用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的装置和方法

用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的装置和方法
【专利摘要】用于向患者的直肠腔递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物装置具有可经直肠插入的套管。所述套管具有近侧开口、远侧开口和限定于近侧开口和远侧开口之间的用于容纳所述药物的腔。可开启的闭合件横跨所述套管的近侧开口。驱动装置被配置成驱动一定体积的流体（例如水或空气）通过所述套管腔以将所述剂量的药物冲洗通过所述套管的远侧开口。
【专利说明】用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的装置和方法
[0001]本发明涉及用以治疗直肠和肛门瘘的用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的装置、成套用具和方法。
[0002]背景
[0003]瘘是通常不相连的身体器官或脉管之间的异常管道或连接。瘘(fistulas)或瘘管(fistulae)可以在身体的很多部分形成。肛门和直肠瘘是其中在患病者的直肠和肠、或其它内部器官之间，或在患病者的直肠和靠近患者的肛门的外部皮肤之间形成管的病况。例如，位于肛门中高位的瘘(高位肛瘘)可以与尿道连接，且位于肛门中低位的瘘(低位肛瘘)可以，在女性中，进入阴道中。除了显著的疼痛外，直肠和肛门瘘通常变为感染和积累的脓液。此外，此种瘘可以让粪便物从直肠泄漏。[0004]肛门和直肠瘘可以由于疾病或感染而形成。例如，如果患病者的肛腺被阻塞，由此形成脓肿，所述脓肿从直肠穿透到肛门区域内的皮肤表面，则可能发生肛瘘。毒素在直肠中的局部积累可以加速瘘的生长，并可以维持瘘本身。
[0005]肛门和直肠瘘可以通过手术操作治疗。然而，此种操作是不合乎需要的。手术操作以治疗瘘的一个潜在的副作用是患者将在手术后多年中发生肛门失禁的可能性增加。
[0006]活性碳具有吸收化学物质(例如有害的毒素)的能力且已被提议用于直肠和肛门瘘的治疗中。然而，为了这一目的，存在很多与活性碳的使用有关的问题。活性碳典型地作为非常细的具有高表面积的粉末提供。欧洲药典将活性碳描述为无砂性的黑色、明亮的粉末。然而，因为粉末颗粒的细小尺度意味着颗粒容易变为空气传播的且活性碳趋向于以活性碳的细粉尘污染其紧靠的环境，因此存在与处置此类粉末相关的问题。这些活性碳的细粉末可以具有绝大多数小于170目(绝大多数小于89μπι)的粒度，即，它们可以是其中粉末中的大多数颗粒会通过筛目尺寸为170目的筛且其中平均粒度显著小于此的粉末。本申请的发明人使用显微镜研究了活性碳粉末的典型样品并发现颗粒直径小于20 μ m。因此，此种细粉末固有地脏且难于处置。
[0007]细粉末还不容易流动，并且其难于施用干燥的一定剂量的活性碳。干燥的一定剂量的活性碳是在干燥条件下维持直到递送时刻的一定剂量的活性碳。
[0008]细活性碳粉末的处置问题和差的流动性还展现出生产方面的困难。例如，其可以是难于用计量剂量的细炭粉填充装置。
[0009]为了缓解一些所述处置问题，活性碳以前已制备用于口服给药。然而，口服给药的活性碳必须在到达直肠区域前通过患者的整个消化系统并且在这过程中，所述活性碳的大量和不可预计的部分将吸收各种化学物质并丧失其活性。由一定剂量的活性碳所保留的活性可以根据患者的消化系统中的食物而改变。在由一定剂量的口腔给药的碳所保留的活性中，患者与患者之间还可能存在天然的变异性，并且甚至在相同患者中天与天之间也存在变异性。通过增加口服给药的活性碳的剂量，有可能增加以活性状态到达直肠的碳的比例。然而，活性碳在通过患者的消化系统中吸收很多必需的化学物质和营养物，并且由于该原因，在很长一段时期内摄取大的口服剂量的活性碳是不合乎需要的。
[0010]活性碳已通过与液体(例如丙二醇(PG))预混合以形成混悬液制备用于直肠给药。此种混悬液的问题是碳非常快速地失去其活性。因此，混悬液需要在制备后很快使用并具有短的实际保质期。
[0011]活性碳还已被包衣以允许其当口服时，经过患者的消化系统后还存在。制备仅在其进入患者的直肠时精确地溶解以释放活性碳的涂层可能是困难的。此外，此种涂层可能以如上对活性碳混悬液描述的同样的方式减少碳的活性并且因此可以降低此种包衣颗粒用于治疗直肠和肛门瘘的有效性。
[0012]发明概述
[0013]本发明提供如在所附的独立权利要求中限定的用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物进入患者的直肠腔的装置、方法和成套用具，现在对其进行参照。本发明的优选的或有利的特征在各个从属子权利要求中给出。
[0014]在第一个方面，用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物进入患者的直肠腔的装置包括可经直肠插入的套管，所述可经直肠插入的套管具有近侧开口、远侧开口和通过所述套管的在所述近侧开口和所述远侧开口之间的体部限定的用于容纳所述剂量的药物的腔。可开启的闭合件的作用是闭合所述套管的近侧开口。例如，单向阀的作用可以是闭合套管的近侧开口，或备选地可以使用合适的闭合工具例如在施以压力时破裂的易碎密封件。易碎密封件，或类似的可破裂闭合件，仅可以使用一次，且如果所述套管将重新使用，将需要更换所述易碎密封件 。
