用于鉴定和治疗抗黄体制剂敏感性肿瘤的方法和系统的制作方法
【专利摘要】提供了用于鉴定和治疗怀疑患有对通过抗黄体制剂(anti-progestin)的生长抑制敏感的肿瘤的患者的方法和系统。黄体酮受体的局灶性分布程度可被用于鉴定对抗黄体制剂疗法的治疗敏感的肿瘤。
【专利说明】用于鉴定和治疗抗黄体制剂敏感性肿瘤的方法和系统
[0001]背景
[0002]本申请要求2011年10月4日提交的美国临时专利号61/542，931的优先权，其公开内容在此通过引用整体并入本文。
[0003]黄体酮受体(PR)以两种主要的同种型(isoform)，PR-A和PR-B，存在于细胞中。在结合的黄体制剂(progestin)配体,诸如黄体酮的存在下,PR在特定的位点被磷酸化，二聚化，与许多不同的细胞元件(例如，P300和类固醇受体共激活因子)形成复合物，并结合被称为黄体酮应答元件(PRE)的特异性DNA序列以启动DNA转录成RNA。PR配体复合物还吸引了许多其他共激活因子(co-activator)或共阻抑因子(co-repressor),其形成进而转录特定基因的细胞元件。在含有黄体酮受体的细胞的细胞核中，这些PR复合物(还称为灶(foci))可使用免疫组织荧光技术作为荧光聚集体被可视化，并可使用本专利中描述的免疫组织化学技术作为致密且深染色的核聚集体被可视化。
[0004]在绝经前的女性中，在当雌激素(estrogen)是主要激素且黄体酮被最低限度地分泌时的增生期(月经周期的第一部分)期间，针对PR-A和PR-B染色正常子宫内膜细胞(例如，使用免疫荧光技术和共聚焦显微术)显示弥漫性的黄体酮受体细胞核染色模式(pattern)。在当黄体酮是主要激素时的分泌期(月经周期的第二部分)期间，使用相同的免疫荧光技术和共聚焦显微术针对PR-A和PR-B染色显示为可易于检测的荧光细胞核灶。
[0005]已显示RNA转录抑制因子(inhibitor)阻止PR灶的形成,且已显示26S蛋白酶体抑制因子扰乱PR细胞核灶。因此认为细胞中PR灶的存在对应于活性转录复合物，并表明PR的激活和随后的基因表达。相反地，弥漫性的细胞核染色或PR灶的不存在表明PR的存在是无转录活性的。当将正常乳腺和子宫内膜组织(其对黄体酮产生生理反应)暴露于黄体制剂配体时，可观察到从弥漫性的细胞核染色模式到局灶性亚细胞核结构的变化，表明黄体酮受体的活化。
[0006]雌激素对正常乳腺上皮细胞和子宫内膜细胞是促有丝分裂的(例如，导致细胞增殖)，而黄体制剂的作用则更为复杂。在子宫内膜中，黄体制剂在G1期的早期抑制雌激素诱导的细胞周期进程，而在乳腺中，黄体制剂可既刺激又抑制增殖。正常乳腺组织活组织检查中已经显示，通过黄体酮刺激增殖活性(Am J Obstet Gynecol, 1997)。这种复杂性导致了乳腺癌中混淆的实验观察。例如，当使用不含酹红的培养基时，孕激素(progestogen)表现对体外乳腺癌细胞具有直接增殖作用。H.J.Kloosterboer, J.Steroid Biochem.Molec.Biol.第49卷，第4-6期，第311-318页，1994。然而，当在雌激素依赖性DMBA大鼠乳腺癌模型中研究在乳腺癌细胞系中诱导增殖的相同避孕孕激素时，这些孕激素抑制了肿瘤进程。厘上。最近已显示，许多这样的体外实验模型是不充分的。参见，MM，Lange C.等人Progesterone Receptor Action:Translating Studies in Breast Cancer Models toClinical Insights.1nnovative Endocrinology of Cancer 中第 7 章；94-111 (2010)。尽管在这些实验模型中已显示黄体酮诱导增殖，大多数增殖细胞不表达PR。因此，这些模型不一定预测用抗黄体制剂(ant1-progestin)治疗的功效。
