糖苷衍生物及其用于治疗糖尿病的用途
【专利摘要】本发明提供了式I的化合物；本发明化合物的制备方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。
【专利说明】糖苷衍生物及其用于治疗糖尿病的用途
[0001]发明背景
[0002]糖尿病为代谢性障碍，特征在于与单一疾病或病症不同的反复发作的或持久的高血糖症(高血糖)和其他表征。葡萄糖水平异常可以导致严重的长期并发症，包括心血管疾病、慢性肾衰、视网膜损害、神经损害(几种类型)、微血管损害和肥胖。
[0003]I型糖尿病也称为胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)，其特征在于胰腺胰岛产生胰岛素的细胞减少，导致胰岛素缺乏。II型糖尿病曾经称为成人发作性糖尿病、成熟发作性糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)-是由于肝脏葡萄糖输出增加、胰岛素分泌匮乏以及胰岛素抵抗或胰岛素敏感性降低(组织对胰岛素的响应性有缺陷)而导致的。
[0004]慢性高血糖症也可能导致葡萄糖毒性的发作或发展，特征在于(6-细胞的胰岛素分泌减少、胰岛素敏感性降低；糖尿病为自身加重性的疾病[Diabetes Care, 1990、13,610]。
[0005]血糖水平的慢性升高也导致血管的损害。在糖尿病中，产生的问题可以分类为“微血管疾病”(由于小血管损害导致的)和“大血管疾病”(由于动脉损害导致的)。微血管疾病的实例包括糖尿病性视网膜病、神经病和肾病，而大血管疾病的实例包括冠状动脉疾病、中风、外周血管疾病以及糖尿病性肌坏死。
[0006]糖尿病性视网膜病的特征在于视网膜中弱化的血管生长以及黄斑水肿(黄斑肿胀)，它能够导致严重的视力损害或失明。视网膜损害(微血管病导致)在美国非老年人成年中是最常见的失明原因。糖尿病性神经病的特征在于下肢神经功能受损。当与血管受损一起发生时，糖尿病性神经病能够导致糖尿病足。其他形式的糖尿病性神经病可能为单神经炎或自发性神经病。糖尿病性肾病的特征在于肾脏受损，它能够导致慢性肾衰，最终需要透析。糖尿病在世界范围内为成年肾衰的最常见的原因。高糖饮食(即能够导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)已知为肥胖发展的诱因之一。
[0007]II型糖尿病的特征在于胰岛素抵抗和/或响应于血糖水平升高的胰岛素分泌不足。II型糖尿病的治疗的目标在于提高胰岛素敏感性(例如TZDs)、肝脏葡萄糖利用(例如双胍类)、直接调节胰岛素水平(例如胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素促分泌剂)、增加肠促胰岛素的作用(例如艾塞那肽和西他列汀)或抑制饮食中的糖吸收(例如a糖苷酶抑制剂)[Nature2001,414,821-827]。
[0008]葡萄糖不能通过细胞膜扩散，需要转运蛋白的协助。葡萄糖向上皮细胞内的转运需要通过二级活性共转运系统，钠-D-葡萄糖共转运蛋白(SGLT)，它通过Na+ / K+-ATP酶产生的钠-梯度驱动。上皮细胞中蓄积的葡萄糖通过GLUT转运蛋白促进扩散跨膜转运到血液中[Kidney International2007，72，S27-S35]。
[0009]SGLT属于钠/葡 萄糖共转运蛋白家族SLCA5。两种不同的SGLT同工型SGLTl和SGLT2已经被鉴定为能够调节人类肾小管葡萄糖再吸收[Curr.0pinon inInvestigational Drugs (2007):8 (4)，285-292和其中引述的参考文献]。它们两者的特征在于其对不同的底物具有不同的亲合力。尽管它们两者的氨基酸序列具有59%的同源性，但是它们的功能是不同的。SGLTl能够转运葡萄糖以及半乳糖，在肾脏和肠内表达，而SGLT2只是在肾近端小管的SI和S2段被发现。因此，肾小球过滤的葡萄糖可以通过SGLT2被再吸收到肾近端小管上皮细胞，是一个低亲合力/高容量系统，位于SI和S2小管段水平细胞的表面。很少量的葡萄糖通过SGLTl吸收，SGLTl为高亲合力/低容量系统，位于近端小管的更远端。在健康人类中，肾小球过滤的99%以上的血浆葡萄糖被再吸收，导致只有不到I %的总过滤葡萄糖被排泄到尿液中。据估计90%的总肾葡萄糖吸收是通过SGLT2促进的；剩余的 10%可能通过 SGLTl 介导[J.Parenter.Enteral Nutr.2004, 28, 364-371]。
[0010]作为可供选择的钠葡萄糖共转运蛋白，SGLT2已经被克隆，其组织分布、底物特异性和亲合力据报道与那些在肾近端小管中具有低亲合力的钠葡萄糖共转运蛋白非常相似。具有SGLT2抑制的作用模式的药物是新的并且可以作为已经存在的用于糖尿病及其相关疾病的药物种类的补充，以满足患者对于控制血糖同时保留胰岛素分泌的需要。另外，SGLT2抑制剂能够导致过量葡萄糖(和由此的过量卡路里)的消耗，这使其具有治疗肥胖的额外的潜能。
[0011]实际上，已经发现了小分子SGLT2抑制剂，此类分子的抗糖尿病治疗价值在文献中已有报道[T-1095 (Diabetes, 1999，48，1794-1800 ；Dapaglif lozin (Diabetes, 2008, 57,1723-1729)]。
[0012]作为SGLT-2抑制剂的各种0-芳基和0_杂芳基糖苷在专利出版物中已有报道，例如:W001 / 74834,W003 / 020737,US04 / 0018998,WOOl / 68660,WOOl / 16147,W004 /099230、W005 / 011592、US06 / 0293252 和 W005 / 021566。