[0015]所述装置进一步包括驱动装置，其用于驱动一定体积的流体，例如液体，通过单向阀(或备选的闭合工具)和腔以将所述剂量的药物通过所述套管的远侧开口冲洗出所述腔。气体，例如空气或惰性气体，可以用作驱动流体，尤其是在所述药物的粒度小的时候。例如气体可以是用于具有介于0.02mm和0.2mm之间的粒度的药物颗粒的优选驱动流体，例如介于0.05_和0.15_之间的颗粒。然而，尤其对于较大的粒度，优选所述驱动流体为液体。液体可以提供较少的不舒服的副作用并且可以帮助药物分布在直肠腔内。
[0016]所述驱动装置或驱动器可以包括合适体积的液体或可以是可装载有合适体积的液体用于冲洗所述腔。例如，所述驱动装置或驱动器可以具有用于容纳一定体积的液体的室，所述室可以在使用所述装置前填充合适的液体。合适的液体优选是不影响碳的吸附能力的液体并且可以是水或医用溶液，例如盐溶液。熟练技术人员将知晓合适的液体可以安全地注射入患者的直肠中。
[0017]通过在所述套管的腔内容纳所述药物，活性碳可以保持与所述液体分开直到递送的时刻。由于活性碳可以在干燥条件下贮存，因此其在相当长的时期内不失去其活性，并且因此，当其注射入患者中时，所述碳颗粒的活性高。优选地，使用驱动液以使在递送过程中不与所述活性碳混合到很大的程度而仅仅迫使活性碳离开所述套管的远侧开口并进入患者的直肠中。所述液体的功能将类似于活塞起作用以驱动碳进入患者体内，且所述液体可以因此被称为驱动液或推进剂。
[0018]一些适合于直肠注射的液体可以与活性碳反应并削弱其潜在的效力。然而，因为优选活性碳不与驱动液混合到任何很大的程度，此种液体不排除用作所述驱动流体。
[0019]如果套管腔的体积是预设的以提供单剂量的所述药物，可以是有利的。因此，剂量可以通过用所述药物充满整个腔来容易地计量。
[0020]特别优选地的是所述腔成形为利于通过所述驱动装置的单次启动将全部剂量的药物递送给患者。例如，优选通过可开启的闭合件驱动的液体体积将基本上全部剂量的药物通过所述套管的远侧开口以最少的反流和/或套管内最少的药物保留而冲洗出去。因此，内腔被成形为长而窄以限制当所述体积的液体冲洗通过所述腔时产生内部湍流的机会，可以是有利的。通过允许递送基本上100%的所述药物，患者可以确信他们一次又一次地接受了一致的剂量。进一步的益处是没有未递送药物的浪费。
[0021]可以递送的药物的体积可以由所述管套的内腔的体积确定。不同的套管可以提供为具有相同的外部尺寸，但是不同的内部尺寸以提供可以递送不同体积的药物的一个或多个装置。
[0022]通过所述套管腔的液体的流速在有效递送药物方面可以是重要的。如果流速太低，例如，所述液体可以渗入所述碳颗粒，并且可以不作为有效的推进剂起作用。虽然所述套管内的流速部分由所述驱动装置和所述驱动装置能够产生的压力决定，所述腔的内部形状和尺寸对于所述药物的递送可以是重要。优选地，所述腔应当能够容纳足够量的所述药物用于向患者递送(尽管如果需要施用大剂量的所述药物时可以要求多次递送)，但是尺寸被设置成使用最小体积的驱动液递送所述剂量。
[0023]可以用来限定颗粒状材料的特性包括平均粒度和粒度分布。一个用于测定平均粒度和粒度分布的常用方式是 通过让颗粒通过一系列的筛子来分离颗粒。用于测定颗粒状活性碳的粒度的标准方法提供于ASTM D2862中。
[0024]优选地，所述药物由具有大于0.02mm或更优选大于0.05mm的平均粒度的活性碳颗粒组成。例如，如果 粒度由筛选部分粉末通过筛的分级系列来确定，以此方式确定的平均粒度优选大于0.02mm或0.05mm。如果平均粒度小于0.02mm，那么所述药物可能难以处置，因为其将易于形成空气浮尘。此种细颗粒在贮存过程中难于湿润并且还可以结块或附聚。因此，此种颗粒可能不能从所述套管轻易被冲洗掉。本发明的发明人进行实验，其中他尝试将典型的、细活性碳粉末(粒度绝大多数小于89 μ m和平均粒度可能小于20 μ m)冲洗出套管。在这些实验中，细活性碳粉末的20%到50%不从所述套管射出。因此，如果所述活性碳的粒度太小，则以此方式难以施用准确剂量的碳。
[0025]优选地，所述药物由具有大于0.02mm的平均粒度的活性碳颗粒组成，例如介于0.05mm和Imm之间，例如介于0.1mm和0.5mm之间，特别优选介于约0.2mm和约0.3mm之间。可以是特别优选的，当通过筛分析测量时，所述活性碳颗粒的85%或更多具有从0.089mm到0.3mm范围内的直径。所述活性碳可以是这样的活性碳，其中活性碳颗粒的85%或更多具有从0.104mm到0.297mm范围内的直径。所述活性碳可以是这样的活性碳，其中活性碳颗粒的85%或更多具有从0.125mm到0.297mm范围内的直径。特别优选的活性碳是这样的活性碳，其中活性碳颗粒的85%或更多具有从0.152mm到0.297mm范围内的直径。