[0007]恶性细胞也表现出细胞核PR灶，但其与正常细胞的灶的大小和组成是不同的。在癌症中观察到PR灶表明与细胞的恶性性质相关的PR的特殊作用。例如，恶性(癌症)乳腺细胞中由PR激活的基因与正常乳腺细胞中由PR激活的基因不同；在子宫内膜癌中，PR灶而不是PR水平，与恶性特征有关；癌细胞中的灶较大，这可能是由于癌症中常见的染色质重塑的改变，以及；无论激素状态(例如，绝经前和绝经后女性中分别存在和不存在循环黄体酮)，而观察到乳腺癌中的PR灶。在约50%的PR受体阳性人类乳腺癌活组织检查的肿瘤细胞中(例如，使用免疫荧光技术和共聚焦显微术)已观察到PR灶。使用免疫荧光技术和共聚焦显微术，其他患者的肿瘤样品呈现肿瘤细胞中的弥漫性的PR细胞核染色模式，指示PR的未激活的或无功能的形式。
[0008]大多数乳腺癌可用激素治疗(即，抗雌激素或芳香化酶抑制剂)，这是目前在乳腺癌治疗中使用的一些最有效的药物。激素治疗通常基于癌症细胞内激素受体的鉴定被指示。奥那司酮(ONA)是最初被开发用于避孕用途的抗黄体制剂药物。然而，其在晚期乳腺癌中展示了重要的活性，具有在101例患有乳腺癌的预后不良患者的10%的缓解率，所述患者先前的激素治疗已失败(例如，尽管患者接受抗雌激素他莫昔芬，乳腺癌依然进展)。在使用ONA作为一线激素治疗的小乳腺癌的研究中，ONA产生了该疾病的最佳有效治疗的上限功效的56%的客观缓解率。ONA结合PR，不会诱发PR磷酸化且不允许PR 二聚化。PR-ONA复合物与其靶DNA片段微弱结合、或者根本不结合，并因此不会激活为DNA转录必要进程的染色质重塑。在体外系统中，ONA已显示逆转通过人工配体与PR的结合产生的PR细胞核聚集体。基因激活研究一致显示，虽然黄体制剂及其他抗黄体制剂激活黄体酮应答基因，ONA具有最小激活(即，3个基因)。[0009]此外，ONA在生理上可达到的浓度下是纯的PR拮抗剂。在人类受试者中，ONA不会干扰其他类固醇受体且不会增加雌激素的分泌，增加雌激素的分泌是乳腺癌治疗中由其他抗黄体制剂诸如米非司酮展示出的不希望有的副作用。
[0010]虽然奥那司酮先前已被研究作为针对乳腺癌的潜在的治疗剂，由于毒性忧虑停止了其研发。Robertson 等人，Onapristone, a Progesterone ReceptorAntagonist,as First-line Therapy in Primary Breast Cancer European J.0fCancer35⑵214-218 (1999)。鉴定患有最大可能响应ONA和其他抗黄体制剂治疗的肿瘤患者的子集是重要的，且鉴定患有最小可能响应ONA和其他抗黄体制剂治疗的肿瘤患者的子集同样重要。鉴定这些患者的子集将允许那些患有APF的患者使用潜在有效的癌症治疗，并将避免将患有ONA或其他抗黄体制剂可能不会提供益处的那些癌症的患者暴露于不必要的毒性中。
[0011]目前，当作出关于是否在某些癌症(例如，乳腺癌)中使用内分泌治疗的治疗决定时，仅考虑雌激素或孕酮受体的存在或不存在。因此，针对PR的常规检验将来自癌症患者的肿瘤分为两类:PR阳性或PR阴性。一种类型的检验定量PR/细胞总蛋白的量。这些方法可以是自动的并且是定量的，但关于精确度、灵敏度和细胞亚细胞核受体结构的分析并不令人满意。第二种类型的检验包括使用福尔马林固定的组织样本和靶向受体的荧光或发色团标记的单克隆抗体(针对PR-A和PR-B各自的抗体，或可识别二者的单个抗体)的免疫组织化学方法。对于免疫组织化学方法，呈超过特定细胞百分数(通常> 1%)的任何通过显微镜可检测的细胞核染色反应，按照专业协会的指导被报告为PR阳性。通常，> 1096ER或PR阳性细胞的临床截止值被用于作出关于使用抗激素治疗的治疗决定。不考虑细胞或细胞核染色模式。相对染色强度(即，低、中、或高)也被用作激素受体阳性的定性测量。该第二种类型的检验是更加劳动密集的，且不标准。通常，低倍率显微镜检查用于IHC分析以鉴定激素受体(雌激素受体(ER)或PR)的存在。使用常规的方法，除了表达鉴定的激素受体的肿瘤细胞的百分比的评价之外，未进行细胞分布的分析。PR的亚细胞核分布模式的分析需要高功率的显微镜。相比之下，肿瘤组织中激素受体的标准IHC测定则不需要高功率显微镜。因此，激素受体测定的这些常规方法不能提供关于亚细胞核PR分布的信息。