[0013]作为SGLT-2抑制剂的各种吡喃葡萄糖基-取代的芳族和杂芳族化合物在专利出版物中也有报道，例如:W001 / 27128、W004 / 080990、US06 / 0025349、W005 / 085265、W005 / 085237,W006 / 054629 和 TO06 / 011502。
[0014]SGLTl主要在肠内发现，它在D-葡萄糖和D-半乳糖的吸收中发挥重要作用。因此，SGLTl抑制剂可能作用于肾脏和肠以减少卡路里摄取和高血糖。
[0015]W02004 / 018491中公开了为SGLTl抑制剂的吡唑衍生物。
[0016]在现有技术中公开了通常在吡喃糖的C4、C5或C6位对糖部分进行修饰的吡喃葡萄糖基取代的芳族或杂芳族化合物(US06 / 0009400、US06 / 0019948、US06 / 0035841、US06 / 0074031、US08 / 0027014 和 W008 / 016132)。
[0017]前药策略或方法可以用于显著地增强药物特性或克服药物的药学或药理学特性中的内在缺陷。前药是新的化学本体，其在对患者施用时在体内再生母体分子。前药可以提供调节母体药物再生条件和调节母体物理学、药学或药理学特性的选择。然而，鉴定具有期望的特性的前药通常是困难的。
[0018] 发明概述
[0019]因此，本发明提供了式⑴化合物:
[0020]
【权利要求】
1.由结构式(I)表示的化合物:
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中n是O。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐，其中q是O。
4.权利要求1-3任意一项的化合物或其可药用盐，其中A是
5.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中V是-0Rlb。
6.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中R1、Rla和Rlb是氢。
7.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3是Cy烷基或C3_6环烷基。
8.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3是乙基或环丙基。
9.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中R3是乙基。
10.上述权利要求任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是
11.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R5是天然存在的氨基酸侧链，其选自甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸、天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的侧链。
12.权利要求11的化合物或其可药用盐，其中R5是缬氨酸侧链。
13.权利要求10的化合物或其可药用盐，其中R5是非标准氨基酸侧链，其选自3，5-二溴酪氨酸、3，5-二碘酪氨酸、gem-二甲基甘氨酸、羟赖氨酸、a -氨基丁酸、羟脯氨酸、羊毛硫氨酸、甲状腺氨酸、鸟氨酸和瓜氨酸的侧链。
14.权利要求1-9任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是
15.权利要求14的化合物或其可药用盐，其中R6是Cu烷基、C3_8碳环基-CV4烷基或苯基-Cm烷基。
16.权利要求15的化合物或其可药用盐，其中R6是甲基、乙基、异丁基、叔丁基、双环[2.2.1]庚_2_基甲基或1-苯基_乙_1-基。
17.权利要求1-9任意一项的化合物或其可药用盐，其中R4是
18.权利要求17的化合物或其可药用盐，其中R7每次出现时独立地是氢或Cu烷基。
19.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中R7各自是乙基。
20.权利要求18的化合物或其可药用盐，其中R7各自是氢。
21.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中该化合物选自: (R)_2_ 氛基 _3_ 甲基-丁酸(2R, 3S,4R, 5R,6S)_6-[3_(2, 3_ 二氧-苯并[1，4] 二Il惡英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯； 碳酸(21?，35，41?，51?，65)-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯甲酯； 碳酸(2R，3S, 4R, 5R，6S)-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯乙酯； 碳酸(2R，3S, 4R, 5R，6S)-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯异丁酯； 碳酸(2R, 3S, 4R, 5民65)-6-[3-(2，3-—二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯乙酯； 碳酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3—二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯异丁酯； 碳酸叔丁酯(2尺，35，41?，51?，65)-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯；