[0026]除了以上所述优选的粒度范围之外，优选活性碳的容积密度或表观密度介于0.4g/cm3和0.5g/cm3之间，优选约0.44g/cm3或0.45g/cm3。容积密度可以根据ASTM D2854中给出的标准程序计算。
[0027]优选活性碳颗粒通过将碳材料研磨成想要的尺寸来形成。研磨的活性碳具有不规则的颗粒形状且该不规则的形状可以特别适合于从根据本发明的实施方案的装置中清洁地递送。
[0028]用所述药物装载套管可以是由患者采取的行动。然而，如果所述装置预装载所述药物，可以是方便的。因此，所述药物可以在受控条件下装载入所述套管腔中并由所述可开启的闭合件密封一端和且由密封装置密封另一端。此种密封装置可以是，例如，在递送前由使用者移除的可移除的密封件或在启动时破裂的易碎密封件。合适的密封装置可以是保护所述套管的外表面或至少所述套管的可插入部分的帽或鞘。密封装置甚至可以是单向阀，所述单向阀当所述装置启动时，允许所述腔的内容物通过以离开所述套管。
[0029]为了促进从所述套管腔冲洗所述药物，优选所述套管腔具有沿所述套管在远侧开口和近侧开口之间纵向延伸的长度。优选腔长度与腔直径(垂直于长度取值)的比为大于5:1,优选大于7:1。腔长度与腔直径的比可以多至20:1或50:1。
[0030]优选远侧开口的直径介于约2mm和约5mm之间。注意所述开口不需要为圆形且所述套管腔不需要具有圆形的横截面。在远侧开口不为圆形的情况下，术语直径指所述开口的最大尺寸。所述远侧开口的相对大的直径利于在所述装置的启动过程中所述药物从所述腔的运出。如果所述开口太小，存在在所述装置的单次启动中可能不递送全部剂量的药物的风险。[0031]优选的活性碳的剂量可以在0.5克到10克的范围内。优选的活性碳的单次递送重量为约I克或1.2克。假设活性碳具有介于0.4g/cm3和0.5g/cm3之间的容积密度，由所述套管的内腔限定的容积优选为在Icm3到约25cm3的范围内。优选的范围介于1.25cm3和20cm3之间，或介于1.5cm3和5cm3之间，例如介于1.75cm3和4cm3之间或介于2cm3和3cm3之间。特别优选的容积介于2.2cm3和2.75cm3之间，例如2.5cm3或2.6cm3。
[0032]所述套管的内腔优选具有基本上圆形的横截面。限定近侧横截面，即在所述腔近端处的腔的横截面，最大横截面，即所述腔的最大横截面，和远侧横截面，即在所述腔远端处的腔的横截面，可以是有利的。
[0033]优选地，所述最大横截面大于所述近侧横截面且所述近侧横截面大于所述远侧横截面。
[0034]优选地，所述近侧横截面具有介于5mm和8mm之间的直径，例如介于5.5mm和
7.5mm之间，或介于6mm和7mm之间的直径。
[0035]优选地，所述最大横截面为介于6mm和IOmm之间，例如介于7mm和9mm之间，或介于7.5mm和8mm之间。
[0036]优选方式，所述远侧横截面为介于1.5mm和4mm之间，例如介于2mm和3.5mm之间，或介于2.5mm和3mm之间。
[0037]优选地，所述腔的长度为介于140mm和90mm之间，例如介于IOOmm和125mm之间，或介于I IOmm和120mm之间。
[0038]套管可以由任何合适的材料制成，例如由医用级聚乙烯或聚丙烯。如果至少部分套管是透明的，可以是有利的。这将允许患者检查药物的全部剂量是否已被递送。
[0039]用于驱动的装置或驱动器可以直接与套管连接，单向阀(或任何其它合适的闭合件)布置于驱动装置和套管腔之间。然而，如果需要药物的自递送，则所述驱动装置和所述套管的紧密邻近可能提供一些困难。例如，因为在到达所述驱动装置方面可能存在困难，如果驱动装置直接附接于可经直肠插入的套管，对于自给药一定剂量的活性碳颗粒可能是难以处理的。因此，所述装置进一步包括布置在闭合所述套管的近侧开口的单向阀和所述驱动装置之间的一段挠性管路，可能是有利的。在驱动装置是手动驱动装置，例如注射器或波纹管的情况下，一段挠性管路可以是特别有利的。此种配置可以允许所述驱动装置置于更方便的位置用于所述套管插入后所述剂量的药物的递送。因此，优选挠性管路的长度为介于30cm和60cm之间。
[0040]驱动装置可以是手动操作的驱动器，例如注射器或波纹管或球状物。所述手动操作的驱动器优选能够用来自此种液体源的驱动液充满。例如，如果所述驱动液是水，那么其可以作为注射用水在容器中供给，所述容器例如烧瓶或小瓶。此水可以随后在使用所述装置前转移至驱动装置，例如注射器。因此，优选，所述驱动装置可从所述装置可移除地连接以允许其充满或装载驱动液，并随后以合适的布置方式与所述装置连接用于迫使驱动液通过可开启的闭合件进入套管腔。
[0041]对于驱动装置为当例如按压按钮时递送一定体积的驱动液的自动驱动器，可以是有利的。例如，所述驱动装置可以是电动驱动器，所述电动驱动器可操作以驱动液体从液体的来源通过可开启的闭合件和套管腔以递送一定剂量的特定药物。
[0042]自动驱动器的使用可以存在很多优势。例如，所述驱动液可以被迫使以对所述药物的清洁递送和患者舒适二者优化的流速通过套管腔。例如注射器驱动器的手动操作，可能太犹豫，因此未能递送药物的全部剂量，或可能太激烈，导致患者不适。
