包括封装在硬胶囊内的片剂的复合制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及包括具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间的胶囊；以及封装在所述胶囊内的一种或多种片剂的硬胶囊复合制剂，其中所述一种或多种片剂作为整体具有符合所述胶囊内部空间的形状。所述硬胶囊复合制剂可将药物组合物有效填充入所述胶囊的有限内部空间内，因此，它允许将大剂量的药物组合物填充入相对小尺寸的胶囊，这提高了生产率和患者依从性。而且，所述复合制剂显示出良好的溶解速率，因为所述胶囊内包含的药物活性成分彼此分离，因此，这些组分较少地受到彼此溶解速率的影响，从而得到可优化疗效的良好的存储稳定性。
【专利说明】包括封装在硬胶囊内的片剂的复合制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及包括封装在硬胶囊内的片剂的复合制剂。
【背景技术】
[0002]药学领域的进步已经改善了生活质量并提高了人类的预期寿命。然而，在治疗患有医学失调的患者时单一药物活性成分的功效具有局限性。因此，常见的是同时或依次给予具有不同作用机制(模式)的多种药物用于协同作用。例如，诸如高血压等这样的慢性心血管疾病的危险因素是众所周知的，但大多数患者由于他们的危险因素管理上的困难而接受药物治疗。由于他们对服药的低顺从性，对他们的治疗也比较困难。在其中一致地和持续地用药似乎不可避免的情况下，建议使用具有不同作用机制的多种药物，以便提供有效的预防和治疗，以及减少潜在的不希望的副作用，这可归因于长期使用单一药物。根据高血压预防、检测、评估和治疗联合国家委员会第七次报告(JNC7)，建议在给予单一药物未能有效控制血压的情况下使用具有不同作用机制的多种药物。
[0003]然而，给予两种或更多不同药物会降低患者的服药顺从性，给接受持续药物治疗的患者带来很大不便。此外，患者通常不得不随身携带这些单独药物。它也会给患者日常生活带来很大的不便。
[0004]为了纠正这些问题，已经提出将多种药物包装在单一包装中的方法。例如，Torrent Pharmaceuticals Ltd (印度)公司已经发布了复合制剂“CVpill”,为包含用于治疗心血管疾病的胶囊和片剂的单一试剂盒。Cvpill是由含有IOmg粉末形式的阿托伐他汀、粉末形式的雷米普利和75mg的肠溶包衣的阿司匹林片剂的胶囊，以及含有50mg缓释美托洛尔片剂组成。胶囊和片剂必须每天一次同时服用。但这种由简单试剂盒组成的共同包装产品几乎不能改善患者的服药顺从性，然而这在复合制剂中可能是期望的。因此，对于特定活性成分的“组合药物或复合制剂”的开发研究的需求日益增加。
[0005]本文中使用的术语“复合制剂”是指单一单位剂量的两种或更多种不同活性成分或药物的组合，诸如片剂或胶囊。然而，由于以下原因对于特定活性成分的复合制剂的开发有时非常困难。
[0006]首先，用于复合制剂的特定活性成分的组合应易于制造。而且，包含活性成分和药学上可接受的赋形剂的组合物应具有适于其施用的大小和重量。然而，开发这种复合制剂并不总是容易的。如果有待使用的药量过多或不足，将很难将组合物的重量调节至合适水平。而且，在用不同条件处理的过程中由于药物的药代动力学和药学性能将会遇到意想不到的问题。
[0007]第二，在复合制剂的制备中活性成分之间的化学相互作用会降低药物稳定性。特别地，如果它们的稳定性可能由于它们结合时的化学相互作用而降低，开发针对药物组合具有足够物理化学稳定性的固定组合剂型甚至更加困难。
[0008] 当制备片剂的复合制剂时，可使用双层或三层压片机将活性成分分离。然而，这种方法不仅需要专门设备，而且由于在这些层的界面处会发生不希望的反应，通过机械方式将每层中的主要成分完全分离也是不可能的。