[0012]黄体制剂通过靶向不同的细胞和对不表达PR的细胞具有间接影响，在乳腺和其他激素敏感组织中具有综合作用。PR灶复合物在正常组织和癌组织中并不是定性地相同，且它们不一定激活相同的黄体酮受体相关基因。可用的临床数据不完全支持用于鉴定激素受体阳性细胞的常规技术预测抗激素功效的定位，无论其是被用于抗雌激素或抗黄体制剂的定向的治疗。目前，对乳腺癌和其他激素敏感性肿瘤的患者使用激素治疗(例如，抗雌激素或芳香化酶抑制剂)的决定是基于肿瘤样品中激素受体的简单存在。激素受体(ER或PR)的存在并未完全预测对激素治疗的应答，因为只有50-60%的激素受体阳性肿瘤病例有望从治疗中获益。
[0013]对用于预测ONA和其他抗黄体制剂对于异质性“天然发生”的肿瘤的功效的一致方法存在需求。此外，对预测ONA和其他抗黄体制剂针对个体患者中的癌症的治疗功效的检验存在需求。
[0014]概述
[0015]与抗黄体制剂治疗有关的重要问题是如何鉴定为相关临床治疗靶的激活的PR。本示例性方法旨在表征以功能(激活)状态存在于临床环境中常规可获得的人类肿瘤组织中的PR。由于用特定的 抗黄体制剂拮抗非活性PR是没有治疗意义的，本发明的方法提供了新的和重要的信息以指导用抗黄体制剂治疗患者。此预测性诊断测试将提供(I)支持作出关于ONA和其他抗黄体制剂的治疗决定的一致方法，(2)有可能响应治疗的个体患者和患者群体的指导选择，以及(3)排除响应抗黄体制剂治疗或从中获益的可能性最小的那些个体患者。
[0016]在一方面，提供了用于鉴定和治疗对抗黄体制剂诸如奥那司酮(ONA)的治疗最为敏感的黄体酮受体(PR)阳性肿瘤的子集的方法。如本文所述的，表现出致密、局灶性PR细胞核分布模式的黄体酮受体阳性肿瘤对抗黄体制剂诸如奥那司酮的治疗更为敏感。来自体外同质、实验模型的结果不一定预测天然发生的异质性肿瘤的特征。
[0017]在另一方面，提供了抑制对通过抗黄体制剂的生长抑制敏感的肿瘤生长的方法。怀疑是发生肿瘤的或癌性的组织样品可以从患者获得。可鉴定组织样品中的黄体酮受体阳性细胞。之后，来自组织样品的黄体酮阳性细胞的细胞核中的黄体酮受体灶的分布程度可以被确定，且如果组织样品中的局灶性分布程度大于黄体酮受体阳性细胞的约5%，则可以向患者施用抗黄体制剂。
[0018]相比其肿瘤不表达激活的PR的患者，这些患者更可能从用失活激活的黄体酮灶(APF)并阻止APF的进一步形成的抗黄体制剂(例如，0ΝΑ)的治疗中受益。PR的非激活形式通常被视为弥漫性的细胞核PR染色。APF通过抗黄体制剂的失活可通过多种机制的任一种发生，包括灶的分解、和灶的激活的抑制而实质上不改变其结构。在一个方面，APF形成可以通过多种机制被抗黄体制剂抑制或阻止。例如，奥那司酮可使单个黄体酮受体不能够二聚化并阻止PR在配体磷酸化位点被磷酸化。PR-ONA复合物与其靶DNA片段(PRE)微弱结合、或者根本不结合，并不能诱导为DNA转录必要的进程的染色质重塑。在另一个实例中，其他抗黄体制剂可使得PR能够二聚化并与共激活因子或共阻抑因子形成不会诱导DNA转录的复合物。
[0019]在该实例中，DNA结合可在PRE发生，但转录不会发生。只要剂干扰PR通路，APF的鉴定就可报告任何抗黄体制剂治疗的决定。在一方面，APF的鉴定决定了 PR通路的激活与否的状态。例如，米非司酮或任何与PR复合并与DNA结合的黄体制剂的使用，可通过APF的鉴定被报告。其他剂，包括会抑制PR磷酸化并从而干扰PR激活的那些的活性，将通过APF在各种癌症中的存在来预测。因此，APF的鉴定可用于报告通过抑制PR的功能起作用的各种类型的化合物的治疗建议。
[0020]未表达激活的PR灶(APF)的患者的肿瘤可包括通过常规检验为PR阴性的那些、或通过常规检验为PR阳性的那些。在一个方面，显示APF的任何肿瘤/癌症都是用此类抗黄体制剂治疗的候选肿瘤/癌症，包括乳腺癌、脑癌、脑膜瘤、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子宫肌瘤、肺癌和子宫癌。如果APF在异常组织中表达，则至今尚未被正式列为癌性病症的肺平滑肌瘤病也将可能受益。在另一方面，用标准治疗是非可控制的但呈现APF的良性肿瘤，可通过抗黄体制剂治疗，因为APF的存在表明肿瘤是由PR的异常激活驱动，即由黄体制剂通路驱动。
