用于闭合解剖学缺陷的闭塞装置制造方法

用于闭合解剖学缺陷的闭塞装置制造方法
【专利摘要】本发明提供了一种用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置，所述闭塞装置包含连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道。所述闭塞装置包含支架，所述支架包含：a）近端支撑结构，其包含至少两个臂；b）远端支撑结构，其包含至少两个臂，其中所述臂适于为所述装置提供在所述组织中的锚固；和c）腰部分，所述腰部分适于通过第一组织上的开口延伸并且连接近端支撑结构与远端支撑结构，其中所述支架主要由生物可降解聚合物组成，其中所述近端支撑结构和远端支撑结构包含或由聚己内酯（PCL）、聚-(D,L-丙交酯-共聚-己内酯)（PLC）、或它们混合物组成。还提供了使用所述闭塞装置闭合解剖学缺陷的方法。
【专利说明】用于闭合解剖学缺陷的闭塞装置
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请引用并要求于2011年7月15日向美国专利商标局提交且由此被及时地分配序列号61/508，209的“用于动脉导管未闭(PDA)的经皮治疗的装置、递送系统和方法”的申请的优先权的利益。于2011年7月15日提交的所述申请的内容为了所有目的通过引用全部并入本文。
【技术领域】[0003]本发明主要涉及用于闭合组织中的开口的经导管装置闭合技术的领域，且更特别地涉及用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置以及闭合组织中的解剖学缺陷的方法。
【背景技术】
[0004]组织中的缺陷通常与例如血管壁和器官组织的组织(如哺乳动物的心脏)中的隔膜中的开口结合，例如如图1中显示的动脉导管未闭(PDA)。
[0005]图1是显示(A)正常心脏和(B)具有动脉导管未闭的心脏之间的比较的示意图。
[0006]动脉导管是婴儿在子宫时连接婴儿主动脉和肺动脉的血管。这种连接允许血液从心脏右侧直接泵送至主动脉，不需要为了氧气而通过肺。出生后，当婴儿独立呼吸时，肺动脉打开以允许血液流入肺，并且动脉导管闭合。通常，动脉导管在出生后完全闭合则需要约四至七天。
[0007]如果动脉导管在出生后没有像它应该闭合地那样闭合，则产生称为动脉导管未闭(PDA)的疾病。PDA导致主动脉与肺动脉之间的血流异常，主动脉与肺动脉是从心脏运输血液的两个主要血管。如果未作校正，那么未闭可导致肺动脉高血压以及可能导致充血性心力衰竭和心律失常。其影响约40%至50%少于29周妊娠时出生的和/或在出生时重量低于1.5kg的早产儿。对于足月出生的儿童而言，已报道PDA发病率为约1/2000例出生。可看到，早产增加了 PDA的发病率，并且这与早产有关的生理因素而非与天生导管异常相关。PDA在具有遗传疾病的婴儿中也是常见的。在具有I个患有PDA成员的家庭中，在后来的子孙中患有PDA的机率为约3%。报告还已显示其母亲已在她们妊娠期间患有风疹感染的婴儿中的PDA高发病率。
[0008]目前，存在数种用于治疗PDA的策略。对于早产儿，医疗或外科手术介入是治疗PDA的选择。对于足月婴儿或大龄儿童，外科手术或经导管闭合手术用于治疗PDA。
[0009]对于医疗介入，指定吲哚美辛或布洛芬通过刺激PDA收缩从而关闭“打开”的动脉导管而帮助闭合PDA。当医疗介入失败后，可进行PDA的外科结扎。
[0010]对于外科手术选择，一种直接介入PDA疗法的形式是用医用缝合线或用生物可相容材料缝补PDA。已在这些区域进行研究以推进这些疗法。但是，因为这些疗法需要心脏直视手术，所以通常当管道尺寸小到无法使鞘穿过时进行这些疗法。此外，由于此类疗法是非常侵入性的，所以它们极难执行且为了恢复需要患者长期住院。
[0011]考虑到与外科手术选择相关的极大疼痛和发病率，PDA的经导管闭合已得到普及，并且在大多数研究中随访时的完全闭合率通常高达至少90%至95%。此外，通常在门诊病人基础上进行经导管闭合，这允许患者在进行手术的当天回家。
[0012]大多数可用的经导管装置包括不可降解的金属诸如金、钛合金、镍钛诺、不锈钢、这些材料的组合、或一种或多种类似不可降解的材料诸如Dacron或ePTFE。植入装置永久地存在于患者PDA内，这导致患者不安，以及过敏和长期毒性风险。富含金属的装置也与如摩擦损伤、穿孔、侵蚀和血栓栓塞的问题相关。
[0013]鉴于上述情况，仍有对改进的用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置的需要，其解决至少一些上文提及的问题。
[0014]发明概述
[0015]在第一方面，本发明涉及用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置，所述闭塞装置包含连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道。所述闭塞装置包含支架，所述支架包含:
[0016]a)近端支撑结构，所述近端支撑结构包含至少两个臂；
[0017]b)远端支撑结构，所述远端支撑结构包含至少两个臂，其中所述臂适于为所述装置提供在所述组织中的锚固；和
[0018]c)腰部分，所述腰部分适于通过第一组织上的开口延伸并且连接所述近端支撑结构与所述远端支撑结构，
[0019]其中所述支架主要由生物可降解聚合物组成，其中所述近端支撑结构和所述远端支撑结构包含聚己内酯(PCL)、聚-(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或它们的混合物或由聚己内酯(PCL)、聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或它们的混合物组成。
[0020]在第二方面，本发明涉及一种闭合组织中的解剖学缺陷的方法，所述方法包括连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道。所述方法包括:
[0021](a)提供鞘，根据第一方面所述的闭塞装置已经插入所述鞘中；
[0022](b)移动含有所述闭塞装置的鞘通过所述第二组织上的开口、所述管道和所述第一组织上的开口；
[0023](C)通过使用递送工具将所述闭塞装置的近端支撑结构通过所述第一组织上的开口从所述鞘中移出；
[0024](d)在第一组织的前侧展开所述近端支撑结构以从前侧闭合缺陷；
[0025](e)撤回所述鞘，以在所述开口中释放所述闭塞装置的腰部分的一部分和在所述管道中释放所述远端支撑部分和所述腰部分的剩余部分；以及
[0026](f)在所述管道中展开所述闭塞装置的远端支撑结构以锚定所述装置。
[0027]在第三方面，本发明涉及根据第一方面的闭塞装置或根据第二方面的方法用于闭合心脏或血管系统中的间隔缺损或分流通管的用途。
[0028]附图简述
[0029]参照详细说明，同时结合非限制性实例和附图，更好地理解本发明，在附图中:
[0030]图1是显示(A)正常心脏与(B)具有动脉导管未闭(PDA)的心脏之间的比较的示意图。可由图1B观察到，动脉导管保持开放，并且开口允许来自主动脉的富氧血液与来自肺动脉的缺氧血液混合。这可损伤心脏并且提高肺部动脉中的血压。
