作为mtor抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的化合物，其中m、o、Ra、Rb、R1和T1具有如说明书和权利要求中提及的含义。所述化合物用作mTOR抑制剂，用于治疗或预防mTOR相关的疾病和病况。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物、这些化合物的制备以及作为药物的用途。
【专利说明】作为MTOR抑制剂的吗啉代取代的双环嘧啶脲或氨基甲酸衍生物
[0001]本发明涉及一类新的激酶抑制剂，包括其药学上可接受的盐、药物前体和代谢物，其为调节细胞活性如信号转导、增殖和细胞因子分泌而有用于调节蛋白激酶活性。更具体地，本发明提供化合物，其抑制、调控和/或调节激酶活性，特别是mTOR活性，和如上述细胞活性有关的信号转导途径。此外，本发明涉及包含所述化合物的药物组合物，例如用于治疗疾病如免疫、炎症、自身免疫、变应性病症、或增殖性疾病如癌症。
[0002]激酶催化蛋白质、脂质、糖、核苷和其它细胞代谢产物的磷酸化，并在真核细胞生理学的所有方面起关键作用。尤其地，蛋白激酶和脂质激酶参与信号事件，其控制细胞对细胞外介质或刺激物如生长因子、细胞因子或趋化因子响应中的激活、生长、分化和生存。通常，蛋白激酶分为两类，优先磷酸化酪氨酸残基的那一类和优选磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那一类。
[0003]不适当高的蛋白激酶活性涉及许多疾病，包括癌症、代谢疾病、和自身免疫/炎性病症。这可以由于酶的突变、过表达或不适当激活的控制机制失败而直接或间接引起。在所有这些情况下，激酶的选择性抑制预期具有有益效果。
[0004]mT0R( “雷帕霉素的哺乳动物靶标”，也被称为FRAP或RAFT1)已成为近来药物发现努力的焦点(Tsang 等，2007, Drug Discovery Today 12, 112-124) ? 据发现，mTOR 蛋白质是雷帕霉素免疫抑制效果的药物靶标，雷帕霉素用于防止移植排斥。雷帕霉素通过结合细胞内的蛋白质“12 kDA的FK-506-结合蛋白”(FKBP12)经功能的获得机制起作用，产生药物-受体复合物，然后结合并抑制mTOR。因此，雷帕霉素诱导由雷帕霉素和两种蛋白FKBP12和mTOR组成的三元 复合物的形成。
[0005]mTOR蛋白是一种289kDA的大激酶，其出现在迄今测序的所有真核生物中(Schmelzle 和 Hall, 2000, Cell 103, 253-262)。羧基末端“磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)-相关激酶”(PIKK)区域的序列在物种之间是高度保守的，并显示出丝氨酸和苏氨酸激酶活性，但没有检测到脂质激酶活性。完整的PIKK域是mTOR所有已知功能所必需的。FKBP12-雷帕霉素-结合(FRB)域靠近于PIKK域，并形成疏水口袋，其结合已结合FKBP12的雷帕霉素。FRB域似乎并不直接抑制激酶域的酶活性。一种解释是FKBP12-雷帕霉素由于空间位阻防止mTOR与其底物相互作用。mTOR的N-末端包含约20个串联重复的37至43个氨基酸，称为HEAT重复。HEAT重复与蛋白结合配偶体如Raptor相互作用。
[0006]mTOR可形成至少两种不同的蛋白复合物，mTORCl和mT0RC2。在mTORCl蛋白复合物中，mTOR与蛋白质Raptor和mLST8/G0 L相互作用，并通过磷酸化效应物如p70S6K和4E-BP1促进mRNA翻译和蛋白质合成而调节细胞生长。mTORCl蛋白复合物负责在与胰岛素信号结合中的传感养分信号(例如氨基酸的可用性)。mTOR在mTORCl中的活性可被雷帕霉素抑制。
[0007]第二种蛋白复合物，mT0RC2，包括蛋白质mT0R、Rictor、mLST8/GPL和Sinl，并参与肌动蛋白的组织。mT0RC2最初被描述为雷帕霉素不敏感的。最近的出版物表明，雷帕霉素通过干扰mT0RC2蛋白复合物的组装在延长的治疗后经间接机制影响mT0RC2的功能(Sarbassov 等，2006，Molecular Cell 22, 159-168)。
[0008]mTOR的生物学功能是多种胞外和胞内信号包括生长因子、营养素能量和压力的中心调节剂。生长因子和激素(例如胰岛素)诱导的mTOR激活是通过PI3激酶、Akt、和结节性硬化症蛋白复合物(TSC)介导的。例如，mTOR充当细胞增殖、血管生成、和细胞代谢的中心调节剂(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。除了其免疫抑制效应，雷帕霉素(西罗莫司)是血管平滑肌细胞增殖的有效抑制剂，并已被FDA批准作为抗再狭窄药物用于冠状支架。此外，据观察，雷帕霉素在几种体外和动物模型中显示抗肿瘤活性(Faivre 等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5(8):671-688)。
[0009]因为雷帕霉素的治疗潜力，一些制药公司开始研制雷帕霉素类似物，以改善该分子的药代动力学性质(Tsang 等，2007，Drug Discovery Today 12, 112-124)。例如，CCl-779(坦西莫司)代表雷帕霉素水溶性更大的酯衍生物，用于静脉注射和口服制剂。CC1-779在细胞系中无论是单独使用或与细胞毒性剂组合均具有抗肿瘤活性。RAD-001 (依维莫司)是雷帕霉素的羟乙基醚衍生物，其被开发用于口服施用。AP23573(42-( 二甲基亚膦酰)雷帕霉素(defe rolimus))被开发用于口服或静脉施用。
[0010]在一般情况下，雷帕霉素衍生物通过相同的分子机制作用，引起三元雷帕霉素-FKBP12-mT0R复合物。可以想象，mTOR的功能通过激酶功能的抑制剂可以同样或更有效地抑制。例如，这可以通过识别与mTOR激酶域的ATP结合口袋的相互作用的化合物来实现。例如Torinl是一种有效的和选择性的ATP-竞争性mTOR抑制剂，其直接结合两者mTOR复合物，比雷帕霉素更有效地损害细胞生长和增殖(Thoreen等，2009.J Biol.Chem.284(12):8023-32 ;Feldman 等，2009.PLOSBiology 7(2):e38)。