[0009]对于胶囊，常规的硬胶囊是用粉末、颗粒或小粒形式的药物填充。通常地，一般通过单个填充步骤仅将单一活性成分填入硬胶囊。而且，粉末、颗粒或小粒形式的药物的密度低于片剂的密度，因为前者没有经受高压压缩步骤。因此，在有待填入胶囊的粉末、颗粒或小粒形式的药物的数量上存在限制。为了在单个硬胶囊中填入大剂量的主要成分或多于一种的活性成分，必须增加胶囊的大小以适应这种变化。待填入硬胶囊的药物重量与硬胶囊的内部体积特别是胶囊本体的体积成比例。内部体积随硬胶囊大小而变化:N0.0O(0.95mL)、N0.0 (0.68mL)、N0.1 (0.47mL)、N0.2 (0.37mL)、N0.3 (0.27mL)和 N0.4 (0.20mL)(见Suheung Capsule主页)。如果胶囊的大小变得过大以容纳大量的药物,它可能会导致吞咽困难，例如，吞咽障碍。特别地，具有N0.00 (胶囊帽直径8.5mm以及胶囊长度23.3mm)和N0.0 (胶囊帽直径7.6mm以及胶囊长度21.7_)的大尺寸胶囊会导致老年人或儿童难以吞咽它们。由于它们的大尺寸携带它们也不太方便。
[0010]因此，本发明人尽力解决复合制剂的缺点并开发了包括封装在硬胶囊内的片剂并具有符合胶囊本体形状的复合制剂。
【发明内容】
[0011]本发明的一个目的是提供具有良好存储稳定性和溶解速率的复合制剂，它具有适当尺寸以便服用，并在胶囊内具有高填充率。
[0012]根据本发明的一个目的，提供了包括具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间的胶囊，以及置于胶囊内的片剂的硬胶囊复合制剂，其中片剂的形状符合胶囊内部空间。
[0013]本发明的硬胶囊复合制剂可在胶囊的有限内部空间中有效充满药物组合物。因此，可将大剂量的药物组合物装入相对小尺寸的胶囊，从而提高生产率并使其易于患者服用。胶囊具有良好的溶解速率，因为胶囊内包含的药物活性成分彼此分离；因此，成分的溶解速率对彼此的影响较小。因为复合制剂具有良好的稳定性，还可以将药物活性成分的疗效最大化。
[0014]本发明的其他特性和实施方式将从以下描述和随附权利要求中显而易见。
【专利附图】
【附图说明】
[0015]当与附图结合时，本发明的上述目的以及其他目的和特性将从本发明的以下描述中显而易见,其中:
[0016]图1示出依照本发明的实例I和2的硬胶囊复合制剂的示意图。
[0017]图2示出根据本发明的一个实施方式具有水平条带的片剂的示意图，其中将片剂填入硬胶囊。
[0018]图3示出根据本发明的一个实施方式具有垂直条带的片剂的示意图，其中将片剂填入硬胶囊。
[0019]图4示出根据本发明的一个实施方式具有斜条带的片剂的示意图，其中将片剂填入硬胶囊。【具体实施方式】[0020]本发明的实施方式将在以下详细说明。
[0021]在一个【具体实施方式】中，本发明提供了包括具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间的胶囊，以及置于胶囊内的片剂的硬胶囊复合制剂，其中片剂的形状符合胶囊内部空间。
[0022] 硬胶囊复合制剂的第一个实施方式的示意图在图1左侧示出。硬胶囊复合制剂具有胶囊和片剂。胶囊可以是在制药工业中使用的任何常规胶囊。它具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间。在常规胶囊中，通常使用粉末、颗粒或小粒填充内部空间。然而，本发明的复合制剂是使用具有符合胶囊内部空间形状的片剂进行填充。
[0023]在另一【具体实施方式】中，本发明提供了包括第一片剂和第二片剂的硬胶囊复合制剂，其中第一片剂和第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体，并且片剂定位于胶囊内，它们的平末端面向彼此。
[0024]硬胶囊复合制剂的第二个实施方式的示意图在图1中部示出。硬胶囊复合制剂具有胶囊和两个片剂。胶囊可以是在制药工业中使用的任何常规胶囊。它具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间。在常规胶囊中，通常使用粉末、颗粒或小粒来填充内部空间。然而，复合制剂是使用具有符合胶囊内部空间一半的形状的两个片剂来填充。分别制备片剂并将其填入胶囊内部空间，使它们的平末端面向彼此。
[0025]在另一【具体实施方式】中，本发明提供了包括第一片剂、第二片剂和第三片剂的硬胶囊复合制剂，其中第一片剂和第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体，第三片剂具有拥有两个平末端的圆柱形本体并定位于第一片剂和第二片剂之间，它们的平末端面向彼此。