[0031]图2显示未装配状态的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。[0032]在图中，显示包含支架(60)和递送系统(100)的闭塞装置(500)。支架(60)包含近端支撑结构(40)、远端支撑结构(20)和腰部分(30)。近端支撑结构(40)包含至少两个臂，呈多个从近端支撑结构(40)的中部(41)向外延伸的辐条(42)形态。在所示的实施方式中，近端闭塞膜(43)由近端支撑结构(40)支撑，由此近端闭塞膜(43)在近端支撑结构(40)的辐条(42)之间展开。远端支撑结构(20)包含至少两个臂，呈多个从远端支撑结构
(20)的中部(21)向外延伸的辐条(22)形态。腰部分(30)连接近端支撑结构(40)与远端支撑结构(20)。
[0033]递送系统(100)包含递送工具(101)和鞘(103)。在所示的实施方式中，递送工具(101)为呈用于可拆卸地连接至近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)的连杆的形态。如图中描述，所述连杆包含与近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)的螺纹内表面(未示出)啮合的螺纹外表面(104)。增强型连杆外壳(102)用作在递送时连杆的力支撑物。[0034]图3显示呈装配状态的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。
[0035]递送工具(未示出)与支架(60)连接，连接可经由近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)而发生。
[0036]图4显示使用模式的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。
[0037]在图中，(200)表示动脉导管未闭(PDA)病状，由此(201)表示主动脉壁，(203)表示肺动脉壁，并且(202)表示主动脉壁与肺动脉壁之间的管道。由图可见，移动鞘(103)通过肺动脉壁(203)(“第二组织”)上的开口，管道(202)和主动脉壁(201)(“第一组织”)。将闭塞装置插入到鞘(103)中。
[0038]图5显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。在图中，将闭塞装置的近端支撑结构(40)通过主动脉壁(201)上的开口从鞘(103)移出。
[0039]图6显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。在图中，近端支撑结构(40)在主动脉壁(201)的前侧展开。
[0040]图7显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。在图中，近端支撑结构(40)在主动脉壁(201)的前侧展开，并且近端支撑结构(40)的位置被调整以使缺陷被近端闭塞膜从主动脉壁(201)的前侧闭合。
[0041]图8显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。在展开近端支撑结构以闭合缺陷后，鞘(103)被撤回，以在开口中释放闭塞装置的腰部分的一部分，以及在管道(202)中释放远端支撑部分和腰部分的剩余部分。
[0042]图9显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。闭塞装置的远端支撑结构在管道(202)中展开，以锚定装置。
[0043]图10显示使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的透视图。递送工具(101)从近端支撑结构(40 )或远端支撑结构(20 )拆开，并且从管道(202 )移出。
[0044]图11显示从主动脉壁(201)的前侧看到的在PDA处的闭塞装置的视图。
[0045]图12显示当在PDA缺陷处啮合时，使用模式中的根据本发明的实施方式的闭塞装置的侧视图。从图可见，展开的远端支撑结构的臂从远端支撑结构(20)的中部向外延伸并且接触管道(202)的臂，由此在组织中锚定装置。
[0046]图13显示从肺动脉壁(203)的一侧看到的在PDA处的闭塞装置的视图。
[0047]图14显示装配状态的根据本发明的另一实施方式的闭塞装置的透视图。环状物(351)通过支架的远端支撑结构连接至支架(350)。递送工具(301)呈连杆的形态，所述连杆包含钳状物(302)，以与环状物(351)可拆卸地啮合。
[0048]图15显示未装配状态的根据本发明的另一实施方式的闭塞装置的透视图。钳状物(302)与环状物(351)拆开，由此从支架分离递送工具。
【具体实施方式】
[0049]在第一方面，本发明涉及用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置，所述闭塞装置包含连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道。
[0050]在本发明的上下文中，闭塞装置是闭合组织壁中的孔，例如心脏隔膜中的孔或开口的导管可递送的装置。在多个实施方式中，所述闭塞装置用于闭合主动脉壁中的孔，以用于治疗动脉导管未闭。一旦在适当的位置，闭塞装置就在缺陷的两侧上从鞘释放。近端闭塞膜可由近端支撑结构支撑，当展开近端支撑结构时近端闭塞膜闭合缺陷。通过靠紧管道的侧面的展开的远端支撑结构压力使展开的闭塞装置保持在适当的位置。因此，闭塞装置可作为手术后留在体内的永久性植入物起作用。但是，闭塞装置例如也可以用于闭合身体外部的组织缺陷的体外方法中。
[0051]闭塞装置包含支架，所述支架包含:近端支撑结构，其包含至少两个臂；远端支撑结构，其包含至少两个臂，其中所述臂适于为所述装置提供在所述组织中的锚固；和腰部分，适于通过第一组织上的开口延伸并且连接近端支撑结构与远端支撑结构。在本文中也称为闭塞装置的“尾端”或“尾部”的术语“近端”是指在使用中离被装置闭合的开口最近的位置。另一方面，在本文中也称为闭塞装置的“头端”或“头部”的术语“远端”是指离被装置闭合的开口最远的位置。
[0052]支架可进一步包含闭塞膜。在该实施方式中，近端支撑结构的臂可支撑近端闭塞膜。即使远端支撑结构的臂也可支撑远端闭塞膜，仍不需要远端闭塞膜，并且通常不在第一方面的闭塞装置中使用。有利地，可不使用闭塞膜或仅使用近端闭塞膜而用第一方面的闭塞装置闭合组织中的解剖学缺陷。
[0053]闭塞装置的支架主要由生物可降解聚合物组成。在多个实施方式中，近端支撑结构、远端支撑结构、腰部分和近端闭塞膜主要由生物可降解聚合物组成。
[0054]术语“生物可吸收的”、“生物可降解的”和“生物可再吸收的”在本文可互换使用，并且是指材料由于身体的化学和/或生物作用在一段时间内降解或分解的能力。在本发明的上下文中，术语“生物可降解的聚合物”是指聚合物，其包含一种或多种可通过生理代谢过程，例如再吸收，从局部区域完全去除的聚合组分。例如，生物可降解聚合物当被细胞摄取时被例如溶酶体的细胞机器分解成可被细胞再使用或处理的更小的、非聚合亚单元，而对细胞没有显著毒性效应。生物降解过程的实例包括酶促和非酶促水解、氧化和还原。适用于非酶促水解的条件包括例如在溶酶体(即细胞内细胞器)的温度和PH下使生物可降解的材料暴露于水中。降解片段通常不诱导或几乎不诱导器官或细胞超负荷或被此类超负荷或其它体内副作用造成的病理过程。