[0011]mTOR相关的疾病和病症进一步描述于例如WO-A 2008/116129、WO-A2008/115974、WO-A 2008/023159, WO-A 2009/007748, WO-A 2009/007749, WO-A2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2011/011716 中。
[0012]已据文献报道，几种mTOR抑制剂可用于医学领域例如作为抗癌药物(Faivre等，2006.Nat.Rev.Drug.Discov.5 (8):671-688)。在 TO-A 2008/116129 中，咪唑并嘧啶类似物被描述为混合型mTOR和PI3K激酶抑制剂。吡唑并嘧啶类似物在WO-A 2008/115974中被描述为混合型mTOR和PI3K激酶抑制剂。作为mTOR激酶和/或PI3K酶活性化合物进一步的嘧啶衍生物揭露于 WO-A 2008/023159、WO-A 2009/007748、W0-A 2009/007749、WO-A 2009/007750、WO-A 2009/007751、W0-A 2010/103094、W0-A 2010/120994 和 W0-A2010/120998。
[0013]作为PI3K激酶和MTOR抑制剂的三嗪类化合物描述于WO 2009/143313 AU WO2009/143317 Al 和 WO 2010/096619 Al 中。
[0014]此外mTOR抑制剂描述在国际专利申请的申请号PCT/EP2012/055953和PCT/EP2012/068590 以及 W02011/107585 Al 中。
[0015]在Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22 (15)， 5114-5117中，未取代的构象限制的环状砜已被描述为有效的和选择性的mTOR激酶抑制剂。
[0016]抑制mTOR比其他激酶有更大效力的选择性mTOR抑制剂，预期可有有益的治疗特性，因为抑制其他激酶可导致不必要的副作用(Richard等，2011.Current Opinion DrugDiscovery and Development 13(4):428-440)。尤其是对磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)家族(例如 PI3K α、ΡΙ3Κ β、ΡΙ3Κ Y 和 ΡΙ3Κ δ )和 PBK 相关激酶(例如 DMA-PK, ATM 和 ATR)的选择性可能是重要的。
[0017]即使mTOR抑制剂是本领域已知的，依然需要提供其他的mTOR抑制剂，其至少具有部分更有效的药学上相关的性质，如活性、选择性、和ADME的性质。
[0018]因此，本发明提供式⑴的化合物
【权利要求】
1.式⑴的化合物
2.权利要求1的化合物，其中选择式⑴中的Ra和Rb以得到式(Ia)至(Ij)中之一:
3.权利要求1的化合物，其中选择式⑴中的Ra和Rb以得到式(Ik)至(Ip)中之一:
4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中T1是苯基，且其中T1被N(R5a)C(O)N(R5bRs)或N(R5a)C(O)OR5取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R6取代。
5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中T1被N(R5a)C(O)N(R5bR5)取代，并任选进一步被一个或多个相同或不同的R6取代。
6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中T1未被一个或多个R6进一步取代。
7.权利要求1至6中任何一项的化合物，其中限定式(I)中的T1以得到式(Ik)
8.权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R5a、R5b是H。
9.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R5是T2，其中T2是未取代的或被一个或多个相同或不同的Rici取代，且其中T2是苯基；吡啶基；环丙基；环丁基；环戊基；环己基；氧杂环丁烷基；或四氢呋喃基。
10.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R5是未取代的Cp6烷基。
11.权利要求1至8中任何一项的化合物，其中R5是被一个或多个相同或不同的R8取代的Cu烷基，且所述R8选自F ;0R9 ;和N(R9R9a)。
12.权利要求1至11中任何一项的化合物,其中r是O;或2。
13.权利要求1至11中任何一项的化合物,其中r是I;或2。
14.权利要求1至13中任何一项的化合物，其中p、q是I;2 ;或3。
15.权利要求1至14中任何一项的化合物，其中P+ q是2 ;或3。
16.权利要求1至15中任何一项的化合物，其中P和q都是I。
17.权利要求1至16中任何一项的化合物，其中P和q都是I且r是2。
18.权利要求1至17中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b、R14c；中至多两个不是H。
19.权利要求1至18中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14e中至少一个不是H0
20.权利要求1至19中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14e中两个不是H。
21.权利要求1至19中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14。中三个不是H。
22.权利要求1至21中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b、R14e独立地选自H;F ;乙基；和甲基。
23.权利要求1至19或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是氢、R14b是氢和R14e是氢。
24.权利要求1至20或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是氢和R14e是氢。