[0021]另一方面提供了治疗患有对通过抗黄体制剂的生长抑制敏感的肿瘤的患者的方法，所述方法从患者获得怀疑是发生肿瘤的或癌性的组织样品并将该组织暴露于抗黄体酮受体抗体。可鉴定组织样品中的黄体酮受体阳性细胞。可确定来自该组织的细胞的细胞核中的黄体酮受体的局灶性结合分布程度。如果局灶性结合分布大于组织样品中的黄体酮受体阳性细胞的约5%，则根据抗黄体制剂的效力、生物利用度和安全特性以约IOmg至约200mg/天的剂量范围向患者施用抗黄体制剂。
[0022]在另一个方面，组织是选自由以下构成的组的肿瘤组织的样本:乳腺、脑、脑膜瘤、前列腺、卵巢、子宫内膜、子宫肌瘤、肺和子宫组织。
[0023]在另一个方面，通过荧光、比色法反应(例如，酶促反应)、用复染抗体成像(例如，发色团)、放射活性、和蛋白质印迹(例如，PR的差别磷酸化)检测局灶性分布的存在或不存在。
[0024]在又另一个方面,抗黄体制剂是选自由奥那司酮、洛那立生(lonaprisan)、米非司酮、PF-02413873、特拉司酮(telapristone)、利洛司酮、0RG2058、asoprisnil 和优力司特(ulipristal)所构成的组。
[0025]通过大于黄体酮受体阳性细胞的约5%的细胞核局灶性分布的程度表明，活性黄体酮受体局灶性分布的存在。在另一个方面，关于局灶性分布肿瘤可以是异质性的，并在肿瘤的多个区域表现出具有明显的黄体酮受体灶的活性结合模式(A)、没有明显的黄体酮受体灶的弥漫性性结合模式(D)、或A模式和D模式的混合物(AD)。
[0026]在任何上述方面中，当局灶性分布(A或AD模式)存在时，可定量此局灶性分布的强度或密度。例如，黄体酮受体抗体可被放射性标记、荧光标记、用复染抗体成像(发色团)、用比色反应成像(例如，酶促反应)、或以其中标记物的强度可以被测量和定量的另一种方式被标记。[0027]附图
[0028]图1A和IB显示使用针对黄体酮受体的抗体，来自福尔马林固定和石蜡包埋的活组织检查的人乳腺癌样品中示例性免疫组织化学棕色细胞核染色模式；
[0029]图2A和2B显示使用针对黄体酮受体的抗体，来自福尔马林固定和石蜡包埋的活组织检查的人乳腺癌样品中示例性绿色细胞核染色模式；
[0030]图3A和3B显示使用针对黄体酮受体的抗体，来自福尔马林固定和石蜡包埋的活组织检查的人乳腺癌样品中的具有HES背景复染的示例性免疫组织化学棕色细胞核染色模式；及
[0031]图4显示3种结合模式，A、AD、和D的PR-A和PR-B阳性的乳腺癌样品的百分比。
[0032]详述
[0033]在描述本文描述的一些示例性方面之前，应当理解本发明并不限于下文描述中所陈述的构建(construction)或工艺步骤的详细内容。本文所描述的方面能够以各种方式被实践或被实施。
[0034]如本文使用的，短语“治疗肿瘤(treating a tumor) ”和“肿瘤治疗(treatmentof a tumor) ”是指抑制肿瘤细胞的复制、抑制肿瘤的扩散、减小肿瘤大小、减少或降低体内肿瘤细胞的数量、或改善或减轻由肿瘤引起的疾病的症状、减少肿瘤的生长(增加肿瘤进展所花费的时间)或当死 亡是由于癌症或癌症的继发效应时改善患者的存活。该术语还包括癌症治疗。肿瘤包括癌症和非癌性肿瘤二者。如果存在死亡率和/或发病率的减少、肿瘤相关症状的改善、或存在疾病负荷(disease burden)的减少，则认为治疗是有疗效的，疾病负荷的减少可表现为减少的体内肿瘤细胞的数量、减小的肿瘤大小或疾病进展时间的改善、无进展存活的改善或无疾病存活的改善。
[0035]如本文使用的，术语“APF-活性抗黄体制剂”和其等同物是指抗黄体制剂药物，其展示在细胞的细胞核中溶解或分解激活的PR灶(APF)的能力或在细胞的细胞核中抑制APF形成的能力，表明其作用机制是通过细胞的PR激活通路。