[0026]硬胶囊复合制剂的第三个实施方式的示意图在图1右侧示出。硬胶囊复合制剂具有胶囊和三个片剂。胶囊可以是在制药工业中使用的任何常规胶囊。它具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间。在常规胶囊中，通常使用粉末、颗粒或小粒来填充内部空间。然而，复合制剂中填入三个片剂，其中第一片剂具有拥有半球形末端(所述半球形末端符合胶囊内部空间的半球形末端)，以及平末端的圆柱形本体；第二片剂具有拥有两个平末端的圆柱形本体；以及第三片剂具有拥有与第一个片剂类似的半球形末端和平末端的圆柱形本体。
[0027]在本发明的复合制剂中，片剂可通过利用压片机将药物活性成分和药学上可接受的赋形剂的混合物或颗粒进行压缩步骤而制备。在这种情况下，片剂的硬度由压缩压力的大小决定。当片剂的硬度改变时，片剂的密度也会改变，即使组合物的密度同样也会这样。通常，片剂密度为0.8g/mL或更大。片剂能够以圆柱形、矩形或椭圆形的形式制备。在将具有所述形状的片剂填入胶囊内部空间的情况下，由于胶囊内的片剂之间产生过多空隙，尽管片剂本身具有相对较高的密度，也不能填入用于产生所希望的药效的足够量的片剂。相反地，由于根据本发明的片剂具有符合胶囊内部空间的形状，即子弹形，它可以完全填充到硬胶囊的内部空间中而不在胶囊内形成任何空隙。因此，甚至在较小的胶囊内也可装入较大量的药物组合物。
[0028]在本发明的复合制剂中，子弹形片剂的直径应比将片剂填入其中的硬胶囊的内径更小。如果子弹形片剂的直径比硬胶囊的内径更大，则片剂不能填入胶囊。此外，如果子弹形片剂的直径比硬胶囊的内径小得多，则在片剂和胶囊之间产生的空隙会太大，从而影响胶囊的填充率。因此，子弹形片剂的直径优选在硬胶囊本体内径的0.5至0.95倍的范围内调整。
[0029]进一步的，在本发明的复合制剂中，胶囊的半球形末端的半径与片剂的半球形末端的半径的比率为1:0.8至1:0.99。如果片剂的半球形末端的半径比胶囊的半球形末端的半径小20%以上，则胶囊的填充率将不令人满意。
[0030]在包含胶囊和两个片剂的本发明的复合制剂中，片剂的两个平末端可以稍微弯曲，而不是完全平的。在这种情况下，每个稍微弯曲末端的半径是片剂的半球形末端的半径的两倍以上，从而使胶囊内形成空隙降至最低。
[0031]进一步地，在本发明的复合制剂的一个【具体实施方式】中，片剂可具有水平、垂直或螺旋图案的条带(见图2-4)。图2-4说明了具有这种图案的片剂的实例；然而，图案并不限于以上所述的条带，只要它用于维持硬胶囊包含的活性成分释放即可。其各种变更也落在本发明的范围之内。
[0032]与常规的颗粒状或小粒类型硬胶囊相比本发明的复合制剂显示增强的填充率。在一个实施方式中，在本发明的复合制剂中材料填充率是0.6g/mL至1.0g/mL ο在另一实施方式中，在本发明的复合制剂中填充率是0.7g/mL至0.9g/mL。
[0033]胶囊的填充率可通过胶囊内填充材料的重量除以胶囊本体的体积来计算。例如，当N0.2胶囊(体积:0.37mL)中填充150mg组合物时，填充率约为0.41g/mL。一般地，如果填充颗粒状或小粒材料，由于填充材料的低密度或小粒中存在的空隙将很难获得0.6g/mL或更大的填充率。
[0034]相反地，根据本发明的复合制剂具有0.6g/mL或更大的填充率，这可以降低硬胶囊的大小，并使其易于患者服用。
[0035]进一步地，本发明的胶囊复合制剂内部孔隙率(空白空间的比率)为20%或更低。考虑到常规颗粒状或小粒类型硬胶囊通常具有25%或更大孔隙率的事实，本发明的复合制剂具有能够降低其孔隙率的优点。