25.权利要求1至19、21或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是甲基和R14ti是氢。
26.权利要求1至20或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是F、R14b是氢和R14ti是氢。
27.权利要求1至19、21或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是F、R14b是甲基和R14e是氢。
28.权利要求1至19、21、或22中任何一项的化合物，其中R14是甲基、R14a是甲基、R14b是F和R14e是氧。
29.权利要求1至20或22中任何一项的化合物，其中R14是F、R14a是F、R14b是氢和R14c是氢。
30.权利要求1至29中任何一项的化合物，其中m是I。
31.权利要求1至30中任何一项的化合物，其中ο是I或2。
32.权利要求1至31中任何一项的化合物，其中每个R1独立地选自H;卤素；CN ;氧代(=0)和CV6烷基，其中CV6烷基任选被一个或多个相同或不同的R3取代。
33.权利要求1至32中任何一项的化合物，其中R1是未取代的CV6烷基；或被一个R3取代的Cu烷基。
34.权利要求1至33中任何一项的化合物，其中两个R1与它们连接的环一起结合以形成8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]羊烧-3-基或3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]羊烧-8-基环。
35.权利要求1至34中任何一项的化合物，其中限定式⑴中的Ra、Rb、T1以得到式(Iq):
36.权利要求1至35中任何一项的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基、或C3_7环烷基，其中CV6烷基任选被一个或多个相同或不同的R8取代和C3_7环烷基任选被一个或多个相同或不同的Rki取代。
37.权利要求1至36中任何一项的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基、丙基、或异丙基)，其任选被一个或多个相同或不同的卤素(例如氟)或R8(例如OR9)取代，或R5是C3_7环烷基(例如环丙基)，其任选被一个或多个相同或不同的卤素(例如氟)或R10 (例如OR11)取代。
38.权利要求1至37中任何一项的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基、丙基、或异丙基)，其任选被一个或多个相同或不同的卤素(例如氟)或R8(例如OR9)取代，或R5是C3_7环烷基(例如环丙基)，其任选被一个或多个相同或不同的卤素(例如氟)或Rici (例如OR11)取代，且其中R8和R10是H。
39.权利要求1至38中任何一项的化合物，其中R5b和R5a是H和R5是C^6烷基(例如甲基、乙基或丙基)，且被一个或多个氟或羟基取代。
40.权利要求1至39中任何一项的化合物，其中R5是环丙基、甲基、乙基、氟乙基、羟基乙基、二氣乙基、异丙基、氣丙基、吡淀基和氧杂环丁烷基。
41.权利要求1至40中任何一项的化合物，其中R1是CV6烷基(例如甲基、或乙基)和ο是I。
42.权利要求1至41中任何一项的化合物，其中(R1)。连接在3位。
43.权利要求1至42中任何一项的化合物，其中R14、R14a>R14b和R14e选自C^6烷基；F或H。
44.权利要求1至22,25或30至34中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14c中3个选自CV6烷基(例如甲基、乙基或丙基)或F。
45.权利要求1至22,25或30至34中任何一项的化合物，其中R14、R14a、R14b和R14c中3个选自甲基或F。
46.权利要求1至45中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自 1-环丙基-3- (4- (4-吗啉代-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)服； 1-环丙基-3- (4- (4- ((2S, 6R) -2，6- 二甲基吗啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)服； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-乙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-甲基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S) -1- (2-羟基乙基)-3- (4- (4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；
(S)-1-(2-氟乙基)-3- (4- (4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3- (2-羟基乙基)脲； (R)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-环丙基脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧唳-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲； (S) -1-环丙基-3- (4- (4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)_7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；
