用单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物表面修饰的亲水性纳米颗粒、其胶体溶液及其用途
【专利摘要】所公开的是包括亲水性纳米颗粒的组合物，所述组合物分散在水中的胶体溶液和包括所述胶体溶液的磁共振成像造影剂，所述纳米颗粒具有粘附于其表面的单糖磷酸酯或其衍生物。根据本发明，具有生物可相容性和优良水分散性的纳米颗粒可通过修饰无机纳米颗粒的表面来制备。所制备的纳米颗粒被有效用于所中应用，包括例如体内成像技术诸如MRI造影剂；纳米电子会聚技术诸如量子点发光器件；生物医学应用诸如热疗或类似应用。而且与现有的通过本领域已知的的分散稳定剂分散的纳米颗粒相比，可以达到优良的分散稳定性和相对小的流体动力学直径。
【专利说明】用单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物表面修饰的亲水性纳米颗粒、其胶体溶液及其用途
【技术领域】
[0001]下文的公开内容涉及包括具有结合在其表面上的单糖磷酸酯或其衍生物的亲水性纳米颗粒的组合物、其胶体溶液和其用途。更具体地，包括用单糖磷酸酯或其衍生物表面修饰的无机纳米颗粒的组合物、通过将所述组合物分散在水中制备的胶体溶液和包括其的磁共振成像造影剂
【背景技术】
[0002]纳米颗粒被用于范围广泛的应用，例如体内成像技术、医疗应用、基因转移、药物递送、疾病的诊断和治疗等。特别地，纳米颗粒被广泛用于各种生物医学应用，包括例如磁共振成像(MRI)造影剂、细胞水平的疗法、热疗(hyperthermia)、药物递送、核酸分离或类似应用，由此增加了它们的重要性。
[0003]用于将纳米颗粒应用于生物医学应用中的最重要的要求是首先确保高质量纳米颗粒以及，另外，允许纳米颗粒具有水分散稳定性以体内稳定维持纳米颗粒。此时，高质量的纳米颗粒可意指具有下列特征的纳米颗粒:(i)粒度的均匀性，(ii)粒径容易控制，(Iii)良好的颗粒的结晶度等。
[0004]为了通过将这样的高品质纳米颗粒应用于人体和生物技术来获得令人满意的体外和体内结果，必须选择合适于特定应用表征的纳米颗粒，并且尤其是用具有优良的分散性生物可相容材料处理纳米颗粒的技能。
[0005]本领域中可商购的纳米颗粒大多是通过水性体系中控制pH值以沉淀出纳米粒子的共沉淀合成或通过气相中合成获得。然而，通过上述工艺产生的纳米颗粒由于合成的纳米颗粒的表面上缺乏稳定剂而显著附聚，并在控制纳米颗粒的尺寸和制备具有均匀尺寸的纳米颗粒上有困难。
[0006]近来已经开发了用于合成因高温下有机溶剂中无机前体以及表面活性剂的热分解具有粘附至其表面上的亲脂性表面活性剂纳米颗粒的方法。此方法优势在于纳米颗粒的尺寸和形状方面是优选受控的，合成的纳米颗粒显示出尺寸的高度均匀性和良好的结晶性而无结块。然而，所合成的纳米颗粒也具有缺点，在于由于具有疏水特性的表面活性剂粘附于合成纳米颗粒的表面，因此这些纳米颗粒不分散于水中并在体内使用时有问题。因此，为了在体内使用这样制备的无机纳米颗粒，表面修饰成为亲水性状态是必要的。通常有有三种将疏水性纳米颗粒变成亲水性状态的表面修饰方法。
[0007]第一种是配体交换方法，其中将过量的具有可结合到纳米颗粒表面的官能团的配体引入以允许配体在其中所述表面活性剂被分离的位点结合。
[0008]第二种是封装方法，其中两亲性配体被引入到纳米颗粒中以便允许两亲性配体的疏水部分面向该纳米颗粒的表面活性剂部分而其亲水性部分被暴露到外部，从而变得亲水。然而，该方法需要复杂的实验条件，因为单独的颗粒被两亲性材料包围并且会导致大规模生产上的问题。[0009]第三种是使用胶束的方法，其中在包含分散在其中的疏水纳米颗粒的溶剂中制备胶束并将纳米颗粒引入到胶束中。该方法的特征在于几个纳米颗粒被引入到一个胶束中，从而引起在制备具有小的流体动力学直径的亲水性纳米颗粒上的问题。此外，导致由于体内离子浓度和/或血液流速的增加/减少可能会导致胶束破裂的问题。
[0010]因此，目前已进行许多研究来开发通过配体交换将纳米颗粒亲水化的新方法。然而，重要的是适当地选择能够将配体结合到与表面活性剂化合的纳米颗粒的表面上的官能团的是很重要的。可带电的官能团一般都可以很好地与纳米颗粒的表面结合并其实例可主要是包括胺、磷酸盐、硫酸盐、羧酸盐等。
[0011]通常，亲水性纳米颗粒可以取决于的亲水性材料的表征而具有在水中的分散稳定性。在单个分子的情况下，纳米颗粒由于分子电荷导致的斥力而不会凝聚，而是保持水分散性。然而，纳米颗粒可随PH值的变化凝聚，从而具有体内低劣的分散稳定性。因此，最近已经研究了包括使用具有相对较大分子量的配体并利用范德华力的表面修饰的纳米颗粒的亲水化。然而，通过具有相对较大分子量的配体亲水化的纳米颗粒有问题，例如大的流体动力学直径和分子量增大时配体交换上的困难。
