、2，3_丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇及其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙基酯。[0081]本文公开的组合物和方法的一个方面是所述制剂或剂型也可以包括一种或多种成分其阻止或预防被压碎且吸入粉末形式的该制剂而滥用活性成分。因而，可以包括鼻刺激剂，其作为单独层、或加入所述剂型的外层、缓释层或核芯中。示例性的刺激剂包括，但不限于月桂基硫酸钠，其也称为十二烷基硫酸钠，或包括辣椒素和合成辣椒素类的类辣椒素。在一些实施方案中，所述剂型包括I至10%的十二烷基硫酸钠。[0082]本文公开的组合物也可以包括一种或多种功能赋形剂，比如润滑剂、热润滑剂(thermallubricants)、抗氧剂、缓冲剂、碱化剂、粘合剂、稀释剂、甜味剂、螯合剂、着色剂、香料、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、亲水性聚合物、疏水性聚合物、蜡、亲脂性物质、吸收促进剂、防腐剂、吸收剂、交联剂、生物粘附性聚合物、阻滞剂、致孔剂和芳香剂。[0083]用于本发明的润滑剂或热润滑剂包括，但不限于脂肪酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、维生素E琥珀酸酯、及其组合。[0084]如本文使用的术语“抗氧剂”意味着指抑制氧化且因此用于防止由于组合物中存在无氧自由基或游离金属而引起制剂被氧化而变质的试剂。这样的化合物包括，例如而不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、连二亚磷酸(hypophophorousacid)、一硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醒次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、及本领域普通技术人员已知的那些。其它合适的抗氧剂包括，例如维生素C、亚硫酸氢钠、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯或亚硫酸酯衍生物。[0085]适用于本发明的粘合剂包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸十六醇酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、微晶蜡、石蜡、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸盐6000WL1644、gelucire50/13、泊洛沙姆188、和聚乙二醇(PEG)2000、3000,6000,8000,10000或20000。[0086]缓冲剂用于抵抗当稀释或加入酸或碱时pH的变化。这样的化合物包括，例如而不限于偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸二钠、及柠檬酸钠无水合物和二水合物、无机酸或有机酸的盐、无机碱或有机碱的盐、及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。[0087]如本文使用的术语“碱化剂”意味着指常用于对产品稳定性提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺和三乙醇胺、及本领域普通技术人员已知的其它碱化剂。[0088]示例性的粘合剂包括:聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己酸内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素和纤维素衍生物，比如低取代HPC(L-HPC)，甲基纤维素；轻烷基纤维素比如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，比如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉、果胶；PLA和PLGA，聚酯(虫胶)，蜡比如巴西棕榈蜡、蜂蜡；多糖，比如纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。[0089]示例性的螯合剂包括EDTA及其盐、α羟基酸比如柠檬酸、多羧酸、多胺、其衍生物、及本领域普通技术人员已知的其他螯合剂。[0090]如本文使用的术语“着色剂”意味着指常用于赋予固体(例如片剂)药物制剂颜色的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于FD&CRedN0.3、FD&CRedN0.20、FD&CYellowN0.6,FD&CBlueN0.2、D&CGreenN0.5、D&COrangeN0.5、D&CRedN0.8、焦糖和氧化铁、丹红、其它F.D.&C.染料和天然着色剂，比如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭指树萃(annato)、胭脂红(carmine)、姜黄、辣椒粉、及本领域普通技术人员已知的其它其他物质。使用的着色剂的量将根据需要而变化。[0091]如本文使用的术语“香料”意味着指常用于赋予药物制剂愉悦的香味和常见味道的化合物。示例性的调味剂或香料包括合成的调味油和调味香料，和/或天然油、来源于植物、叶子、花、果实的提取物等、及其组合。