[0043]如在前所述的，合乎需要的是驱动液的流速不太慢。优选在套管腔内驱动液的最小流速为至少约0.08m/s,优选至少0.09m/s或0.lm/s。因为套管的优选内部形状为向其远端渐细，所述驱动液的流出流速大于腔内的最小流速。因此，所述驱动液可以被驱动使得其以大于0.6m/s,经常大于0.8m/s的流速通过所述套管的远侧开口并进入患者体内。可能想象所述驱动液的流出流速为高达2m/s。
[0044]可以不需要将套管插入至患者的直肠太深。过深插入可能导致患者可能被套管伤害的风险。因此，所述装置包括从套管的外表面以距远侧开口预设的距离向外径向延伸的凸缘或轴环(collar)以确定套管插入患者的直肠中的正确深度，可以是有利的。在优选的使用中，套管插入至直肠的壶腹中以便所述药物可以递送到直肠的粘膜内衬(mucuslining)。此种凸缘或轴环呈现为物理屏障，其阻止或阻碍套管接近凸缘或轴环的部分轻易插入患者的肛门。所述凸缘或轴环还可以帮助提供给使用者以在套管上的支点从而允许在套管的纵轴方向上施加插入力。例如，使用者可以在凸缘或轴环的近侧表面上施加力以将套管插入到凸缘或轴环的远侧表面邻接患者的肛门处的深度。
[0045]合乎需要的是将药物递送到直肠腔内适当的位置。肛门通道的长度典型地为介于2和3cm之间，且所述套管的可插入部分需要比该长度长。优选地，所述装置可插入至介于5cm和IOcm之间的深度，优选介于6cm和8cm之间，例如约7cm的深度。因此，如果所述装置包括凸缘或轴环，那么所述套管的可插入部分可以被限定为在远端和凸缘或轴环之间延伸。
[0046]所述装置可以另外包括从套管的外表面径向向外延伸的第二凸缘或轴环以利于在沿套管的纵轴方向上施加插入力。在此任选的配置中，第二凸缘的位置将比用于确定最大插入深度的第一凸缘更接近套管的近侧开口。
[0047]不采用用于利于施加插入力的第一或第二凸缘/轴环，对于一些患者，抓握所述套管并将套管插入至适当的深度用于所述药物的递送，可能是困难的。
[0048]优选地，如本文所定义的装置用于递送一定剂量的包含活性碳或由活性碳组成的药物用于瘘例如直肠瘘和/或肛瘘的治疗。
[0049]套管在受控环境下预装载药物可以是特别有利的。在此种环境下，所述装载的套管可以方便地作为容纳预装载量的药物一次性组件供应。此种预装载套管可以附接于装置，所述装置可以被启动以递送所述药物，并且随后用过的套管可以从所述装置移除并被处置掉。因此，在第二个方面，本发明可以提供可经直肠插入的套管，所述可经直肠插入的套管具有近侧开口、远侧开口和容纳一定剂量的特定药物的腔，所述腔限定在所述套管的在近侧开口和远侧开口之间的体部内，其中所述近侧开口由可开启的闭合件例如单向阀或易碎密封件闭合用于允许液体通过进入至套管腔中，并且所述远侧开口由密封件，例如可移除的密封件，或易碎密封件，或帽闭合。所述远侧开口可以由可更换的塞子，例如凡士林塞子闭合。可经直肠插入的套管进一步包括联接器用于允许套管连接于驱动装置用于驱动液体通过可开启的闭合件和套管腔以将特定药物通过远侧开口冲洗出所述腔。有利地，所述联接器可以是标准的鲁尔锁配件。
[0050]优选所述可经直肠插入的套管装载有包含活性碳颗粒，或由活性碳颗粒组成的颗粒状药物。
[0051]如本文所述的可经直肠插入的套管可以是如上关于本发明第一个方面所描述的装置的分开的一次性组件-部件。
[0052]对于患有肛瘘或直肠瘘的患者，供给以用于治疗疾病的包括如上所描述的装置的多个部件的成套用具，可以是方便的。因此，本发明的第三个方面可以提供用于治疗肛门和直肠瘘的成套用具，所述成套用具包括如上关于本发明第一个方面所描述的装置、活性碳颗粒的供应和用于冲洗活性碳颗粒通过所述装置的液体来源。所述用于冲洗活性碳颗粒的液体可以是任何合适的液体。优选地，所述液体是不影响所述活性碳颗粒的吸附性质和对于注射入患者的直肠中是安全的液体。熟练技术人员将知晓很多此类合适的液体，而作为实例，所述液体可以无菌水，例如注射用水或盐溶液。
[0053]如上所描述的，活性碳颗粒预装载入一次性可经直肠插入的套管可以是有利的。因此，本发明可以进一步提供用于治疗肛门和直肠瘘的成套用具，所述成套用具包括如上关于本发明第二个方面所描述的一次性可经直肠插入的套管，和可以填充以或装载以一定体积的驱动液的驱动装置。所述一次性套管可移除地连接于驱动装置使得所述驱动装置能够驱动一定体积的液体通过套管的可开启的闭合件和套管腔以将一定剂量的活性碳通过套管的远侧开口冲洗出套管腔。所述成套用具还可以包括驱动液的供应。优选地，所述成套用具包括多个可经直肠插入的套管，每个套管可移除地连接于驱动装置且每个套管装载有单剂量的活性碳。
[0054]在进一步的方面，本发明可以提供用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物进入患者的直肠的方法。所述方法包括以下步骤:将套管的远端插入至患者的直肠中，所述套管具有在套管的近端处的近侧开口，在套管的远端处的远侧开口和容纳所述剂量的药物的腔，所述腔限定在套管的近侧开口和远侧开口之间的体部内。所述近侧开口由可开启的闭合件例如单向阀或易碎密封件闭合用于允许液体通过进入至套管腔中。所述方法进一步包括驱动一定体积流体，优选液体通过可开启的闭合件进入所述腔以将所述剂量的药物通过套管的远侧开口冲洗出所述腔并进入患者的直肠中的步骤。所述方法可以使用如上所描述的任何装置或成套用具进行。[0055]所述方法可以包括进一步的装载活性碳颗粒进入套管腔的步骤。在将以未预装载入套管的形式的药物供给患者的情况下，将需要此步骤。