[0012]此外，制备的生物相容的配体需要复杂的制造工艺并带来大规模生产上的困难。
[0013]近年来，使用由氧化膦和聚乙二醇(PEG)组成的聚合物的纳米颗粒水分散方法已被公开于例如 Hyon Bin Na>In Su Lee、Heon Jin Seo、Yong Il Park、Jung Hee LEE>SangWook Kim和 Taeghwan Hyeon 的“Versatile PEG-derivatized Phosphine Oxide Ligandsfor Water-Dispersible Metal Oxide Nanocrystals”(Chem.Comm.，2007，5167)。可替换地，已经公开了包括将甲氧基聚乙二醇与磷酰氯(POCl3)反应来合成PO-PEG配体，将合成的PO-PEG配体与纳米颗粒在有机溶剂中配体交换并将其分散于水中的方法。虽然这一方法采用相对简单的制造工艺，但磷酰氯(POCl3)容易接触氧气而在配体的制备中被氧化，从而导致加工中的困难。诸如要求用于合成在惰性气氛例如氩气或氮气。此外，配体的制备中一至三个聚乙二醇与磷酰基结合，因而存在制备可重现配体的问题。
【发明内容】
[0014]抟术问是页
[0015]因此，作为深入和广泛的努力以克服现有技术中上述问题的结果，本发明人已经发现了能够将纳米颗粒的表面修饰成为亲水性状态以使在该纳米颗粒能够分散在含水体系中的分散稳定剂，并且已经发现包括粘附在其上的上述分散稳定剂的亲水性纳米颗粒的组合物可有效用于生物医学应用中。
[0016]因此，本发明的一个目的是提供亲水性纳米颗粒的组合物，所述亲水性纳米颗粒含有粘附到所述纳米颗粒表面上的单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物。
[0017]本发明的另一个目的是提供通过将单糖磷酸酯与具有结合于其上的胺基团的聚乙二醇聚合物或醇化合形成的单糖磷酸酯衍生物，以及另外的，含有粘附至其表面上的上述衍生物的亲水性纳米颗粒的组合物。
[0018]本发明的另一个目的是提供通过将上述组合物分散在水中制备的胶体溶液，包括上述胶体溶液造影剂，以及另外的，包括体内注射所述造影剂的成像方法。其中所述组合物包括亲水性纳米颗粒，所述纳米颗粒含有粘附至纳米颗粒表面上的单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物。
[0019]本发明的还有另一个目的是提供用于用亲水性纳米颗粒修饰亲脂性纳米颗粒表面的工艺，通过用极性有机溶剂中的亲脂性纳米颗粒接触包括分散于水中的单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物的溶液。
[0020]技术方案
[0021]为了实现上述目的，根据本发明的一般方面，包括被表面修饰并进而用单糖磷酸酯或其衍生物分散和稳定以使无机纳米颗粒是生物相容的和具有优良的水分散性的纳米颗粒的组合物，包括其的胶体溶液，包括胶体溶液的造影剂。
[0022]以下，对本发明进行更详细的描述。
[0023]本文所使用的单糖磷酸酯可以具有由式I表示的结构:
[0024][式I]
[0025]
【权利要求】
1.一种通过将单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物粘附于无机颗粒表面上而表面修饰的亲水性纳米颗粒。
2.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述表面修饰的亲水性纳米颗粒的数量平均流体动力学直径在Inm至200nm的范围内并且无机颗粒的数量平均流体动力学直径和芯径之间的差值为6nm或更小。
3.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述无机颗粒是选自由金属、金属硫属化物、金属氧化物，磁性材料、磁性合金、半导体材料和多组分的混合结构所组成的组的一种或两种或更多种。
4.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述单糖磷酸酯包括选自由葡萄糖6-磷酸、果糖6-磷酸和甘露糖6-磷酸组成的组的一种或两种或更多种。
5.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述单糖磷酸酯衍生物包含具有与其磷酸基团结合的氨基醇的单糖磷酸酯。
6.根据权 利要求5所述的纳米颗粒，其中所述氨基醇是选自乙醇胺、氨甲庚醇、异丙胺丁醇、去甲肾上腺素、丙醇胺和鞘氨醇的一种或两种或更多种。