这些也可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蘧油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。其它有用的调味剂包括香草、柠檬油，包括柠檬、橙、葡萄、莱母酸橙和葡萄柚，及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。已经发现是特别有用的调味剂包括市售可获得的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖调味剂及其混合物。调味剂的含量可以取决于多种因素，包括期望的器官感觉效果。调味剂将以本领域普通技术人员期望的任意量存在。特别的调味剂是葡萄和樱桃调味剂及柑橘调味剂，比如橙子。[0092]合适的表面活性剂包括聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧化物(polyoxymer)、月桂基硫酸钠或本领域已知的其它表面活性剂。阜类和合成洗漆剂可以用作表面活性剂。合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎗和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，及磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)_嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；和两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。[0093]润湿剂为降低液体表面张力的试剂。润湿剂包括醇、甘油、蛋白质、肽水混溶性溶剂比如二醇、亲水性聚合物聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、月桂基硫酸钠、脂肪酸碱金属、铵、和三乙醇胺盐、二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎗、和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油的单酯硫酸盐及磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)_嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；及两性洗涤剂，例如β-氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。[0094]增溶剂包括环糊精、聚维酮、其组合、及本领域普通技术人员已知的其它增溶剂。[0095]示例性的蜡包括巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡、及本领域普通技术人员已知的其它蜡。[0096]示例性的吸收促进剂包括二甲亚砜、维生素EPGS、胆酸钠、及本领域普通技术人员已知的其它吸收促进剂。[0097]防腐剂包括常用于预防微生物生长的化合物。合适的防腐剂包括，例如而不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞、和硫柳汞、及本领域普通技术人员已知的其它防腐剂。[0098]吸收剂的实例包括淀粉羟乙酸钠(Explotab?，Primojel?)和交联羧甲纤维素钠(Ac-D1-Sol?)、交联的PVP(Polyplasdone?XL10)、娃酸招镁(veegum)、粘土、海藻酸盐、PVP、海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素(例如Avicel?)，泼拉克林(polacrillin)钾(例如，Amberlite?)、海藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、纤维素试剂、蒙脱石(montmorri1nite)粘土(例如,膨润土)、树胶、琼脂、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶、西黄蓍胶、及本领域普通技术人员已知的其它崩解剂。[0099]交联剂定义为将在聚合物部分之间形成交联的任何化合物。交联剂可以包括，例如而不限于有机酸、α-羟酸、β-羟酸。合适的交联剂包括酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、及本领域普通技术人员已知的其它交联剂。[0100]生物粘附性聚合物包括聚氧化乙烯、KLUCEL(羟丙基纤维素)、CARB0P0L、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆、及其组合、及本领域普通技术人员已知的其它生物粘附性聚合物。[0101]阻滞剂是在被包括其它聚合物及加工所需要的其它赋形剂的制剂中的其它试剂所塑化之前，具有玻璃转化温度(Tg)高于45°C、或高于50°C的不溶性或微溶性聚合物。所述赋形剂包括蜡、丙烯酸、纤维素塑料、脂质、蛋白质、二醇等。[0102]示例性的致孔剂包括水溶性聚合物，比如聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆(poIaxamer)和聚维酮；粘合剂，比如乳糖、硫酸韩、磷酸韩等；盐，氯化钠、氯化镁等；其组合，及本领域广泛已知的其它类似物或同等物质。