[0056]所述方法可以进一步包括将套管连接于驱动装置用于驱动所述体积的液体通过可开启的闭合件进入所述腔中的步骤。所述驱动装置可以连接至液体来源用于驱动所述液体进入所述腔或可以在独立的方法步骤中装载所述液体。
[0057]发明的具体实施方案
[0058]现在将参照附图描述本发明的具体实施方案，在附图中；[0059]图1显示根据本发明实施方案的用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的
装置；
[0060]图2显示用作图1中所示的装置的组成部件的可经直肠插入的套管；
[0061]图3显示图2的可经直肠插入的套管的纵向横截面；
[0062]图4显示用于治疗直肠和肛门瘘的多个部件的成套用具，所述成套用具包括根据图1的实施方案的装置和无菌水源；
[0063]图5到10显示使用图4的成套用具中所涉及的方法步骤；和
[0064]图11是显示根据图1的实施方案的装置用于递送药物的定位的示意图。
[0065]图1显示用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物进入患者的直肠腔的装置
10。所述装置包括可经直肠插入的套管20、注射器30和将注射器30连接于套管20的一段挠性管路40。
[0066]在图2和3中更详细地图示了套管20。套管20具有大体细长的形状且具有近端25和远端26。腔22限定在套管20的体部23内，所述腔具有在套管的近端处的引向腔22中的近侧开口 21和在套管的远端处的引出腔22的远侧开口 24。腔22在近侧开口 21和远侧开口 24之间纵向延伸。
[0067]套管20的体部23进一步限定径向延伸的凸缘或轴环27，所述凸缘或轴环围绕套管体部23的圆周在近端25和远端26之间延伸。套管体部的从径向延伸的凸缘向套管的近端延伸的部分可以被称为套管体部23的近侧部分25a。同样，套管体部23的从径向延伸的凸缘27向远端26延伸的部分可以被称为套管的远侧部分26a。远侧部分26a还可以被称为可插入部分。
[0068]在本文所述的具体实施方案中，套管形成为两件式构造。因此，套管体部的远侧部分26a和套管体部的近侧部分25a形成为单独的聚乙烯组件并随后联接在一起形成套管20。所述径向延伸的凸缘形成为套管的近侧部分25a的一部分，但可以明显形成为套管的远侧部分26a的一部分。套管还可以形成为单个组件。
[0069]套管的远侧部分26a在外部定尺寸并成形以通过人肛门插入至人直肠中从而递送药物越过肛道并进入患者的直肠壶腹中。因此，所述远侧部分或可插入部分26a具有7cm的长度和具有基本上圆形的外部横截面。远侧部分26a以约2°的角度渐细并且在远端26处具有为6.5mm的外径。径向延伸的凸缘27具有基本上圆形的横截面和3cm的直径。套管体部23的近侧部分25a也具有基本上圆形的横截面并且从靠近径向延伸的凸缘的约
15.5mm的外径逐渐变细为套管的近端25处的约8.7mm的外径。
[0070]限定于套管体部23内的腔22通过套管体部从近端25到远端26纵向延伸。在远端26处，所述腔终止于远侧开口 24。所述远侧开口具有基本上圆形的横截面并具有2.8mm的直径。在套管的近端处，腔22被单向阀50(示意地显示于图3)横跨。在近端处套管腔的直径为6.3mm。单向阀50可启动以允许液体通过套管的近侧开口 21进入腔22,但不允许容纳在套管的腔22内的物质通过并通过近侧开口 21离开所述腔。腔从近侧开口到远侧开口的总长为约120_。所述腔在径向延伸的凸缘区域中具有最大直径，在此处内腔直径为7.7mm。所述腔的容积为约2.6cm3,且所述套管被设计为装载约1.2克的具有约0.45g/cm3的容积密度的活性碳颗粒。
[0071]径向延伸的凸缘27的上表面27a充当挡块以阻止套管插入患者的直肠太深。当套管插入至其最大插入深度时，径向延伸的凸缘的上表面27a靠在患者的肛门上并阻止疏忽的过度插入。显然所述径向延伸的凸缘不需要围绕套管的整个圆周延伸以执行该功能。如果过度插入是一个问题，可以使用阻碍套管通过肛门的任何径向延伸的突出部。
[0072]径向延伸的凸缘27a的下表面27b可以充当柄部，所述柄部允许使用者在套管的远端26的方向上施加插入力以利于其插入。[0073]套管体部23的近端25限定内腔28，其中挤压螺纹连接以便允许套管与驱动液源连接。如在医学专业中公知的，所述螺纹连接上的螺纹与鲁尔配件相配。鲁尔配件通常用于附接用于医疗用途的管路和注射器和针。
[0074]腔22的内表面的横截面基本上为圆柱形且不包括横截面中的任何突然改变以便当液体被迫使通过腔22时最小化瑞流。
[0075]在使用中，包含活性碳颗粒的药物容纳在腔22中。腔22和远侧开口 24被定尺寸并成形以优化具有0.15_和0.3_之间的平均粒度的活性碳颗粒的递送。与之前用于医学治疗的细活性碳颗粒相比，该尺寸范围的颗粒更容易处置且不粘或不在腔内结块到很大程度(其将妨碍它们的递送)。因为颗粒装载于具有宽开口的细长的腔内，通过单向阀进入腔内的水有效地作用以推动颗粒离开此开口。优选地，水不与腔内的颗粒混合(尽管一些混合是不可避免的)而是通过阀进入的水的前端冲击在其前面的装满活性碳颗粒的腔。