[0055]为本领域已知生物可降解聚合物材料的各种实例，其任一种通常适用作本发明的生物可降解聚合物使用。被认为是生物可降解的聚合物的实例包括脂族聚酯、聚(氨基酸)、共聚(醚-酯)、聚亚烷基草酸酯(polyalkylenes oxalate)、聚酰胺、聚(亚氨基碳酸酯)、聚原酸酯、聚氧杂酯、聚酰胺酯、含有酰胺基的聚氧杂酯、聚(酸酐)、聚磷腈、聚碳酸酯、天然存在的生物可降解聚合物诸如壳聚糖、胶原、淀粉及其混合物。聚原酸酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚乳酸、生物可降解的聚酰胺、生物可降解的脂族聚酯、和/或其共聚物、或与例如上面提及的那些的其它生物可降解聚合物的共聚物。
[0056]当今可用的大多数生物可吸收的聚合物，例如聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和聚乳酸-共聚-羟基乙酸(PLGA)显示非常类似的机械行为，具有高杨氏模量和相当低的断裂时的伸长值。有时这些聚合物似乎为纯的形态，在展开前后由于的高膨胀率而不适于而需要高度柔性生物可降解的材料的这种临床应用。用于调节聚合物性质的一种最实用策略是与另一种聚合物混合或共聚。共聚促进了广泛的性能，包括良好的机械强度、生物相容性、生物可降解性和可加工性，使它们成为医疗应用的优异材料。[0057]在多个实施方式中，生物可降解聚合物是聚己内酯(PCL);聚-(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC);聚-L-丙交酯(PLLA);聚-D-丙交酯(PDLA);聚乙交酯(PGA);聚乳酸(PLA);聚己内酯-聚乳酸共聚物(PCL-PLA共聚物)；聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA)；聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC);聚己内酯(PCL)和聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的共聚物；聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的三嵌段共聚物；聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物；聚葡糖酸酯聚羟基丁酸；聚酸酐；聚磷酸酯?’聚(氨基酸)；聚二噁烷酮；纤维素；胶原；壳聚糖或它们的混合物。
[0058]特别适用于形成本发明的闭塞装置的腰部分的生物可降解的聚合物包括聚己内酯(PCL);聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC);聚-L-丙交酯(PLLA);聚-D-丙交酯(PDLA);聚乙交酯(PGA);聚乳酸(PLA);聚己内酯-聚乳酸共聚物(PCL-PLA共聚物)；聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA);聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC);聚己内酯(PCL)和聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的共聚物；聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的三嵌段共聚物或其混合物。在多个实施方式中，腰部分包含如上文所列出的生物可降解聚合物。在多个实施方式中，腰部分主要由生物可降解聚合物组成。
[0059]闭塞装置中包含的近端支撑结构和远端支撑结构包含聚己内酯(PCL)、聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或其混合物。在多个实施方式中，闭塞装置中包含的近端支撑结构和远端支撑结构由聚己内酯(PCL)、聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或其混合物组成。聚己内酯(PCL)、聚_(D，L_丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或其混合物由于其机械属性，例如柔性和刚度而特别适于形成近端支撑结构和远端支撑结构。聚(D, L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)是指聚(D, L-丙交酯)和聚(己内酯)的共聚物,其中共聚物中的聚(D，L-丙交酯)与聚(己内酯)的合适的重量比可以为约1:1至约9:1，例如约2: 1、约3:2或约7:3的范围。在一个实施方式中，共聚物中的聚(D，L-丙交酯)和聚(己内酯)的重量比为约7:3。
[0060]近端支撑结构或远端支撑结构或两种支撑结构可彼此独立，包含三个或更多个从近端支撑结构的中部向外延伸的辐条，作为所述至少两个臂。辐条可在它们的内端彼此连接以使它们如辐条一样布置于轮或伞中。备选地，辐条可连接至中间部分，例如接头部分。在两种情况下，支撑结构可折叠的并且可因此适于在它们的臂的内端折叠以插入到鞘中。因此，臂可向内或向外，即朝腰部分的方向或远离腰部分折叠。在多个实施方式中，近端支撑结构的臂远离腰部分向外折叠。[0061]远端支撑结构的臂可适于通过从远端支撑结构的中部向外延伸并且接触管道壁而为装置提供在组织中的锚固。这样做时，在管道中展开远端支撑结构时，由远端支撑结构对管道壁施加的压力用于保持支架在适当的位置。在多个实施方式中，远端支撑结构的臂在腰部分的方法向内折叠，以便当展开远端支撑结构时，远端支撑结构的臂向外延伸并且接触管道壁，以用作闭塞装置的锚。远端支撑结构的臂也可远离腰部分的方向向外折叠，以便当展开远端支撑结构时，远端支撑结构的臂向外延伸并且接触管道壁，以用作闭塞装置的锚。在两种布置中，支架的远端支撑结构至少大体上包含在管道中，或整体地包含在管道中。在其中所述管道是动脉导管的实施方式中，例如支架的远端支撑结构可整体地包含在动脉导管中以使支架不延伸到肺动脉中。这样，肺动脉中的血液动力学流未被阻塞。
[0062]作为备选，接头部分可与支撑结构的臂或辐条一体地提供，但是然后可被折叠。因此，在一个实施方式中支撑结构的这个部分适于抵抗高机械应力。
[0063]只要支撑结构可闭合缺陷，臂的数量并不限制。例如，只要近端支撑结构可支撑近端闭塞膜，如果近端支撑结构包含闭塞膜，那么臂的数量可包括2个或更多个臂。近端支撑结构和/或远端支撑结构可包括但不限于2至8个臂或辐条，例如2、3、4、5、6、7或8个臂或辐条。近端支撑结构中和远端支撑结构中的辐条的数目可以是相同或不同的。在多个实施方式中，近端支撑结构和远端支撑结构的臂的数量是相同的，并且各含有三个臂。
[0064]臂或辐条的形态通常像具有圆形或任何其它横截面，例如方形、矩形、六角形、八角形或三角形的连杆。圆形手段在本申请的上下文中是指支撑工具可具有环形横截面或椭圆形横截面。臂或辐 条的边缘可以是圆形的。
[0065]在另一个实施方式中，近端支撑结构的向外延伸臂是与闭塞膜，一种盘形阻塞结构，一起形成的辐条。盘形在本申请的上下文中是指形状像环形盘一样，但也可像壳一样弯曲。因此，盘形阻塞结构可以呈盘与半介壳之间的任何形状。如果支撑结构和闭塞膜在半介壳中，贝1J它们当连接至纵向腰部分时看起来伞。
