专利名称：2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。
背景技术：
近期的一些研究表明，2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸类化合物尤其是氨基酸含芳环时对HIV-1蛋白酶表现出良好的选择性和较高的抑制性。同时也有研究表明该类化合物对肝癌细胞表现出良好的抑制活性。但是目前关于该类化合物合成和生物活性方面的报导还较少，我们期望在解决该类化合物合成路线的同时引入氟原子以考察其对活性的影响。
发明内容
本发明目的是提供一类新型的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究。主要解决目前该类化合物较少的技术问题。本发明2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸具有以下结构:
权利要求
1.2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征具有下述结构通式:
2.根据权利要求1所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是:所述的氨基酸为下述中的一种:a.氨基酸是D型或L型；b.氨基酸是链状的氨基酸或含芳环的氨基酸。
3.根据权利要求2所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是:所述的氨基酸为含芳环的氨基酸。
4.根据权利要求3所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是:所述的含芳环的氨基酸上带有各种取代基。
5.根据权利要求4所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是:所述的取代基为Cl或CN。
6.根据权利要求2所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸，其特征是所述化合物具有下列结构之一:
7.权利要求1所述的2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸的制备方法，其特征是采取下述合成路线:
8.权利要求6所述化合物I的制备方法，其特征是以L-苹果酸为原料，二甲苯为溶剂，与对甲氧基苄胺回流分水得化合物9，化合物9的羟基经苄基保护得化合物10 ;化合物10与对氟苄溴的格氏试剂反应得化合物11，化合物11在对甲苯磺酸作用下羟基消除成双键得化合物12 ;化合物12经催化氢化得化合物13，化合物13经硼烷还原得化合物14 ;化合物14氢化条件下脱除苄基和对甲氧基苄基得化合物15，化合物15与叔丁氧羰基保护的D-苯丙氨酸进行酸胺缩合然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物1，反应式如下:
9.权利要求6所述化合物2的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-苯丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物2，反应式如下:
10.权利要求6所述化合物3的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4, 4’ -联苯基丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物3，反应式如下:
11.权利要求6所述化合物4的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的O-苄基-L-酪氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物4，反应式如下:
12.权利要求6所述化合物5的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的D-4-氯苯丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物5，反应式如下:
13.权利要求6所述化合物6的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-1-萘丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物6，反应式如下:
14.权利要求6所述化合物7的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-4-氰基丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物7，反应式如下:
15.权利要求6所述化合物8的制备方法，其特征是化合物15与叔丁氧羰基保护的L-丙氨酸进行酸胺缩合，然后脱去叔丁氧羰基保护即得化合物8，反应式如下:
全文摘要
本发明涉及2-对氟苄基-3-羟基吡咯烷氨基酸及其制备方法和抗癌活性研究，主要解决目前该类化合物较少的技术问题。该类化合物具有的结构通式如图所示:其中，R=各种氨基酸，其中优选含芳环的氨基酸。其合成路线如下。本发明主要考察于吡咯烷2位引入吸电性的基团对该类化合物活性的影响。
文档编号A61P35/00GK103073473SQ20131001404
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月15日 优先权日2013年1月15日
发明者王静, 范建华, 雷灿, 万永祥, 梅子厚, 吴向阳, 肖志勇, 肖贻崧, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司, 上海合全药业股份有限公司, 上海合全药物研发有限公司