[0036]在本发明的复合制剂中，片剂可包含除了活性成分之外的药学可接受的稀释剂作为添加剂。稀释剂的实例包括微晶纤维素、乳糖、ludipress、甘露醇、磷酸二氢钙、淀粉、低取代羟丙基纤维素，和它们的混合物。使用的稀释剂的量可以是基于组合物总重量的约I到99%，优选约为5到95%。进一步地，根据本发明的片剂可进一步包含药学上可接受的添加剂，例如，崩解剂、粘合剂、稳定剂、润滑剂、着色剂，等等。本发明中的崩解剂包括在液体环境中安全地溶胀的任何材料，它选自由交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、淀粉、海藻酸盐或它的钠盐，或它们的混合物组成的组。在一个实施方式中，崩解剂是低取代羟丙基纤维素、交聚维酮、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠或它们的混合物。使用的崩解剂的量可以是基于片剂总重量的约I到30wt%，优选约为2到15wt%。在本发明中可用于片剂的粘合剂的具体实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、聚乙二醇、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、二氧化硅衍生物诸如硅酸钙或偏硅酸 铝酸镁、磷酸盐诸如磷酸氢二钙、碳酸盐诸如碳酸钙，以及它们的混合物。稳定剂的实例包括抗氧化剂、酸化剂和碱化剂。抗氧化剂的具体实例包括丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、乙二胺四乙酸(EDTA)、焦亚硫酸钠，以及它们的混合物；特别地，优选丁基化羟基甲苯。酸化剂的实例包括有机酸如富马酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、甲苯磺酸酯、草酸、抗坏血酸、谷氨酸、海藻酸、马来酸、己二酸等；无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、硼酸等，以及它们的混合物，优选富马酸、柠檬酸、酒石酸、和磷酸。碱化剂的实例包括精氨酸、赖氨酸、组氨酸、葡甲胺、硅酸镁铝、偏硅酸铝镁，或碱性矿物质，如NaHC03、CaCO3> MgCO3> KH2PO4, K2HPO3和磷酸三钙等，优选NaHC03、CaC03、MgCO3或它们的混合物。可根据药物活性成分的性质选择稳定剂。使用的稳定剂的量可以是基于所选择的药物活性成分的0.01到10%。润滑剂的具体实例包括硬脂酸，硬脂酸金属盐如硬脂酸钙和硬脂酸镁、滑石粉、胶体二氧化硅、脂肪酸的蔗糖酯、氢化植物油、高熔点蜡、甘油脂肪酸酯、甘油二山嵛酸酯和它们的混合物。
[0037]在胶囊中包含两个或更多片剂的本发明复合制剂有效地分离药物活性成分，确保溶解速率有所改进以及在长期存储时良好的稳定性。复合制剂的稳定性可通过涂覆片剂而改善得甚至更多。在一个【具体实施方式】中，复合制剂可包含涂有聚合物薄膜层的片剂，从而在物理上防止两种或更多种活性成分之间任何可能的相互作用。可以使用可形成薄膜包衣的任何常规聚合物。具体的实例包括水溶性聚合物，如聚乙烯醇、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等；以及非水溶性聚合物，如羟丙甲纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯
酯(例如，KolMeoaf SR30D)、非水溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，EudragItii NE30D)，聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-甲
基丙烯酸三甲基氨基乙基氯)共聚物(例如，Eudragit?RSPO),等等]、乙基纤维素、纤维素
酯、纤维素醚、酰化纤维素、二酰化纤维素、三酰化纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素，以及它们的混合物，但不限于此。能够以有效方式调整聚合物的量以便提供具有合适大小的片剂，基于片剂的总重量，聚合物的量优选为约I到20wt%，更优选为约I到10wt%o每个片剂是完全分离的并形成独立的剂型，防止了片剂之间的任何相互作用。而且，在根据本发明制备的活性成分的稳定性的分析中，通过用于分析单一药物的常规方法，而不用针对其的任何专门方法，足以分析胶囊中包含的每个片剂的稳定性。