[0066]在这方面，在本申请的上下文中，近端闭塞膜可连接至近端支撑结构，例如，通过将膜接合在支撑结构上。作为膜的接合的备选，膜可被胶合、层压或缝合至支撑结构。通常一层或多层膜可用作近端闭塞膜。例如，两层、三层或四层膜可以层压结构提供在近端支撑结构上。
[0067]在第一方面的特定实施方式中，通过在一个或两个连续步骤中热压，近端支撑结构可与近端闭塞膜一起形成。在一个步骤中，支撑工具由与膜相同的材料构成，但具有较大的厚度。因此，可容易形成包括近端支撑结构和近端闭塞膜的一体形成的近端阻塞盘。
[0068]由近端支撑结构支撑的近端闭塞膜可适于在第一组织中的缺陷的前侧处与近端支撑结构布置在一起。
[0069]在另外的实施方式中，近端闭塞膜可在近端支撑结构的臂之间延伸。在本申请的上下文中的术语“延伸”是指所述膜从一个臂延伸至邻近臂并且可在臂或辐条之间跨越。或者，近端闭塞膜可跨越近端支撑结构的支撑工具，由此形成用于从第一组织的前侧闭合缺陷的盘形结构。
[0070]膜部分的大小和形状可根据将被闭合的缺陷的大小而自由地调节。此外，可调节闭塞装置的近端部分的尺寸，以使装置可放置在导管鞘中且被推送穿过导管鞘，并且在工作结构中具有膜部分的工作大小(直径)，这足以闭合例如在隔膜或主动脉壁中的开口。这样的经导管-可闭合的缺陷通常具有高达40_的直径。闭塞装置的直径，即近端闭塞膜的直径可以为约70mm、60mm、50mm、40mm、30mm、20mm,或可以以约12至16mm的尺寸范围提供。在一个实例中，近端闭塞膜具有约12mm的直径。直径取决于将被密封的缺陷的大小。膜的大小，即近端盘形结构应该被调适，使得缺陷可被充分地闭合。在本发明上下文中的术语“充分地闭合”用于描述情形:在将闭塞装置插入开口后，不能再观察到闭合开口的后侧至前侧的液流和闭合开口的前侧至后侧的液流，例如通过心回波描记术或本领域所用的任何其它方法测量通过开口的液流。
[0071]闭塞装置的闭塞膜(如果存在)的厚度可为至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120μπι 但是小于 500、450、400、350、300、250、200、190、180、170、160、150μπι，只
要该材料具有合适柔性以在布置过程中折叠到鞘中。
[0072]近端支撑结构和/或远端支撑结构可包含被调适成连接各个支撑结构与腰部分的连接器。连接器可以是例如在近端支撑结构和/或远端支撑结构的中部中在腰部分的方向突出的接头。
[0073]在一个实施方式中，腰部分可以是管，例如聚合物管，如被调适来从其近端接受近端支撑结构的接头以及从其远端接受远端支撑结构的接头的阀杆。因此，近端支撑结构和远端支撑结构可通过接头连接分别与腰部分连接。支撑结构的接头可被调适来插入到腰部分中，例如被插入到管中而接头的端部未连接至臂或辐条。
[0074]腰部分可被成形为通过缺陷的开口或第一组织上的开口延伸，并且因此可在开口处被调适成组织厚度或可具有足够弹性以容纳不同的开口厚度。弹性可通过普通方法，例如材料弹性、材料厚度、管臂厚度等来调节。腰部分可具有约Imm至IOmm之间,例如约1_、2mm>3mm>4mm>5mm>6mm>7mm>8mm>9mm 或 10mm 的长度。腰部分可为具有约 0.5 至 2.0mm,例如约 0.5mm>0.6mm>0.7mm>0.8mm>0.9mm、L 0mm、L 1mm、L 2mm、L 3mm、L 4mm、L 5mm、L 6mm>1.7mm、1.8mm、1.9mm或2.0mm的直径的管。如果腰部分为管的形状，那么管壁厚度可以为约0.05mm至0.50mm之间，例如约0.05mm、0.06mm、0.07mm、0.09mm、0.llmm、0.13mm、0.15mm、
0.17mm、0.19mm、0.21mm、0.23mm、0.25mm>0.27mm、0.29mm、0.30mm、0.35mm、0.40mm、0.45mm或0.50mm。在该方面的备选的实施方式中，腰部分可以是在各个支撑结构胶合的、接合的或以类似方式连接的实心杆。
[0075]在多个实施方式中，支架的近端支撑结构、远端支撑结构和腰部分一体形成。这可适用于其中支架由相同聚合材料形成的实施方式，其中可使用聚合物加工方法，例如铸塑成型、注塑成型和压缩成型以形成支架。在备选的实施方式中，其可适于由不同的聚合材料制备装置的单独部分以特异性调节材料的所需性能。例如，近端支撑结构可被制备成比支架的剩余部分更具有柔性。使用不同的聚合材料也可有助于改变闭塞装置的不同部分的生物可降解性，从而导致闭塞装置的不同部件连续降解。还可能由相同但具有特定厚度的材料形成装置的所有部件，以使每个部件具有对于其功能所需的刚度的灵活性。例如，在一个实施方式中，通过调节各种部件的厚度，支撑结构或腰部分可比装置的膜部分更硬。
[0076] 在多个实施方式中，近端支撑结构具有形状记忆。术语“形状记忆”通常是指材料记忆特殊形状的能力，以使在通过施加外加力压成另一种形状后，当移除外加力时其呈现为或恢复其初始形状。在本发明的上下文，闭塞装置的近端支撑结构可响应于外加力弹性变形，并且在释放所述外加力时回到其初始形状的50%以上。[0077]通过由基本上生物可降解的材料形成支架，装置可以在例如几年至数月的短时间，例如 24、20、18、16、14、12、10、9、8、7、6、5、4、3 或 2 个月内由身体吸收。
[0078]为了调节聚合物的性能，可使用增塑剂。在本发明的上下文中，“增塑剂”通常是指加至聚合物材料中以软化其并且提高柔性的物质。更特别地，可用于第一方面的闭塞装置的增塑剂可优选降低玻璃转化温度Tg模量，即提高了断裂伸长率，或改变聚合物材料的结晶行为或可调节熔化温度Tm。任何已知的增塑剂可用于聚合材料中，只要增塑剂提供具上述性质的聚合物。增塑剂也可具有生物相容性，尤其是非毒性的。但是，由于与患者的整个体重相比使用少量的增塑剂，对人体可具有一些副作用的增塑剂的使用也在本发明的范围之内。[0079]可用于本发明中的增塑剂的一些示例性实例包括但不限于柠檬酸三乙酯(TEC)，聚亚烷基二醇，例如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、丙二醇(PG)丙三醇、己二酸二 -2-乙基己酯(己二酸二辛酯)、邻苯二甲酸二-2-乙基己酯(邻苯二甲酸二辛酯)、邻苯二甲酸二环己酯；己二酸二异壬酯；邻苯二甲酸二异壬酯；邻苯二甲酸正丁基苄基酯、含有16wt%的末端肉豆蘧酸酯、棕榈酸酯和硬脂酸酯官能度的1，3- 丁二醇/己二酸聚酯(1700-2200MW)。增塑剂的其它实例包括环氧化的亚麻仁油脂肪酸丁酯、环氧化亚麻仁油或环氧化大豆油。聚亚烷基二醇的实例包括MW为约60~约8000、或约100~6000、约100~5000、约100~4000或约150~2000的低分子重量(MW)化合物。示例性实例包括二乙二醇、三乙二醇、二丙二醇或三丙二醇，仅说出几个。并不限制增塑剂的量，而是通常调节增塑剂的量使得生物可降解聚合物材料在其使用时，包括例如在贮存期间和在布置时，保持机械完整性。在本发明的一些实施方式中，包含在一种或所有聚合物材料中增塑剂的量可以为基于聚合物材料的干重的约lwt%至约30wt%、或约I~25wt%、约2~25wt%、约3~25wt%、约4~25wt%、约 5 ~25wt%、约 6 ~25wt%、约 2 ~20wt%、约 3 ~20wt%、约 4 ~20wt%、或约 5 ~20wt%的量。与上述一致，增塑剂的量可为例如基于各个聚合物材料的干重的约lwt%、2wt%、3wt%、4wt%、5wt%、6wt%、7wt%、8wt%、9wt%、10wt%、12wt%、15wt%、17wt%、19wt%、21wt%、23wt%、25wt%、27wt% 或 29wt%。