[0036]术语“APF阳性”、“PR灶阳性”、“激活的PR”、“处于功能状态的PR”等是指细胞的
细胞核中黄体酮受体聚集体的存在。
[0037]术语“局灶性分布”指的是黄体酮阳性细胞的细胞核中“灶”(即，黄体酮受体聚集体)的分布。斑点状(speckled)或超斑点状(hyperspeckled)模式是在生物学中可以用来指类固醇细胞核受体灶模式的术语。
[0038]术语“局灶性分布程度”指的是存在于黄体酮阳性细胞的细胞核中的PR灶的相对量。局灶性分布程度可被定量或定性地确定。
[0039]例如，使用比色法，酶促或放射性标记的配体诸如黄体酮受体抗体可被用于结合细胞的细胞核中的黄体酮受体。局灶性分布程度可被定量地确定，例如，通过测量颜色强度、荧光或通过定量标记的抗体发出的放射活性的水平。可以通过使用适当放大倍率下的光学显微镜比较对照样品和标记样品之间的结合强度或通过包括但不限于以下的技术定性地确定局灶性分布程度=DNA微阵列、蛋白质分析谱、放射性标记或用于测量APF的其他替代方法。
[0040]术语“弥漫性模式”指的是指示不存在局灶性分布的精细粒状模式。
[0041]术语“黄体制剂”指的是天然或合成的模拟黄体酮的部分或全部作用的促孕物质，还被称为黄体酮受体调节剂(PRM)或选择性黄体酮受体调节剂(SPRM)。
[0042]术语“抗黄体制剂”是指抑制促孕剂的形成、转运、或作用或失活促孕剂的物质，包括但不限于，奥那司酮、洛那立生、米非司酮、PF-02413873、特拉司酮、利洛司酮、0RG2058、asoprisnil和优力司特。PRM或SPRM可具有一定的抗黄体制剂性能，且取决于使用的环境被认为是抗黄体制剂或黄体制剂。
[0043]术语“抗体(antibody ) ”或“抗体(ant ibodies ) ”是指能够特异性结合抗原的蛋白且包括具有针对抗原的特异性结合亲和力以排除其他物质的任何物质、或物质的基团。一般地，术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、源自人或动物的抗体、人源化抗体(例如，源自人的非结合部分、源自动物的结合部分)和其片段。
[0044]术语“抗-PR-A ”和“抗-PR-B”抗体是指分别针对黄体酮受体同种型一 PR-A和PR-B的抗体。“抗-PR-AB”是指能够结合PR-A和PR-B两者的抗体。适于根据本文的方面使用的特定抗体包括，但不限于，PgR636 和 PgR1294(M.Press，等人(Steroids (2002) 67:799-813))、Novacastra 克隆 16、克隆 SAN27、克隆 1A6、Dako 克隆 PgR636、Ventana,克隆 1E2、Novus Biologicals Progesterone Receptor[p Ser162]Antibody Clonel064-E2 ；Novus Biologicals Progesterone Receptor [p Serl90]Antibody Clone EP1516Y、Novus Biologicals Progesterone Receptor [p Ser294]Antibody Clone608、AbeamProgesterone Receptor[p Ser400]Antibody 编号 ab60954、和 Genetex ProgesteroneReceptor [p Ser554]Antibody 编号 GTX118987。
[0045]术语“施用”指的是提供一种药物或多种药物、开出一种或多种药物、或将一种或多种药物置于药方中。术语“提供”是指通过任何合适的施用途径(例如，口服、注射、静脉内、肌内和经皮等)直接 向患者分配药物或向患者提供说明以进行上述分配药物的过程。