[0103]如本文使用的术语“甜味剂”意味着指常用于赋予制剂甜味的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖、果糖、及本领域普通技术人员已知的其它这类物质。[0104]应当理解，用于药物制剂领域的化合物通常作为各种功能或目的。因此，如果本文指定的化合物仅提及一次，或者用于定义多于一种本文的术语，其目的或功能不应当被看作仅限于所指定的目的或功能。[0105]本文公开的组合物和方法的一个方面是所公开的药物制剂在体内和当口服给药至人时提供新的释放特征。在一些实施方案中，所述制剂提供延迟时间4-12小时,接着在随后9小时以递增剂量释放85%的药物。[0106]溶出曲线是在设计模拟胃环境或口服组合物被人吞服所遇到的环境的情况下进行的。尽管在胃中的保留时间可变化，但是典型的试验将组合物置于0.1NHCl的低pH溶液中2小时，以模拟在胃酸中的保留时间。然后，将该组合物置于较高的pH，约pH6的水溶液中2-6小时，接着置于典型地pH6.8中以模拟回肠和结肠的环境。如本文使用的模拟的胃条件涵盖正常人胃肠道的第一阶段的酸性和随后较高PH阶段。[0107]在延迟期之后，血清浓度经约9至10小时升高至达到最大血清浓度(Cmax)。基于该释放特性，在9:00P.M服用药物，延迟6小时之后在约3A.M.开始释放药物，并且在约16小时后达到最大血清浓度。在该时间点，药物以与其被吸收基本上相同速率从该体系清除。[0108]本文公开的组合物和方法的一个进一步方面是:药物可以在延迟时间期间开始慢慢地释放。该释放由如本文描述的延迟释放层的组合物确定。在延迟时间期间小释放的一些实例为其中在3至12小时延迟期间释放不超过约10%药物的那些。也应当理解，随着延迟释放层变得更易渗透，则可以释放更大百分数，12^^15^^18%或者甚至20%。[0109]因此，本文公开用于每日一次给药中枢神经系统兴奋剂的药物制剂，其用于治疗对这样的药物有响应的病症，比如ADD、ADHD、双像抑郁、发作性睡眠、睡眠障碍和疲劳。在上床之前服用配制的剂量，并且在几小时延迟后开始释放，使得在患者被唤醒和准备前往工作或学校时已经吸收了具有治疗效果的足量药物。所述制剂的一个进一步方面是药物在一天中以递增剂量释放，从而克服任何急性耐药性作用且保持治疗水平的药物。[0110]本文公开的组合物和方法的一个实施方案是包括胶囊的剂型，所述胶囊中封入单一珠粒群或小型片，其包括核芯和2个以上包围核芯的包衣。内芯为包含活性药物成分(API)和一种或多种赋形剂的珠粒或小型片。将核芯包围在缓释层和外部延迟释放层中。[0111]在一些实施方案中，所述缓释层包括水溶性聚合物和水不溶性聚合物的组合。缓释包衣可以包含聚氧化乙烯和乙基纤维素的组合，例如羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素。可用于本文公开的剂型的乙基纤维素产品为TheDowChemicalCompany以商标EthoceI?销售的。缓释层的溶出速率可以通过调节包衣或层中水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例来控制。水不溶性聚合物与水溶性聚合物的重量比可以调节为例如90:10至10:90,80:20至20:80,75:25至25:75、70:30至30:70,67.5:33.5至33.5:67.5、60:40至40:60、56:44至44:56、或50:50。[0112]缓释包衣也可以包含增塑剂，比如柠檬酸三乙酯(TEC)，其水平为聚合物总重量的3%至50%。包衣的其它添加剂可以包括二氧化钛、滑石、胶体二氧化硅氧烷或柠檬酸。[0113]缓释层的一些实例显示在下表中。各种制剂包括其中水不溶性聚合物与水溶性聚合物的比例可以变化且其中之一的比例逆转的那些。将柠檬酸加入到配方中以保持膜内小环境的pH低至抑制HPMCAS-LF(其在≥pH5.5下溶解)的溶出，因此在溶出曲线开始时产生延迟。在一些实施方案中，活性成分或API可以包括在缓释层中。在初期试验时，将模型药物甲硝唑微粉化，并作为悬浮液加入到制剂中。然而，任一种合适公开的API都可以加入到缓释层中。[0114]表1示例性的缓释层[0115]【权利要求】1.一种固体口服药物组合物，其包括多个颗粒，每个颗粒包括:包含治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯；包围所述核芯的缓释层；和包围所述缓释层的延迟释放层，其中当将所述组合物置于模拟的胃环境中时，所述组合物提供4至12小时期间，在该期间释放不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。2.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯进一步包括崩解剂、渗透剂或致孔剂。3.权利要求1的固体口服药物组合物，其中当通过USP桨法以75rpm测量时，在370C±0.5°C下，在750ml的0.1NHCl水溶液中两小时，接着在pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中，所述剂型的体外溶出速率为在8小时之后释放O至10%的药物，在10小时之后释放2至30%的药物，在12小时之后释放15至60%的药物，和在15小时之后释放45%至95%的药物，并且其中在所述期间每小时释放的药物量的增加为释放20%至释放65%。4.