[0080]在第一方面的闭塞装置的备选实施方式中，选自近端支撑结构、近端闭塞膜、远端支撑结构和腰部分的一个或多个元件可由包含治疗活性剂的材料制成。
[0081]在本发明的上下文中，术语“治疗活性剂”通常意思是指治疗剂或药物剂，其可混合到聚合物组合物中、或者浸溃或掺入支架中。在各种实施方式中，治疗活性剂作为近端闭塞膜上的涂层存在。
[0082]治疗剂可以是适用于闭塞装置的含药物材料的任何治疗剂或药物剂。各个实例包括但不限于抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括天然产品，例如长春花生物碱(例如长春花碱、长春新碱和长春瑞滨)、紫杉醇、表鬼白毒素(epidipodophyl1toxin)(例如依托泊苦、替尼泊苷)、抗生素(更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素、阿霉素和去甲氧正定霉素)、蒽环类抗生素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素、酶(左旋天门冬酰胺酶，系统地新陈代谢左旋天门冬酰胺并清除没有能力合成自己的天门冬酰胺的细胞);抗增殖剂/抗有丝分裂烷化剂，例如氮芥(例如双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙烯亚胺类和甲基蜜胺类(六甲基蜜胺和噻替派)、烷基磺酸酯-白消安、亚硝基脲类(卡莫司汀(BCNU)和类似物、链脲霉素)、三氮烯-氮烯咪胺(trazenes-dacarbazinine) (DTIC);抗增殖剂/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨});钼配位复合物(顺钼、卡钼)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特；激素(例如雌激素)；抗凝剂(肝素、合成肝素盐、和其它凝血酶抑制剂)；溶解纤维蛋白剂(例如组织型纤维蛋白溶酶原活化剂、链激酶和尿激酶)；抗血小板剂(例如阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷、阿昔单抗)；抗迁移剂；抗分泌剂(例如breveldin);抗炎剂:例如肾上腺皮质类固醇类(皮质醇、可的松、氟氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、6-c1-甲基泼尼松龙、去炎松、倍他米松和地塞米松)、非留体剂(例如水杨酸衍生物，例如阿司匹林);对氨基苯酚衍生物(例如对乙酰氨基酚)；吲哚和茚乙酸(例如吲哚美辛、舒林酸和依托度酸(etodalac))、杂芳基乙酸类(例如托美汀、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(例如布洛芬和衍生物)、邻氨基苯甲酸(例如甲芬那酸和甲氯灭酸)、烯醇酸(例如吡罗昔康、替诺昔康、保泰松和羟基保泰松(oxyphenthatrazone))、萘丁美酮、金化合物(例如金诺芬、金硫代葡萄糖、硫代苹果酸金钠)；免疫抑制剂(例如环孢霉素、他克莫司(FK-506)、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)；抗血管生成剂，例如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF); —氧化氮供体；反义寡核苷酸及它们组合。
[0083]治疗剂可特别地包括但不限于例如药物、抗生素、抗炎剂、抗凝因子、激素、核酸、肽、细胞因子、生长因子、细胞表面受体的配体、抗增殖剂、抗血栓形成剂、抗微生物剂、抗病毒剂、化疗剂或抗高血压剂以提高密封效果、治愈过程或预防血栓。
[0084]在该上下文中， 注意到，待掺入闭塞装置的一种或多种聚合材料中的治疗活性剂可以是药物、蛋白质、生长因子或它们的组合。
[0085]在本发明的上下文中，术语“药物”通常是指治疗剂或药物剂，其可被包含/混合于生物可降解聚合物中，浸溃、分散于生物可降解聚合物中或溶解于生物可降解聚合物中，以便提供药物洗脱组合物。术语“蛋白质”是指包含超过40个氨基酸残基的任何天然存在的多肽。该蛋白质可以是全长蛋白质或截短形式，例如活性片段。蛋白质的示例性实例包括但不限于所选细胞受体的抗体或其它具有类似性质的抗体的结合蛋白质(例如，亲合体(affibodies)或称为“Anticalind勺脂质运载蛋白突变蛋白)、例如VEGF (血管内皮生长因子)和用于传递信号的类似因子的生长因子、心血管治疗蛋白或心脏激素和其活性片段或此类心脏激素的激素原和激素原前体(这些激素或激素原可以是如本文定义的肽，如果它们具有蛋白质的少于40个氨基酸残基，则多肽序列应含有40个以上的氨基酸残基)。心血管治疗剂的其它实例可以是肽或DNA，例如对于一氧化氮的DNA。核酸分子的实例包括将被产生的治疗活性蛋白的有义或反义DNA分子(如果靶基因的表达将被控制的话)或编码序列(例如，单独的或于基因疗法载体中)。在这种情况下，例如，核酸可编码如在国际专利申请TO 97/47254中所述的促进伤口愈合的蛋白质。
[0086]治疗活性剂可分散于或溶解于用于形成第一方面的闭塞装置的生物可降解聚合物中。例如，药物可以作为由生物可降解聚合物形成的聚合物基质内的颗粒存在。在其它实施方式中，在使用聚合掺混物形成闭塞装置之前，药物首先可溶解于聚合掺混物中。在各个实施方式中，药物均质地分散于或溶解于生物可降解聚合物中，以使药物从闭塞装置的洗脱至少大体上是均匀的。药物从闭塞装置的释放也可通过控制生物可降解聚合物的降解而完成。在药物洗脱后，生物可降解聚合物可在体内生物降解，以避免通常与聚合物化合物的体内分解反应相关的任何有害效应。
[0087]上述所有治疗活性剂可单独地或以其任何组合地用于本发明的该实施方式的聚合物材料中。并不限制聚合材料中的治疗活性剂(或2种或更多种试剂一起)的量并且可如期望那样高，只要聚合物材料的物理性质，尤其是玻璃转化温度和熔化温度，不受到不利影响。在一些实施方式中，基于包含试剂的聚合物材料的干重，治疗活性剂的量可高达约35wt%。基于含有药物的聚合物材料的干重，治疗活性剂的含量可为0.lwt%至35wt%、lwt%至35wt%或lwt%至10wt%、15wt%、20wt%、25wt%或30wt%。在该上下文中，应再次注意到，可能将多于一种的相同或不同类型的治疗活性剂，例如抗再狭窄剂和抗炎药物或两种抗血栓形成药物，包含于膜或支撑物的聚合物材料中。
[0088]在各个实施方式中，所述蛋白质为弹性蛋白、胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白或它们的混合物。可使用的生长因子包括碱性成纤维细胞生长因子、血小板源性生长因子或它们的混合物。在各个实施方式中，通过用等离子体和/或涂料处理来修改近端闭塞膜和/或近端支撑结构的表面，以推进PDA的闭合。此类表面修饰可应用于促进管道阻塞和内皮生长，同时使主动脉侧的血栓形成和栓塞最小化。