[0046]—个方面提供了抑制对通过抗黄体制剂的生长抑制敏感的肿瘤的生长的方法，所述方法通过从患者获得怀疑是发生肿瘤的组织，并确定来自该组织的细胞的细胞核中的抗黄体酮受体的局灶性分布程度。如果局灶性分布程度大于约5%，可向患者施用抗黄体制剂(例如，奥那司酮、洛那立生、米非司酮、PF-02413873、特拉司酮、利洛司酮、0RG2058、asoprisnil和优力司特)。
[0047]虽然在乳腺癌和其他癌症中曾研究了 PR、黄体制剂和抗黄体制剂的作用，但结果一直没有定论，导致诊断和治疗患者中的困难。多个模型已经显示除了其他因素之外的物种、品系、癌症类型、致癌物、和肿瘤环境的大量和复杂的相互作用。不受理论束缚，PR可在病理上激活，具有影响配体的激活潜力的改变的生理特征，导致细胞生长和增殖的异常的或不受控制的刺激。然而，最常研究的模型来源于少数原始肿瘤，并因此没有准确地代表肿瘤类型之间或不同患者的肿瘤之间的生理变异性。也就是说，有限数目的癌症模型不足以覆盖在人类群体中的异质性癌症的复杂性。
[0048]PR灶形成的研究已被用于测试化合物以确定它们在基因工程细胞系中诱导PR从细胞质转位到细胞核的能力。这些检验例如Thermo Scientific PR (黄体酮受体)
Rcdisiribulion"检验，使用图像分析和荧光显微术来定量测试化合物存在下的PR的细胞核积累。相比之下，本文所提供的方面旨在用于不考虑PR配体或药物的存在，分析原发肿瘤组织中的PR灶。在一方面，本文描述的示例性方法涉及天然发生的肿瘤的细胞的细胞核中PR灶的存在，表明可被用于预测具有PR拮抗剂性质的抗黄体制剂在该患者中的效力的异常。在另一方面，现已发现临床中组成型激活的PR的特征指示肿瘤和癌症对用抗黄体制剂包括奥那司酮的治疗敏感。
[0049]奥那司酮，(例如，(8S，11R，13R，14S，17S)-ll-[4_(二甲氨基)苯基]-17-羟基-17-(3-羟丙基)-13-甲基-1，2，6，7，8，11，12，14，15，16-十氢环戊烷[a]菲-3-酮)
具有以下化学结构:
[0050]
【权利要求】
1.一种抑制对通过抗黄体制剂的生长抑制敏感的肿瘤生长的方法，所述方法包括: a)从患者获得怀疑是发生肿瘤的或癌性组织样品； b)鉴定所述组织样品中的黄体酮受体阳性细胞； c)确定来自所述组织样品的所述黄体酮阳性细胞的细胞核中所述黄体酮受体的局灶性分布程度；以及 d)如果所述组织样品中局灶性分布程度大于所述黄体酮受体阳性细胞的约5%，则向所述患者施用抗黄体制剂。
2.根据权利要求1所述的方法，还包括通过将所述组织暴露于抗黄体酮受体抗体确定来自所述组织的细胞的细胞核中的局灶性分布程度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下构成的组:乳腺、脑、脑膜瘤、前列腺、卵巢、子宫内膜、子宫肌瘤、肺和子宫组织。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗黄体制剂选自由以下构成的组:奥那司酮、洛那立生(lonaprisan)、米非司酮、PF-02413873、特拉司酮(telapristone)、利洛司酮、0RG2058> apoprisnil 和优力司特(ulipristal)。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述局灶性分布程度通过鉴定所述组织的所述黄体酮阳性细胞中的所述黄体酮受体的结合模式被确定。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述结合模式选自由以下构成的组:弥漫性(D)、活性(A)、和活性/弥漫性(AD )。
7.根据权利要求2所述的方法，其中至少两种抗体被用于确定所述局灶性分布程度。
8.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体选自由以下构成的组:抗-PR-A抗体、抗-PR-B抗体、和抗-PR-A和抗-PR-B抗体的混合物、和针对PR-A和PR-B的双特异性抗体。
9.根据权利要求2所述的方法，其中所述黄体酮受体的局灶性分布程度通过选自由以下构成的组的检测方法被确定:免疫组织化学、免疫荧光、和蛋白质印迹。