[0076]活性碳颗粒可以由已知方法从有机材料制备，所述有机材料例如木材或椰壳，并研磨到想要的粒度，例如介于0.15mm和0.3mm之间的粒度。
[0077]当装载在腔22中时，借助于横跨近侧开口的单向阀50阻止活性碳颗粒通过近侧开口 21漏出。远侧开口 24也可以由闭合装置闭合以便保留颗粒在腔22内。例如，所述装置可以包括横跨远侧开口 24的可更换塞子，可移除的密封件或易碎密封件。备选地或另外地，所述装置可以包括帽，所述帽的作用是闭合远侧开口 24且，因此保留任何药物在腔22内直到想要使用所述装置。
[0078]套管体部由聚乙烯通过注塑工艺分段形成。聚乙烯是通常用在医疗装置中的基本上惰性的材料。需注意套管可以由任何合适的医用材料形成并且本领域熟练技术人员将知晓此类材料。例如，套管可以由聚丙烯、聚碳酸酯、或一些其它方便的医用级聚合物制备。
[0079]注射器为具有12ml的液体容量且包括柱塞31的标准注射器，所述柱塞可在筒体32中滑动。所述注射器具有带螺纹的鲁尔型连接33，所述鲁尔型连接允许所述注射器联接于挠性管路40。注射器充当所述装置的驱动装置，用于驱动一定体积的液体通过套管腔22以冲洗容纳在套管腔中的一定剂量的药物。
[0080]挠性管路40由挠性医用级聚氯乙烯(PVC)形成并具有2.6mm的内径、45cm的长度和2.4ml的容量(即由管路内腔限定的容积)。所述挠性管路的每端终止于鲁尔型连接41，42。第一鲁尔连接41允许挠性管路连接于套管20的近端，同时在挠性管路的与第一鲁尔连接41相反的一端处的第二鲁尔连接42，允许所述挠性管路连接于注射器30。
[0081]供应给患者以所述装置和他们需要用于自给药一定剂量的包含活性碳颗粒的药物的任何另外的元件二者，可以是特别方便的。因此，以成套用具的形式供应用于递送一定剂量的药物和其它材料的装置的组成元件，可以是有利的。此种成套用具的一个实施方案在图4中显示。该成套用具包括如上所描述的装置的组成部件，即，可经直肠插入的套管
20、注射器30和用于连接注射器与套管的一段挠性管路40 (所述挠性管路被显示为与套管连接)。所述成套用具还包括装满注射用水的容器60。注射用水用作驱动流体以驱使所述药物通过套管并进入患者体内。
[0082]成套用具可以包括其它组件。例如，所述成套用具可以包括用于装载入套管中的活性碳的供应。所述成套用具可以包括多个套管，每个预装载有一定剂量的活性碳。
[0083]在图3和4中，套管20显示具有在帽29内装有护鞘的其远侧部分26a。所述帽包括阻塞物(stopper)或塞子(bung) 29a和垂下的护套29b，并且两者均套住套管的远侧部分26a也闭合远侧开口 24，从而保留药物在套管内。注意，在装置的任何实施方案中，蜡润滑剂例如凡士林(例如Vaseline?)可以事先涂覆于所述帽下方的套管。除了所述帽的阻塞物部分之外或替代所述帽的阻塞物部分，所述润滑剂可以有利地充当塞子以闭合套管的远侧开口。如果远侧开口通过涂覆润滑剂(例如凡士林或Vasel川e?)闭合，则所述润滑剂可以在施用剂量之前即刻在处置过程中发挥作用以保留碳在套管内，而一旦所述装置被启动则被所述碳颗粒的力量移除。
[0084]套管以预装载由活性碳颗粒组成的药物的方式供应。如以下描述的，显示在图4中的成套用具可以用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物。
[0085]图5到10显示使用如在图4中显示的成套用具以便递送一定剂量的活性碳颗粒进入患者的直肠腔的方法。从包装中移出所述成套用具的每个组成部件，在所述包装中它们被供应并陈列给使用者。注射器30的柱塞31撤回到注射器的筒体32的Ilml标记处(如在图5中显示的)。使用者随后移除用于密封注射用水容器60的密封软木塞61 (在图6中显示)。水的容器60保持在竖直位置以便其内容物不溢出。
[0086]注射器30连接于水容器60以便用水装满注射器。所述注射器的带螺纹的鲁尔连接33与水容器60的颈部62中的相应配合螺纹接合(在图7中显示)。
[0087]倒转与目前附接于注射器的水容器60 (在图8中显示)。注射器30的柱塞31随后被压下到3_标记处。这一动作引起注射器的筒体内的空气被迫使进入水容器60，对所述容器施压。柱塞随后再次撤回。在柱塞撤回的同时，注射用水进入注射器的筒体。如果需要，柱塞可以被重复压下和撤回。这些步骤之后注射器的筒体应该用来自水容器60的注射用水充满(这在图9中显示)。显然，可以使用用于用水装满注射器的任何技术。
[0088]预装载有所述药物的套管20通过旋入与套管上的连接相当的挠性管路上的鲁尔连接而连接于挠性管路。同样，通过连接挠性管路上和注射器上的鲁尔连接，所述挠性管路也连接于装满水的注射器(图10)。