[0089]在闭塞装置的另一实施方式中，选自近端支撑结构、远端支撑结构、腰部分和近端闭塞膜的一种或多种元件可包含沉积在其表面和/或掺混于所述元件包含的材料中的辐射不透剂(radiopacifier)。例如,福射不透剂可存在于闭塞装置的近端支撑结构和远端支撑结构中。
[0090]辐射不透剂可为，例如包括金属、金属氧化物或金属盐，例如金颗粒、钡盐或铋玻璃的材料，但不限于这些实例。在本实施方式中，辐射不透剂可包含硫酸钡(BaSO4)或由硫酸钡组成。在该膜中，辐射不透剂可通过溶液浇铸或挤出机混合以大于0.lwt%、0.2wt%、
0.3wt%、0.4wt%、0.5wt%>1.0wt%>1.5wt%、2.0wt%、2.5wt%、3.0wt%、3.5wt%、4.0wt% 至小于40wt%、35wt%、30wt%、25wt%、20wt%、15wt%> 10wt%>9wt%>8wt%>7wt%>6wt%>5wt% 的量惨入聚合材料中，只要提供具有射线不透性的膜以借助于荧光检查，例如在布置步骤期间，使装置可见。
[0091]在该膜中，辐射不透剂通常相对于支撑结构不太集中，以避免对聚合物或共聚物的物理性质的任何影响。在闭塞装置的其它部分中，例如在腰部分或近端支撑结构或远端支撑结构中，辐射不透剂的量可增加，因为腰部分或支撑结构的较高刚度是合适的并且可同时提高闭塞装置的可见度。例如，各种量的BaSO4可用在闭塞装置的不同部件中以增强刚度和非粘性。例如，闭塞装置的近端闭塞膜可被溶液浇铸或热压制，其中BaSO4的量为约0wt%至40wt%。例如，腰部分可以由具有约0wt%至约40wt%的BaSO4的生物可降解聚合物制成。另一方面，近端支撑结构和远端支撑结构中的任一个或两个可含有约1被％至约40wt% 的 BaSO4。
[0092]在第一方面的另一实施方式中，闭塞装置另外包含递送系统。在本申请的上下文中，术语“递送系统”是指适于递送闭塞装置至将被治疗的受试者，如哺乳动物(包括，例如包括人的灵长类动物，例如小鼠和大鼠的啮齿类动物，和例如猪等的有蹄类动物)体内的期望位置的系统。但是，递送系统通常不是保持在患者体内的装置的部分，而是可在闭塞装置的布置程序结束时移除。
[0093]递送系统可包含鞘和适于移动闭塞装置通过鞘的递送工具。在各个实施方式中，递送工具是可拆卸地连接至远端支撑结构或近端支撑结构的连杆。在本发明的上下文中，术语“可拆卸地连接”是指可在已经布置闭塞后从闭塞装置移除。递送工具可移动闭塞装置通过鞘，例如通过从鞘的远端牵拉或推送它。
[0094]远端支撑结构和/或近端支撑结构可包含联结工具，连接工具适于连接各个支撑结构与连杆。在各个实施方式中，联结工具是远端支撑结构或近端支撑结构的螺纹内表面。例如，连杆可以借助于螺旋连接机构或快插式机构与远端支撑结构或近端支撑结构啮合。在各个实施方式中，连杆包含与远端支撑结构或近端支撑结构的螺纹内表面啮合的螺纹外表面。
[0095]在其它实施方式中，联结工具是连接至远端支撑结构的环状物。连杆可包含与连接至远端支撑结构的环状物啮合的钳状物。图14和15描述这样的实施方式。参见图14，环状物(351)经由远端支撑结构(20)连接至支架(350)。递送工具(301)为连杆的形状，所述连杆包含钳状物(302)，以与环状物(351)可拆卸地啮合。在图15中，钳状物(302)与环状物(351)脱离，从而从支架拆开递送工具。
[0096]因为递送系统通常不接触到身体并且通常在将闭塞装置插入到导管的鞘中后完全移除，所以递送系统可由任何适合的材料，例如金属、聚合物、陶瓷或木材形成，并且不需要由生物可降解的材料形成。
[0097]鞘可以是中空聚合物管，其适于容纳折叠的闭塞装置和递送工具。鞘可被插入到导管中，用于递送闭塞装置到患者的组织缺陷。
[0098]包括上述的递送系统的上述的第一方面的闭塞装置可预装入鞘中，或可在应用布置程序的前不久为了预装闭塞装置和递送系统而制备。通常，在包装中提供闭塞装置，该包装然后可被灭菌。可通过任何常规方法进行灭菌，只要具有闭塞装置的包装被充分灭菌。这样的常规灭菌方法的实例是在标准的ETO灭菌袋中的环氧乙烷(ETO)灭菌。具有或不具有递送系统的闭塞装置可被密封于包装中，然后在约37°C用ETO净化至少6小时，然后通常在环境温度下ETO气体的另外的环氧乙烷(ETO)净化。另外的净化步骤可以为5小时或更长时间，例如6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、22、24小时，尤其为约16小时。因此，在第一方面的一个实施方式中，在无菌包装中提供闭塞装置。
[0099]在第二方面，本发明涉及闭合组织中的解剖学缺陷的方法，所述方法包括连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道。
[0100]在该上下文中，术语“闭合解剖学缺陷”可以是指需要此类治疗的患者的外科手术治疗，或可以为其中治疗患者外侧组织上的缺陷的体外方法。本发明的第二方面的方法包括移动含有闭塞装置的鞘通过第二组织上的开口、管道和第一组织上的开口 ；通过使用递送工具将闭塞装置的近端支撑结构通过第一组织上的开口从鞘移出；在第一组织的前侧(例如主动脉侧)展开近端支撑结构以从前侧闭合缺陷；撤回鞘，以在开口中释放闭塞装置的腰部分的一部分和在管道中释放远端支撑部分和腰部分的剩余部分；以及在管道中展开闭塞装置的远端支撑结构以锚定装置。根据第二方面的方法可包括拆开递送工具和将递送工具从管道移出。
[0101] 在本申请的上下文中，术语“移动”是指在闭塞装置插入至鞘、闭塞装置从鞘撤出的期间在其远端支撑部分或其近端支撑部分(取决于递送工具与支架的连接点)，或在将被治疗的受试者的组织的邻近处牵拉或推送装置。如上所述，递送工具可以为连杆的形状，所述连杆可拆卸地连接至近端支撑结构或远端支撑结构。
[0102]在将闭塞装置从鞘移出并且通过第一组织上的开口至组织前侧的动作中，这意味着从鞘中移出近端支撑结构的同时鞘穿过开口，或者从鞘中移出近端支撑结构的同时鞘在组织的前侧。
[0103]在该方面的方法的实施方式中，近端支撑结构可支撑近端闭塞膜。在这种情况下，与近端支撑结构一起移动近端闭塞膜。
[0104]本发明的第二方面涵盖的使用第一方面的闭塞装置闭合组织中的解剖学缺陷的方法包含在图2至图10显示的特定实施方式中，所述方法包括连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道，所述方法包括插入、锚定、可选择地重新布置、密封以及随后取回递送系统的动作。
[0105]在图2中，基于体内方法描述步骤，其中闭合主动脉壁(“第一组织”)中的开口。该方法通常包括以下:
[0106]1)装置制各
[0107]参见图2，显示了闭塞装置(500)包含支架(60)和递送系统(100)。支架(60)包含近端支撑结构(40 )、远端支撑结构(20 )和腰部分(30 )。近端支撑结构(40 )包含至少两个臂，呈多个从近端支撑结构(40)的中部(41)向外延伸的辐条(42)形态。在所示的实施方式中，近端闭塞膜(43) 由近端支撑结构(40)支撑，由此近端闭塞膜(43)在近端支撑结构
(40)的辐条(42)之间展开。远端支撑结构(20)包含至少两个臂，呈多个从远端支撑结构(20 )的中部(21)向外延伸的辐条(22 )形态。腰部分(30 )连接近端支撑结构(40 )与远端支撑结构(20)。