10.根据权利要求1所述的方法，其中以约IOmg/天至约200mg/天的量向所述患者施用所述抗黄体制剂。
11.一种治疗患有对通过抗黄体制剂的生长抑制敏感的肿瘤的患者的方法，所述方法包括: a)从患者获得怀疑是发生肿瘤的组织样品； b)将所述组织暴露于抗黄体酮受体抗体； c)鉴定所述组织样品中的黄体酮受体阳性细胞； d)确定来自所述组织的细胞的细胞核中所述黄体酮受体的局灶性结合分布，其中如果所述局灶性结合分布大于具有A或AD结合模式的所述组织样品中的所述黄体酮受体阳性细胞的5%,则以约IOmg/天至约200mg/天的剂量范围向所述患者施用抗黄体制剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述肿瘤选自由以下构成的组:乳腺、脑、脑膜瘤、前列腺、卵巢、子宫内膜、子宫肌瘤、肺和子宫组织。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗黄体制剂选自由以下构成的组:奥那司酮、洛那立生、米非司酮、PF-02413873、特拉司酮、利洛司酮、0RG2058、apoprisnil和优力司特。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述局灶性分布程度通过鉴定来自所述组织的所述细胞中黄体酮受体的结合模式被确定。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述结合模式选自由以下构成的组:弥漫性(D)、活性(A)、和活性/弥漫性(AD)。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述抗体选自由以下构成的组:抗-PR-A抗体、抗-PR-B抗体、针对PR-A和PR-B的双特异性抗体、和抗-PR-A和抗-PR-B抗体的混合物。
17.一种治疗怀疑患有对通过奥那司酮的生长抑制敏感的肿瘤的患者的方法，所述方法包括: a)鉴定肿瘤组织活组织检查中呈现大于约5%的黄体酮受体阳性细胞的细胞核中的黄体酮受体的局灶性分布的患者；以及 b)以约IOmg/天至约200mg/天的量向所述患者施用奥那司酮。
18.根据权利要求17所述的方法，还包括向所述患者施用选自由以下构成的组的抗肿瘤化合物:依维莫司、曲妥单抗、TMl-D、抗HER2药物、贝伐单抗、紫杉醇、多西他奇、紫杉烷、阿霉素、脂质体阿霉素、聚乙二醇化脂质体阿霉素、蒽环类、蒽醌类、卡钼、顺钼、5-FU、吉西他滨和环磷酰胺。
19.一种筛选药物候选物的减少肿瘤中黄体酮受体阳性细胞的细胞核中黄体酮受体的局灶性分布的能力的方法，所述方法包括:从相同的肿瘤获得至少两个肿瘤组织样本，将一个肿瘤组织样本暴露于药物候选物，将所述肿瘤组织样本暴露于抗黄体酮受体抗体，确定来自所述肿瘤组织样本的所述黄体酮受体阳性细胞的细胞核中黄体酮受体的局灶性分布程度，并确定对比未暴露于所述药物候选物的肿瘤组织样本，暴露于所述药物候选物的所述肿瘤组织样本中的所述黄体酮受体的局灶性分布是否降低，其中如果所述药物候选物降低了暴露于所述药物候选物的所述组织样本的所述黄体酮受体阳性细胞中所述黄体酮受体的局灶性分布，则所述药物候选物能够降低所述肿瘤的黄体酮受体阳性细胞中所述黄体酮受体的局灶性分布。
20.一种用于分类对抗黄体制剂治疗敏感的肿瘤的系统，所述系统包括组织样品和能够检测黄体酮受体的至少一种抗体或抗体结合片段，其中所述抗体或抗体结合片段被用于确定来自肿瘤组织样本的细胞的黄体酮受体阳性细胞核中的所述黄体酮受体的局灶性分布程度，且其中如果黄体酮受体阳性细胞的细胞核中的局灶性分布程度大于约5%，则所述肿瘤对抗黄体制剂的治疗敏感。
【文档编号】A61K31/58GK103957920SQ201280048864
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月4日
【发明者】埃拉尔·吉勒斯 申请人:因维维斯制药公司