[0089]在使用前即刻，从套管20移除盖或帽29。这打开了远侧开口 24使得所述药物可以被挤出。如果需要，可以例如用凡士林润滑套管的远侧部分26a的外表面。此种润滑可以改善在插入套管时患者的舒适性。在一些实施方案中，套管的远侧部分可以是预先被润滑。如在前面提到的，润滑剂还可以用以阻挡远侧开口并阻止碳颗粒从套管出去直到所述装置被启动。套管20的远侧部分26a随后被小心地通过患者的肛门插入以便远端26和远侧开口 24进入患者的直肠腔。套管应该插入直到径向延伸的凸缘27邻接肛门并阻止进一步的插入。
[0090]图11是显示患者的直肠的横截面的示意图，其显示从直肠1200或肛管1150引向患者的皮肤的直肠肛门瘘1100的存在。套管20示意性地以用于递送活性碳的正确的插入位置显示。为了是有效的，合乎需要的是活性碳被递送到上部直肠的内表面。认为碳可以随后用于移除否则将阻碍瘘1100愈合的毒素。因此，能够看到，当正确安置套管的远侧部分时，能够递送部分药物超过肛管1150并到达直肠1200。
[0091 ] 随着套管放置就位，快速压下注射器30的柱塞31。柱塞应该优选在不长于2秒的时期内行进到其全部程度。容纳在注射器的筒体中的注射用水被迫使离开注射器并通过挠性管路40，通过闭合套管的近侧开口 21的单向阀50并进入套管腔。在进入套管腔22时，水流迫使容纳在所述腔中的所述药物通过远侧开口 24离开所述腔并进入患者的直肠腔。
[0092]在所述药物的递送之后，将套管从患者的直肠移出。如果其将再次被使用，可以随后清洗该套管，或如果所述装置仅意欲单次使用，则将其处置掉。
[0093]如本文所述的装置、成套用具和使用所述装置和成套用具的方法指具体的实施方案。显然在不改变本发明的本质的情况下，很多因素可以改变。例如，以上详述的实施方案使用注射器作 为驱动装置用于驱动一定体积的液体通过套管腔。可以使用任何合适的驱动装置替代。例如，有可能使用波纹管或球状物作为注射器的替代品。特别地，有可能用驱动一定体积的液体的自动或电动注射装置替代注射器。
[0094]注射的液体的实际体积和因此注射器的尺寸，可以改变。例如，如果套管腔的容积大于或小于以上描述的实施方案，或如果挠性管路的长度更长或更短，此种变化可以是合乎需要的。所述体积的液体应该足以驱动套管的全部内容物进入患者的直肠，而不需要向患者递送额外体积的液体。关于体积，Pentasa ? (美沙拉嗪)灌肠剂典型地使用100ml的水。因此，将预期对于从根据本发明的实施方案的装置递送的一定剂量的活性碳的最大驱动体积，如果需要，可以是至少100ml。在实践中，递送100ml的流体进入患者的直肠腔可能导致强烈的排便欲望。因此，优选驱动液的体积小于100ml，例如小于50ml。内腔的设计为这样以至于应当有可能以最少的驱动液递送所需体积的药物。因此，装置的优选实施方案使用约IOml驱动液，例如介于8ml和12ml之间的液体。
[0095]尽管以上描述的实施方案使用布置于注射器和套管之间的挠性管路，其它实施方案可以省去挠性管路并提供在套管和注射器之间的直接连接或用于驱动所述体积的液体的其他方式。
[0096]套管的大小和形状可以与在以上实施方案中描述的规格不同。不同大小的套管可以，例如，允许不同体积的药物分配给患者。
[0097]所述装置可以与用作驱动流体的气体例如空气而不是液体驱动流体一起使用。在一个实验中，使用空气(代替水)作为推进剂/流体施用粒度为0.05到0.15mm的活性碳(筛目尺寸100x270US目)。 申请人:发现以空气为推进剂，给药有效地经直肠进行。 申请人:还发现使用水作为推进剂/流体有效地给药粒度为0.05到0.15mm(筛目尺寸100x270US目)的活性碳。
【权利要求】
1.一种用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物到患者的直肠腔中的装置，包括， 可经直肠插入的套管，其具有近侧开口、远侧开口和被限定通过所述套管的在所述近侧开口和所述远侧开口之间的体部的用于容纳所述剂量的药物的腔， 可开启的闭合件，所述可开启的闭合件横跨所述套管的所述近侧开口，和驱动装置，所述驱动装置用于驱动一定体积的流体通过所述可开启的闭合件和所述套管腔以将所述剂量的药物通过所述套管的所述远侧开口冲洗出所述腔。
2.根据权利要求1的装置，其中所述可开启的闭合件是单向阀或易碎密封件。
3.根据权利要求1或2的装置，其中容纳在所述腔中的基本上全部剂量的药物能够通过所述驱动装置的单次启动递送给所述患者。
4.根据权利要求1、2或3的装置，其中所述药物由具有大于0.02_的平均粒度的活性碳颗粒组成。
5.根据任一 在前权利要求的装置，其中所述活性碳颗粒具有大于0.05mm的平均粒度，例如介于0.05mm和Imm之间的平均粒度，优选介于0.1mm和0.5mm之间的平均粒度，特别优选介于约0.15mm和约0.3mm之间的平均粒度。
6.根据任一在前权利要求的装置，其装载有所述药物。
7.根据任一在前权利要求的装置，其包括密封件，例如可移除的密封件、易碎密封件、或单向阀，用于在使用前闭合所述套管的所述远侧开口以将颗粒状药物保留在所述套管内。
8.根据任一在前权利要求的装置，其中所述套管腔具有沿所述套管在所述远侧开口和所述近侧开口之间延伸的长度和垂直于所述长度的直径，长度与直径的比率为大于5:1，优选大于7:1。