[0108]递送系统(100)包含递送工具(101)和鞘(103)。递送工具(101)呈可拆卸地连接至近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)的连杆的形态。如图中描述，连杆包含与近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)的螺纹内表面(未示出)啮合的螺纹外表面(104)。(102)表不增强型连杆外壳。
[0109]可以未装配状态提供闭塞装置(500)，即支架(40)未与递送系统(20)连接。也可以装配状态提供闭塞装置(500)，如示于图3中。在示于图3的实施方式中，递送工具(101)可拆卸地连接至支架(60)，连接可经由近端支撑结构(40)或远端支撑结构(20)发生。通过移动递送工具，闭塞装置可加载于鞘(103)中。
[0110]2)插入
[0111]递送工具(101)用于将折叠状态的闭塞装置推进和推送至导管的鞘(103)的末端，从近端支撑结构开始，随后经过腰部分和远端支撑结构，推进鞘(103)。用于该实施方式中的鞘(103)可以是，例如通常用于心脏导管应用的鞘，例如6-8F鞘。
[0112]在将整个闭塞装置插入鞘(103)后，可移动含有闭塞装置的鞘通过第二组织上的开口、管道和第一组织上的开口，如示于图4中。这样做时，鞘(103)向前移动穿过开口，以使近端支撑结构和近端闭塞膜可经由鞘(103)通过缺陷推送至第一组织的前侧，如示于图5中。
[0113]3)锚定
[0114]在近端支撑结构和近端闭塞膜已通过缺陷推送至第一组织的前侧后，近端支撑结构可从鞘(103)释放。由于支撑结构的材料的形状记忆性能，近端支撑结构可弹开例如至其初始未折叠的形状，并且由此展开近端闭塞膜。这在图6中描述。此后，拉回鞘(103)直至未折叠的近端支撑结构和近端闭塞膜已锚固在前侧，从而从隔膜的前侧密封缺陷，例如示于图7中。
[0115]4)复位
[0116]如果，由于一些原因，闭塞装置应被复位，那么可将鞘(103)保持在位置，同时可通过例如拉动作移回递送工具(101)，以将闭塞装置压回到鞘中。然后，鞘可在复位时被重新布置。
[0117]5)密封
[0118]如果锚定是令人满意的，那么进一步撤回鞘(103)，以从鞘释放腰部分和远端支撑结构，如示于图8中。腰部分被带进开口内，并且让远端支撑结构自动弹开，如示于图9中。例如，这可由材料的足够刚度和折叠状态中的各自应力或由各个支撑结构材料的形状记忆性能控制。远端支撑结构自动地打开其折叠部件并且在管道中展开以锚定装置。[0119]6)移除递送系统
[0120]递送工具(101)可通过从近端支撑结构或远端支撑结构旋开递送工具(101)而从支架拆开。可拉回递送工具(101)和鞘(103)以恢复递送系统的所有部件并且留下呈折叠的工作结构的闭塞装置，通过分别在第一组织的前侧和管道提供的近端支撑结构和远端支撑结构锁定所述工作结构。
[0121]使用第一方面的闭塞装置或根据第二方面的方法在经导管闭合组织中的解剖学缺陷，例如心脏或血管系统中的间隔缺损或分流通管，也在根据第三方面的本发明的上文定义之内。在该上下文中，间隔缺损可以是任何缺陷，包括但不限于心房间隔缺损、心室间隔缺损、动脉导管未闭或卵圆孔未闭。
[0122]在本文示例性描述的本发明可合适地在缺少本文未具体公开的任一个或多个元素、一个或多个限制下实施。因此，例如术语“包含”、“包括”、“含有”等应被宽泛地且无限定地理解。此外，本文所用的术语和表达作为说明而不是限定性的术语使用，并且在这类术语和表述的使用中不旨在排除所示和所述特征的任何等效物或其部分，而是认为在要求保护的本发明范围内的各种修改是可能的。因此，应当理解尽管已通过优选实施方式和可选择的特征具体地公开了本发明，但本领域技术人员可采取本文所公开的包含在其中的本发明的修改和变化，并认为这类修改和改变在本发明范围内。
[0123]本文已宽泛且一般地描述了本发明。属于一般公开内容的更窄种类和亚种分组也形成本发明的一部分。这包括具有从种属中去除任何主题的附文或消极限制的本发明一般描述，而无论文中是否具体地列举了排除的材料。
[0124]其它实施方式在下列权利要求和非限定性实施例之内。此外，当根据马库什组描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员应认识到，因此本发明也将根据马库什组的成员的任何单个组件和亚组进行描述。
【权利要求】
1.一种用于闭合组织中的解剖学缺陷的闭塞装置，所述闭塞装置包含连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道，所述闭塞装置包含支架，所述支架包含: a)近端支撑结构，所述近端支撑结构包含至少两个臂； b)远端支撑结构，所述远端支撑结构包含至少两个臂，其中所述臂适于为所述装置提供在所述组织中的锚固；和 c)腰部分，所述腰部分适于通过所述第一组织上的开口延伸并且连接所述近端支撑结构与所述远端支撑结构， 其中所述支架主要由生物可降解聚合物组成，其中所述近端支撑结构和所述远端支撑结构包含聚己内酯(PCL)、聚-(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或它们的混合物或由聚己内酯(PCL)、聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC)或它们的混合物组成。
2.根据权利要求1所述的闭塞装置，其中所述支架进一步包含由所述近端支撑结构支撑的近端闭塞膜。
3.根据权利要求1或2所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构的至少两个臂是三个或更多个辐条，所述辐条从所述近端支撑结构的中部向外延伸并在它们的内端彼此连接。
4.根据权利要求1至3的任一项所述的闭塞装置，其中所述远端支撑结构的至少两个臂是三个或更多个辐条，所述辐条从所述远端支撑结构的中部向外延伸并在它们的内端彼此连接。
5.根据权利要求3或4所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构和所述远端支撑结构中的每一个包含2至8个所述辐条。
6.根据权利要求1至5的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构的臂适于在它们的内端以向内或向外的方向折叠以便能够插入到鞘中，并且所述远端支撑结构的臂适于在它们的内端以向内或向外方向折叠以便能够插入到鞘中。
7.根据权利要求1至6的任一项所述的闭塞装置，其中所述远端支撑结构的臂适于通过从所述远端支撑结构的中部向外延伸并且接触所述管道的壁而为所述装置提供在所述组织中的锚固。
8.根据权利要求2至7的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端闭塞膜在所述近端支撑结构的臂之间展开。
9.根据权利要求1至8的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构和/或所述远端支撑结构包含连接器，所述连接器适于连接所述各个支撑结构与所述腰部分。
10.根据权利要求9所述的闭塞装置，其中所述连接器是在所述近端支撑结构和/或所述远端支撑结构的中部的以所述腰部分的方向突出的接头。
11.根据权利要求1至8的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构、所述远端支撑结构和所述腰部分一体形成。