[0038]进一步地，在一方面，本发明提供了用于制备硬胶囊复合制剂的方法，其包含以下步骤:
[0039](i)制备具有符合胶囊内部空间形状的片剂；以及
[0040](ii)将步骤(i)中制备的片剂填充入胶囊的内部空间中。
[0041]在另一方面，本发明提供了用于制备硬胶囊复合制剂的方法，其包含以下步骤:
[0042](i)制备第一片剂和第二片剂，其中第一片剂和第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体；以及
[0043](ii)将步骤⑴中制备的片剂填充入胶囊的内部空间中，使得片剂定位于胶囊内，它们的平末端面向彼此。
[0044]在又一方面， 本发明提供了用于制备硬胶囊复合制剂的方法，其包含以下步骤:
[0045](i)制备第一片剂、第二片剂和第三片剂，其中第一片剂和第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体；并且第三片剂具有拥有两个平末端的圆柱形本体；以及
[0046](ii)将步骤⑴中制备的片剂填充入胶囊的内部空间中，使得第三片剂定位于胶囊内第一片剂和第二片剂之间，它们的平末端面向彼此。[0047]以上方法可进一步包含涂覆每个片剂的步骤。
[0048]实施例
[0049]在下文中，通过以下实例更具体地描述本发明，但提供这些仅用于说明目的，并且本发明不限于此。
[0050]实施例1:复合制剂I的制备
[0051]氯沙坦层
[0052]
【权利要求】
1.一种包括具有在每个末端处的半球形封闭和内部空间的胶囊，以及置于所述胶囊内的一种或多种片剂的硬胶囊复合制剂，其中所述一种或多种片剂作为整体具有符合所述胶囊内部空间的形状。
2.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中所述片剂由第一片剂和第二片剂组成；所述第一片剂和第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体；并且所述片剂定位于所述胶囊内，它们的平末端面向彼此。
3.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中所述片剂由第一片剂、第二片剂和第三片剂组成；所述第一片剂和所述第二片剂各自具有拥有半球形末端和平末端的圆柱形本体；所述第三片剂具有拥有两个平末端的圆柱形本体；并且所述第三片剂定位于所述胶囊内的所述第一片剂和第二片剂之间，它们的平末端面向彼此。
4.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中所述胶囊的半球形末端的半径与所述片剂的半球形末端的半径的比率为1:0.8至1:0.99。
5.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中每种片剂具有水平、垂直或螺旋图案的凸起或凹陷条带。
6.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中胶囊的填充率为0.6g/mL至1.0g/mL。
7.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中所述胶囊的内部孔隙率为20%或更低。
8.根据权利要求1所述的硬胶囊复合制剂，其中每种片剂包含活性成分和药学上可接受的添加剂。
9.根据权利要求8所述的硬胶囊复合制剂，其中所述添加剂选自由药学上可接受的稀释剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成的组。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的硬胶囊复合制剂，其中对每种片剂都进行了涂覆。
【文档编号】A61K9/54GK103906507SQ201280048904
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年10月15日 优先权日:2011年10月13日
【发明者】金京洙, 章起宁, 朴承才, 金用镒, 朴宰贤, 禹钟守 申请人:韩美药品株式会社