(S)-1-(2，2- 二氟乙基)-3- (4- (4- (3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3, 4-d]嘧唳-2-基)苯基)-3-(2，2-二氟乙基)脲； (S)-1-异丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-环丙基脲； 1-环丙基-3-(4-(4-(3-乙基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(3-氟丙基)-3- (4- (4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d] B密卩定-2-基)苯基)-3- (3-氟丙基)脲； 1-环丙基-3- (4- (7-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-5，5-二氧代-6，7-二氢噻吩并[3，2_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3-(4-(4-(3-甲基吗啉代)_7，8- 二氢-6H-噻喃并[3，2_d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3-(4-(5-甲基-4-吗啉代-6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶-2-基)苯基)脲；1-环丙基-3- (4- (4- (3-乙基吗啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1- (4- (4- (3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-环丙基脲； 1- (4- (4- (8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-环丙基脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)-3-(吡啶-4-基)脲； (S)-1-(4-(4-(3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧啶_2_基)苯基)_3_ (吡啶-3-基)脲； 1-环丙基-3- (4- ((R) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3- (4- (6，6- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)_5，5- 二氧代-6，7- 二氢噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((R) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3-(4-(4-((S)-3-乙基吗啉代)-7-甲基_6，6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (7-氟-7-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (5，7- 二甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4_d]嘧唳-2-基)苯基)-3-丙基脲； 1-(环丙基甲基)-3- (4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (4- ((S) -3-乙基吗啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯 基)脲； 1-环丙基-3-(4-(5-甲基-4-((R)-3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3-(4-(5-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (2-氟-4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-环丙基-3- (4- (4- (3-乙基吗啉代)-7，7- 二甲基_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((R) -4- ((S) -3-乙基吗啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-乙基-3- (4- ((S) -4- ((S) -3-乙基吗啉代)-5-甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (R)-1-环丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (R)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基) -3-乙基脲； (S)-1-乙基-3- (4- (4- (3-乙基吗啉代)-7，7- 二甲基_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-甲基-3-(4-(5-甲基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 _8_ 基)-7，7-二甲基-6，6-二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-环丙基脲； 1-(4-(4-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷 _8_ 基)-7，7-二甲基-6，6-二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]喃唳-2-基)苯基)-3-(2-氟乙基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲； 1-环丙基-3- (4- ((S) -5-甲基-4- ((R) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (4- (3-乙基吗啉代)_7，7- 二甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)-3-甲基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-2-氟苯基)-3-甲基脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基脲； 