权利要求3的固体口服药物组合物，其中当通过USP装置I测量时，其中在370C±0.5°C下将所述组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于pH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH7.2中6_20小时，所述剂型的体外溶出速率为在6小时之后释放O至约10%的药物，在10小时之后释放15至28%的药物，在12小时之后释放40至60%的药物，和在15小时之后释放80%至95%的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20%至释放65%。5.权利要求3的固体口服药物组合物，其中在37°C±0.5°C下当将其置于0.1NHCl的水溶液中2小时，接着置于pH6.8的磷酸盐缓冲溶液中时，在6小时之内释放不超过10%的所述药剂，和在12小时之内释放不超过50%的所述药剂，并且其中当将所述组合物给药至人时，在给药之后血浆浓度对时间的图显示出在给药之后12至20小时的单一最大值。6.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括基本上球形的珠粒。7.权利要求6的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括不合药珠粒，其被包括中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的层所包覆。8.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括苯丙胺、右苯丙胺、哌甲酯，或其任一种的异构体、外消旋混合物、前药或药用盐。9.权利要求8的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括苯丙胺或其药用盐。10.权利要求8的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括右苯丙胺或其药用盐。11.权利要求8的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括哌甲酯或其药用盐。12.权利要求8的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括二甲磺酸利右苯丙胺或其药用盐。13.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述核芯包括一种或多种选自下述的赋形剂:聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、蔗糖、微晶纤维素及其任意组合。14.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述可药用赋形剂为微晶纤维素。15.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包括在pH低于5.0的水介质中不溶的PH依赖性聚合物或共聚物。16.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包括醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素三马来酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物、聚乙烯缩醛二乙基氨基乙酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸1,2,4-苯三酸纤维素、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、EudragitL30D、EudragitL100、EudragitFS30D、EudragitSlOO或其任意组合。17.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包括增塑剂。18.权利要求17的固体口服药物组合物，其中所述增塑剂为癸二酸二丁酯(DBS)、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、矿物油、蓖麻油或非挥发油。19.权利要求10的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包括B型甲基丙烯酸共聚物。20.权利要求10的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨酯80。21.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述缓释层包括水不溶性且水可渗透的聚合物。22.权利要求21的药物组合物，其中所述缓释层进一步包括水溶性聚合物。23.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述缓释层包括纤维素醚衍生物、丙烯酸树脂、丙烯酸和具有季铵基的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任意组合。24.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述缓释层包括乙基纤维素、羟丙基纤维素和硬脂酸镁。25.权利要求2的固体口服药物组合物，其中所述崩解剂、渗透剂(osmagen)或致孔剂为玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林钾、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮或低取代羟丙基纤维素。26.