7.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述单糖磷酸酯衍生物包含具有与其磷酸基团结合的聚乙二醇的单糖磷酸酯。
8.根据权利要求7所述的纳米颗粒，其中所述聚乙二醇在其一端或两端具有胺基团并具有范围从300至5，000的数均分子量。
9.根据权利要求3所述的纳米颗粒,其中所述金属是选自由Pd、Pt、Au、Cu和Ag组成的组的一种或两种或更多种； 所述金属硫属化物是MxEy, [其中(M 是 T1、V、Cr、Mn、Fe、Co、N1、Cu、Zr、Mo、Ru、Rh、Ag、W、Re、Ta、Hf 或 Zn ;
E=O, S 或 Se ; X范围从I至3;且 y范围从I至5]; 所述金属氧化物是选自由钛氧化物、钒氧化物、铬氧化物、锰氧化物、铁氧化物、钴氧化物、镍氧化物、铜氧化物、锆氧化物、钥氧化物、钌氧化物、铑氧化物、银氧化物、钨氧化物、铼氧化物、钽氧化物、铪氧化物和锌氧化物组成的组的一种或两种或更多种； 所述磁性材料是选自由Co、Mn、Fe、N1、Gd、MM’ 204和MxOy组成的组的一种或两种或更多种，
[其中在 MM’ 204 和 MxOy 中，M 或 M’ 是 Co、Fe、N1、Mn、Zn、Gd 或 Cr ； X范围从I至3;且 y范围从I至5]; 所述磁性合金是选自由CoCu、CoPt> FePt、CoSm、NiFe和NiFeCo组成的组的一种或两种或更多种 '及 所述半导体材料是选自由下列组成的组的一种或两种或更多种:由分别选自第2和6族的元素组成的材料；由分别选自第3和5族的元素组成的材料；由选自第4族的元素组成的材料；由分别选自第4和6族的元素组成的材料和由分别选自第5和6族的元素组成的材料。
10.根据权利要求3所述的纳米颗粒，其中所述多组分混合结构是核-壳或异质结结构。
11.根据权利要求9所述的纳米颗粒，其中所述金属氧化物是铁氧化物。
12.根据权利要求11所述的纳米颗粒，其中所述铁氧化物是选自由FeO、Fe3O4(磁铁矿)、a-Fe2O3、β-Fe2O3、Y-Fe2O3 (磁赤铁矿)、ε-Fe203、Fe (OH) 2、Fe (OH) 3、a -FeOOH, β -FeOOH、Y -FeOOH、δ -FeOOH、Fe5HO8.4H20、5Fe203.9H20、FeOOH.4H20、Fe8O8(OH)6(SO) *nH20,Fe3+16016(0H -SO4) 12_13.10-12H20 以及 Fe3O4UIB^C)和 Y-Fe2O3(磁赤铁矿)的混合物组成的组的一种或两种或更多种。
13.根据权利要求11所述的纳米颗粒，其中所述铁氧化物是选自由Fe304(磁铁矿)、Y-Fe2O3 (磁赤铁矿)和其混合物组成的组的一种或两种或更多种。
14.根据权利要求1所述的纳米颗粒，其中所述表面修饰的亲水性纳米颗粒通过将单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物分散在水中的溶液与纳米颗粒和极性溶剂接触以将所述纳米颗粒的表面修饰为亲水性状态来获得。
15.通过将权利要求1所述的纳米颗粒分散于水中制备的胶体溶液。
16.包括权利要求15所述的胶体溶液的造影剂。
17.根据权利要求16所述的造影剂，其中所述造影剂是磁共振成像(MRI)Tl造影剂或T2造影剂。
18.—种成像方法，其包括体内注射权利要求16或17所述的造影剂。`
19.根据权利要求18所述的成像方法，其中所述方法包括用MRITl造影剂将血管成像。
20.根据权利要求18所述的成像方法，其中所述方法包括用MRIT2造影剂将淋巴结成像。
21.—种制造表面修饰的亲水性纳米颗粒的方法，其包括接触:单糖磷酸酯或单糖磷酸酯衍生物分散在水中的溶液；极性有机溶剂；和纳米颗粒，所述纳米颗粒是选自由金属、金属硫属化物、金属氧化物，磁性材料、磁性合金、半导体材料和多组分的混合结构所组成的组的一种或两种或更多种。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述金属氧化物是选自由Fe304(磁铁矿)、Y-Fe2O3 (磁赤铁矿)和其混合物组成的组的一种或两种或更多种。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中所述纳米颗粒的数量平均流体动力学直径与Fe3O4 (磁铁矿)和Y -Fe2O3 (磁赤铁矿)核心颗粒的尺寸之间的差值为6nm或更小。
【文档编号】A61K47/30GK103889405SQ201280048851
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2012年8月3日 优先权日:2011年8月3日
【发明者】金应奎, 全烽植, 权恩苾, 朴炷锳, 明岏在 申请人:韩华石油化学株式会社