1-乙基-3-(4-(5-乙基-4-((S)-3-甲基吗啉代)-6,6-二氧代-5，7-二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]B密唳~2~基)苯基)-3-(氧杂环丁烧-3-基)服；(S)-1-(4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]喃唳-2-基)-3-氟苯基)-3-乙基脲； (S) -1-环丙基-3- (4- (7，7- 二甲基-4- (3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (7-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代_7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-环丙基-3- (4- (5，7- 二甲基-4-(⑶-3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代-7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； (S)-1-(4-(7，7- 二甲基-4-(3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-7，8_ 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-乙基脲；
1-环丙基-3- (4- (5-甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)-6，6- 二氧代_7，8- 二氢-5H-噻喃并[4，3-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(2-氟乙基)-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代 _5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(4-(7, 7- 二甲基-4-吗啉代-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)_3_乙基脲； 1-甲基-3- (4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲； 1-(3-氟-4- (5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代_5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-(4- (4-(⑶-3-乙基吗啉代)-5，7，7-三甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)-3-氟苯基)-3-甲基脲； 1-(4- (4-(⑶-3-乙基吗啉代)-5，7，7-三甲基-6，6- 二氧代-5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)-3-甲基脲； 1-(2-氟乙基)-3-(4-(5, 7，7-三甲基-4-吗啉代_6，6- 二氧代_5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲；和 1-环丙基-3- (4- ((R) -5，7，7-三甲基-4- ((S) -3-甲基吗啉代)_6，6- 二氧代 _5，7- 二氢噻吩并[3，4-d]嘧啶-2-基)苯基)脲。
47.药物组合物，其包含权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体，其任选地与一种或多种其他药物组合物组合。
48.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
49.在需要其的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一种或多种选自与mTOR相关的疾病和病症的病况的方法，其中所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的根据权利要求I至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
50.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防与mTOR相关的疾病或病症的方法。
51.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗或预防与mTOR相关的疾病或病症的的药物中的用途。
52.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防免疫、炎性、自身免疫、或变应性病症或疾病或移植排斥或移植物抗宿主病的方法。
53.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防增殖性疾病特别是癌症的方法。
54.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防心血管疾病、代谢性疾病或神经变性疾病的方法。
55.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防自噬相关的疾病的方法。
56.权利要求1至46中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防病毒感染的方法。
57.制备权利要求1至46中任何一项的化合物的方法，其包括以下步骤: 将式(II)的化合物
【文档编号】A61K31/519GK103946222SQ201280057967
【公开日】2014年7月23日 申请日期:2012年10月5日 优先权日:2011年10月7日
【发明者】R.林克, A.D.坎斯菲尔德, D.P.哈迪, J.T.福伊特里尔, R.阿德雷戈, K.埃拉尔德, T.拉杜瓦赫蒂 申请人:塞尔佐姆有限公司