12.根据权利要求1至11的任一项所述的闭塞装置，其中所述生物可降解聚合物选自由聚己内酯(PCL);聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC);聚-L-丙交酯(PLLA)；聚-D-丙交酯(PDLA);聚 乙交酯(PGA);聚乳酸(PLA);聚己内酯-聚乳酸共聚物(PCL-PLA共聚物)；聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA);聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC);聚己内酯(PCL)和聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的共聚物；聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的三嵌段共聚物；聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物；聚葡糖酸酯聚羟基丁酸酯；聚酸酐；聚磷酸酯；聚(氨基酸)；聚二噁烷酮；纤维素；胶原；壳聚糖及它们的混合物组成的组中。
13.根据权利要求1至12的任一项所述的闭塞装置，其中，所述腰部分主要由选自由聚己内酯(PCL);聚_(D，L-丙交酯-共聚-己内酯)(PLC);聚-L-丙交酯(PLLA);聚-D-丙交酯(H)LA);聚乙交酯(PGA);聚乳酸(PLA);聚己内酯-聚乳酸共聚物(PCL-PLA共聚物);聚丙交酯-聚乙交酯共聚物(PLGA);聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC);聚己内酯(PCL)和聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的共聚物；聚乳酸(PLA)、聚己内酯(PCL)和/或聚(三亚甲基碳酸酯)(TMC)的三嵌段共聚物及它们混合物组成的组中的生物可降解聚合物组成。
14.根据权利要求1至13的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构比所述支架的其余部分更具柔性。
15.根据权利要求1至14的任一项所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构具有形状记忆。
16.根据权利要求15所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构响应于外加力弹性变形，并且在释放所述外加力时恢复到它的初始形状的50%以上。
17.根据权利要求2至16的任一项所述的闭塞装置，其中选自所述近端支撑结构、所述近端闭塞膜、所述远端支撑结构和所述腰部分的一个或多个元件包含治疗活性剂。
18.根据权利要求17所述的闭塞装置，其中所述治疗活性剂作为所述近端闭塞膜上的涂层存在。
19.根据权利要求17或18所述的闭塞装置，其中所述治疗活性剂选自由药物、抗生素、抗炎剂、抗凝因子、激素、核酸、肽、细胞因子、生长因子、细胞表面受体的配体、抗增殖剂、抗血栓形成剂、抗微生物剂、抗病毒剂、化疗剂和抗高血压剂组成的组中。
20.根据权利要求19所述的闭塞装置，其中所述治疗活性剂包括药物、蛋白质、生长因子或它们的组合。
21.根据权利要求20所述的闭塞装置，其中所述蛋白质选自弹性蛋白、胶原、纤连蛋白、层粘连蛋白及它们的混合物组成的组中。
22.根据权利要求20所述的闭塞装置，其中所述生长因子是碱性成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子或它们的混合物。
23.根据权利要求1至22的任一项所述的闭塞装置，其中选自所述近端支撑结构、所述近端闭塞膜、所述远端支撑结构和所述腰部分的组的一个或多个元件包含沉积在其表面和/或掺混于所述元件包含的材料中的辐射不透剂。
24.根据权利要求23所述的闭塞装置，其中所述近端支撑结构和所述远端支撑结构包含辐射不透剂。
25.根据权利要求23或24所述的闭塞装置，其中所述辐射不透剂包含硫酸钡或由硫酸钡组成。
26.根据权利要求23至25的任一项所述的闭塞装置，其中包含在所述近端闭塞膜和所述腰部分中的任一个或两个中的辐射不透剂的量在约0wt%至约40wt%的范围内。
27.根据权利要求23至26的任一项所述的闭塞装置，其中包含在所述近端支撑结构和所述远端支撑结构中的任一个或两个中的辐射不透剂的量在约lwt%至约40wt%的范围内。
28.根据权利要求1至27的任一项所述的闭塞装置，进一步包含用于所述闭塞装置的递送系统，所述递送系统包含: a)递送工具，所述递送工具适于移动所述闭塞装置穿过鞘，和 b)鞘。
29.根据权利要求28所述的闭塞装置，其中所述递送工具是可拆卸地连接至所述远端支撑结构或所述近端支撑结构的连杆。
30.根据权利要求29所述的闭塞装置，其中所述远端支撑结构和/或所述近端支撑结构包含联结工具，所述联结工具适于将所述各个支撑结构和所述连杆连接。
31.根据权利要求30所述的闭塞装置，其中所述联结工具是所述远端支撑结构或所述近端支撑结构的螺纹内表面。
32.根据权利要求31所述的闭塞装置，其中所述连杆包含与所述远端支撑结构或所述近端支撑结构的螺纹内表面啮合的螺纹外表面。
33.根据权利要求32所述的闭塞装置，其中所述联结工具是与所述远端支撑结构连接的环状物。
34.根据权利要求33所述的闭塞装置，其中所述连杆包含与连接至所述远端支撑结构的所述环状物啮合的钳状物。
35.根据权利 要求1至34任一项所述的闭塞装置，所述闭塞装置在无菌包装中提供。
36.一种闭合组织中的解剖学缺陷的方法，所述方法包括连接第一组织上的开口和第二组织上的开口的管道，所述方法包括: Ca)提供鞘，根据权利要求1至35的任一项所述的闭塞装置已经插入所述鞘中， (b)移动含有所述闭塞装置的鞘通过所述第二组织上的开口、所述管道和所述第一组织上的开口， (C)通过使用递送工具将所述闭塞装置的近端支撑结构通过所述第一组织上的开口从所述鞘中移出， (d)在所述第一组织的前侧展开所述近端支撑结构以从前侧闭合所述缺陷， Ce)撤回所述鞘，以在所述开口中释放所述闭塞装置的腰部分的一部分和在所述管道中释放所述远端支撑部分和所述腰部分的剩余部分，以及 (f)在所述管道中展开所述闭塞装置的远端支撑结构以锚定所述装置。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述递送工具是可拆卸地连接至所述近端支撑结构或所述远端支撑结构的连杆。
38.根据权利要求37所述的方法，进一步包括拆开所述递送工具并且将所述递送工具从所述管道移出。
39.根据权利要求1至35的任一项所述的闭塞装置或根据权利要求36至38的任一项所述的方法用于闭合心脏或血管系统中的间隔缺损或分流通管的用途。
40.根据权利要求39所述的用途，其中所述间隔缺损选自由心房间隔缺损、心室间隔缺损、动脉导管未闭和卵圆孔未闭组成的组中。
【文档编号】A61B17/00GK103930045SQ201280040261
【公开日】2014年7月16日 申请日期:2012年7月16日 优先权日:2011年7月15日
【发明者】S.文卡特拉曼, 梅彦昌, L.坎诺卡尔, 普拉萨达·拉奥 申请人:南洋理工大学