权利要求2的固体口服药物组合物，其中所述崩解剂、渗透剂或致孔剂为盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、多元醇、甘露醇、二甲基硫蒽、木糖醇、碳水化合物、电解质、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖、α-羟基酸、柠檬酸、抗坏血酸或其任意组合。27.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括滥用阻止剂。28.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括鼻刺激剂。29.权利要求28的固体口服药物组合物，其中所述鼻刺激剂是类辣椒素或十二烷基硫酸钠。30.一种水溶性胶囊，包含单剂量的权利要求1的固体口服药物组合物。31.权利要求30的水溶性胶囊，其中所述单剂量为I至50mg的中枢神经系统兴奋剂。32.权利要求1的固体口服药物组合物，进一步包括在含药核芯和缓释层之间的密封。33.一种治疗患有对给药中枢神经系统兴奋剂有响应的疾病或病症的受试者中的病症的方法，包括向所述受试者口服给药有效量的权利要求1的固体口服药物组合物。34.权利要求33的方法，其中所述有效量为每日给药一次。35.权利要求33的方法，其中基于每日一次的有效剂量的给药提供延迟释放中枢神经系统刺激剂4至12小时，接着血浆浓度曲线升高，在从给药所述有效剂量开始的24小时期间产生单一最大血清浓度(Cmax),其出现在给药后至少12小时。36.权利要求35的方法，其中Cmax出现在给药之后至少14小时。37.权利要求35的方法，其中Cmax出现在给药之后大于15小时。38.权利要求33的方法，其中所述疾病或病症为注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、白天睡眠过多、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症。39.一种包括治疗量的中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当口服给药至人时，所述组合物提供在给药之后4至12小时的延迟释放中枢神经系统兴奋剂，和在给药之后10至16小时的最大血清浓度(Cmax)，其中释放之后的血清浓度对时间的图显示出单一最大值。40.权利要求39的固体口服药物组合物，其中当置于模拟的胃环境中时，在6小时之内释放不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。41.权利要求39的固体口服药物组合物，其中当置于模拟的胃环境中时，在8小时之内释放不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。42.权利要求39的固体口服药物组合物，其中当置于模拟的胃环境中时，在10小时之内释放不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。43.权利要求39的固`体口服药物组合物，其中当置于模拟的胃环境中时，在12小时之内释放不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。44.权利要求39的固体口服药物组合物，其中在给药后6小时的曲线下血清面积(AUCch6)小于全部AUCchoo的约2%。45.权利要求39的固体口服药物组合物，其中在给药后10小时的曲线下血清面积(AUCchiq)小于全部AUCchoo的约7%。46.一种固体口服药物组合物，包括:包含治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯；包覆所述核芯的缓释层；和包覆所述缓释层的延迟释放层，其中所述核芯基本上不含崩解剂、渗透剂或致孔剂；并且进一步其中当将组合物给药至人时，在给药后三至十二小时在血清中可检测到不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂，并且中枢神经系统药剂的血清浓度从给药后的吸收开始到12至16小时的期间增加。47.一种包括中枢神经系统兴奋剂的固体口服药物组合物，其中当通过USP装置I测量时，其中在37°C±0.5°C下，将所述组合物置于700ml的0.1NHClpHl.1的水溶液中至多2小时，接着置于PH6.0的磷酸钠缓冲液中2-6小时；之后置于磷酸钠缓冲液pH7.2中6-20小时,所述剂型的体外溶出速率为在8小时之后释放O至约10%的药物，在10小时之后释放2至30%的药物，在12小时之后释放15至60%的药物，和在15小时之后释放45%至95%的药物，并且其中在所述期间每小时释放的活性成分的量的增加为释放20%至释放65%。48.一种治疗患有对给药中枢神经系统兴奋剂有响应的疾病或病症的受试者的病症的方法，包括口服给药有效量的固体口服药物组合物，所述固体口服药物组合物包含:包含治疗量的中枢神经系统兴奋剂和至少一种可药用赋形剂的核芯；包覆所述核芯的缓释层；和包覆所述缓释层的延迟释放层，并且进一步其中当将所述组合物给药至人时，在给药之后四至十二小时血清中可检测到不超过约10%的中枢神经系统兴奋剂。49.权利要求48的方法，其中所述疾病或病症为注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍、白天睡眠过多、重度抑郁症、双相抑郁、精神分裂症的阴性症状、慢性疲劳、与化疗相关的疲劳或暴食症。【文档编号】A61K9/26GK103608004SQ201280024451【公开日】2014年2月26日申请日期:2012年3月23日优先权日:2011年3月23日【发明者】D·李克里施,F·张申请人:艾伦索尔医药发展股份有限公司