碳酸双环[2.2.1]庚-2-基甲酯(2R，3S, 4R, 5R，6S) _6-[3_ (2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯； 碳酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)_4_ 乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯(S)-1-苯基-乙酯； 磷酸(2R，3S，4R，5R，6S)-6-[3-(2，3-二氢-苯并[1,4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯二乙酯； 磷酸(21?，35，41?，51?，65)-6-[4-环丙基-3-(2，3-二氢-苯并[1，4] 二噁英-6-基甲基)-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲酯二乙酯； 磷酸一 -{(2R, 3S, 4R, 5R, 6S) -6-[3-(2, 3-二氢-苯并[I，4] 二噁英-6-基甲基)-4-乙基-苯基]-3，4，5-三羟基-四氢-吡喃-2-基甲基}酯。
22.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体。
23.组合产品，其包含治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐和一种或多种共治疗活性剂。
24.抑制个体中钠D-葡萄糖共转运蛋白活性的方法，其中该方法包括对该个体施用治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐。
25.治疗糖尿病的方法，其包括对有此需要的个体施用根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐。
26.治疗个体中由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症的方法，包括对有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐。
27.根据权利要求26的方法，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、肥胖或瘦素蛋白相关性疾病。
28.根据权利要求27的方法，其中所述疾病或病症是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白血症、高尿酸血症或高凝性。
29.权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐，其用作药物。
30.权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗糖尿病。
31.权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗个体中由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的疾病或病症。
32.根据权利要求31任意一项的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、肥胖或瘦素蛋白相关性疾病。
33.根据权利要求32的化合物或其可药用盐，其中所述疾病或病症是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高 血压、微量白蛋白血症、高尿酸血症或高凝性。
34.根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
35.根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗由钠D-葡萄糖共转运蛋白所介导的障碍或疾病的药物中的用途。 32.根据权利要求35的化合物或其可药用盐的用途，其中所述疾病或病症是代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抵抗、葡萄糖耐受降低、非胰岛素依赖性糖尿病、II型糖尿病、I型糖尿病、糖尿病并发症、体重障碍、肥胖或瘦素蛋白相关性疾病。 33.根据权利要求32的化合物或其可药用盐的用途，其中所述疾病或病症是血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗、高血压、微量白蛋白血症、高尿酸血症或高凝性。 34.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1-21任意一项的化合物或其可药用盐与治疗有效量的另一种治疗剂。 35.药物组合产品，其包含: i)根据实施方案1-21任意一项的化合物或其可药用盐 ii)至少一种化合物，其选自: a)抗糖尿病药； b)降血脂药； c)减肥药； d)抗高血压药； e)过氧化物酶体增殖子-激活物受体激动剂。
【文档编号】A61K31/70GK103748090SQ201280028536
【公开日】2014年4月23日 申请日期:2012年4月12日 优先权日:2011年4月14日
【发明者】G·R·贝伯恩尼茨 申请人:诺瓦提斯公司