9.根据任一在前权利要求的装置，其中所述远侧开口的直径为介于约Imm和约8_之间，优选介于约1.5mm和4mm之间，例如介于2mm和3.5mm之间，或介于2.5mm和3mm之间。
10.根据任一在前权利要求的装置，其中所述套管腔限定介于Icm3和25cm3之间的体积，例如介于1.25cm3和20cm3之间的体积，优选介于1.5cm3和5cm3之间的体积，优选介于1.75cm3和4cm3之间的体积。
11.根据任一在前权利要求的装置，其中所述活性碳颗粒保持在干燥条件下直到递送的时刻。
12.根据任一在前权利要求的装置，其包括布置于所述可开启的闭合件和所述驱动装置之间的一段挠性管路。
13.根据权利要求11的装置，其中所述挠性管路的长度介于30cm和60cm之间。
14.根据任一在前权利要求装置，其中所述驱动装置为手动操作的驱动器，例如注射器，或波纹管，或能够充满驱动液的球状物。
15.根据权利要求1到13中任一项的装置，其中所述驱动装置是自动驱动器，例如电动驱动器，其可操作以驱动液体通过所述套管腔以递送所述剂量的颗粒状药物。
16.根据任一在前权利要求的装置，其包括第一凸缘，所述第一凸缘从所述套管的外表面以距所述远侧开口的预定距离向外径向延伸以确定所述套管插入至患者直肠中的最大深度。
17.根据权利要求16的装置，其包括第二凸缘，所述第二凸缘从所述套管的外表面向外径向延伸，以利于在沿所述套管的纵轴方向上施加插入力，所述第二凸缘的位置比所述第一凸缘更接近所述套管的所述近侧开口。
18.根据任一在前权利要求的装置，其用于递送一定剂量的活性碳用以治疗瘘，尤其用以治疗直肠和肛门瘘。
19.根据任一在前权利要求的装置，其中至少部分所述套管是透明的以允许观察所述腔的内容物。
20.根据任一在前权利要求的装置，其中所述驱动流体是液体。
21.根据任一在前权利要求的装置，其中所述药物具有在0.02mm-0.2mm的范围内的粒度并且所述驱动流体是气体。
22.根据任一在前权利要求的装置，其中所述套管具有长度为介于5cm和IOcm之间的可插入部分，所述长度优选为约7cm。
23.—种可经直肠插入的套管，其具有近侧开口、远侧开口、和容纳一定剂量的颗粒状药物的腔，所述腔限定在所述套管的所述近侧开口和所述远侧开口之间的体部内，其中所述近侧开口被可开启的闭合件横跨以允许液体通过进入所述套管腔，并且所述远侧开口被闭合件闭合，所述闭合件诸如帽或可移除的密封件或易碎密封件，所述套管进一步包括联接器用于使所述套管连接于驱动装置用以驱动流体通过所述可开启的闭合件和所述套管腔以将所述颗粒状药物通过所述远侧开口冲洗出所述腔。
24.根据权利要求23的可经直肠插入的套管，其中所述可开启的闭合件是单向阀或易碎密封件。
25.根据权利要求23或24的可经直肠插入的套管，其装载有包含活性碳的颗粒状药物。
26.根据权利要求23、24、或25的可经直肠插入的套管，其是根据任一在前装置权利要求的装置的分开的一次性组件-部件。
27.一种用于治疗直肠和肛门瘘的成套用具，其包括根据任一在前装置权利要求的装置、活性碳颗粒和用于将所述活性碳颗粒冲洗通过所述装置的液体供应，所述液体例如是水或盐溶液。
28.一种用于治疗肛瘘的成套用具，其包括根据权利要求25的可经直肠插入的套管，和可装载有一定体积的驱动液的驱动装置，所述套管可移除地连接于所述驱动装置以使所述驱动装置能够驱动所述体积的驱动液通过所述套管的所述可开启的闭合件和所述套管腔以将所述剂量的活性碳通过所述套管的所述远侧开口冲洗出去。
29.根据权利要求28的成套用具，其包括多个可经直肠插入的套管，每个套管可移除地连接于所述驱动装置且每个套管装载有单剂量的活性碳。
30.一种用于递送一定剂量的包含活性碳颗粒的药物到患者的直肠中的方法，包括以下步骤， 将套管的远端插入至患者的直肠中，所述套管具有在所述套管的近端处的近侧开口、在所述套管的远端处的远侧开口和限定在所述套管的所述近侧开口和所述远侧开口之间的体部内的容纳所述剂量的药物的腔，其中所述近侧开口被可开启的闭合件横跨用于允许流体，优选液体通过进入至所述套管腔中，以及驱动一定体积的流体，优选液体，通过所述可开启的闭合件进入所述腔中以将所述剂量的药物通过所述套管的所述远侧开口冲洗出去并进入所述患者的直肠中。
31.根据权利要求30的方法，其中液体在所述腔中的流速为大于0.08m/s。
32.根据权利要求30或31的方法，其中所述液体通过所述远侧开口的流速为大于0.6m/s。
33.根据任一在前的方法权利要求的方法，其使用如上所定义的任一装置或成套用具。
34.根据任一在前的方法权利要求的方法，其进一步包括将活性碳颗粒装载入所述套管腔中的步骤。
35.根据任一在前的方法权利要求的方法，其进一步包括将所述套管连接于驱动装置的步骤，所述驱动装置可装载有，或包含，用于驱动所述液体进入所述腔中的所述液体。
36.一种基本上如在本文并参照附图所述的装置。
37.一种基本上如 在本文并参照附图所述的方法。
【文档编号】A61M3/00GK103842005SQ201280048875
【公开日】2014年6月4日 申请日期:2012年10月3日 优先权日:2011年10月3日
【发明者】索伦·哈尔斯科夫, 拉斯·斯文松 申请人:辉凌公司