单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及单氟代Radicamine化合物及其应用与制备方法。
【背景技术】
[0002] 含芳基的多羟基吡咯烷生物碱是一类重要的亚氨基糖类化合物，并且大多具有 良好的生物活性。从半边莲植物LobeliachinensisLOUR中分离得到的Radicamine A和RadicamineB均为a-葡糖苷酶的强抑制剂（IC5tl值分别为6. 7yM和9. 3yM)
[(a)Shibano,M. ；Tsukamoto,D. ；Masuda,A. ；Tanaka,Y. ；Kusano,G. ,Chem.Pharm.Bull.2001,49, 1362-1365 ； (b)Shibano,M. ；Tsukamoto,D. ；Kusano,G. ,Heterocycles 2002, 57, 1539-1553 ； (c)Tsou,E.L. ；Chen,S.Y. ；Yang,M.H. ；ffang,S.C. ；Cheng,T.R.R.； Cheng,ff.C. ,Bioorg.Med.Chem. 2008, 16, 10198-10204 ； (d)D.ffakana,N.Kawaharaand Y.Goda,Chem.Pharm.Bull. , 2013, 61, 1315-1317. ] 〇
【主权项】
1. 一种单氟代Radicamine化合物，其特征在于，该单氟代Radicamine化合物的结构如 式⑴所示：
其中，&、R2、R3、1?4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C「C5的烷氧基、C「C5 的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或Ci-仏的 烷基；R7、馬和R9各自独立地选自氢、Ci-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代 的节基。
2. 根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式（1)中，RpR2、R3、&和R5中至少有一个为羟基、CrQ的烷氧基、CrQ的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取 代或未取代的苄氧基。
3. 根据权利要求2所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式（1)中，1^、1?2、1?3、1?4和R5中至少有一个为羟基、甲氧基、乙酰氧基或苄氧基；更优选地，R7、馬和R9各自独立地选自 氢、甲基或节基。
4. 根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，式（1)所示结构的化合 物的 2、3、4、5 位碳的立体构型为 2R，3R，4R，5R;2R，3R，4R，5S;2R，3S，4S，5R;2R，3S，4S，5S; 2R，3S，4R，5R;2R，3S，4R，5S;2S，3R，4S，5R;2S，3R，4S，5S;2S，3R，4R，5R;2S，3R，4R，5S;2S， 3S，4S，5R;2S，3S，4S，5S;25,35,41?，51?和25,35,41?，55中的一种。
5.根据权利要求1所述的单氟代Radicamine化合物，其中，所述单氟代Radicamine化 合物为下式所示结构的化合物中的一种：
6.-种式（1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法，其特征在于，该方法 包括：将式⑵所示结构的格氏试剂与式⑶所示结构的化合物进行加成反应，得到R6为羟 基的式（1)所示结构的单氟代Radicamine化合物，或者再对R6为羟基的式（1)所示结构的 单氟代Radicamine化合物的&为的羟基进行还原，得到1?6为氢的式（1)所示结构的单氟 代Radicamine化合物；或者对R6为轻基的式（1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的 R6为的羟基进行修饰，得到^为^-仏的烷基取代的式（1)所示结构的单氟代Radicamine 化合物； 其中， 其中，#、1?2、1?3、1?4和1? 5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟
式（2) ， 基、的烷氧基、Ci-Q的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基，x为溴或碘；
其中，R7、R8和R9各自独立地选自氢、C「C5的烷基、取代或 式（3) ， 未取代的苯基或者取代或未取代的苄基；
其中，&、R2、R3、1?4和R5中仅有一个为氟，其他的任选为氢、羟基、C「C5的烷氧基、C「C5 的烷酰氧基、取代或未取代的苯氧基或者取代或未取代的苄氧基；R6为氢、羟基或Ci-仏的 烷基；R7、馬和R9各自独立地选自氢、Ci-C5的烷基、取代或未取代的苯基或者取代或未取代 的节基。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中，式（2)所示结构的格氏试剂为下式所示结构的化 合物中的一种：
其中，X为溴或碘，R和R'各自独立地选自的烷基、Ci-仏的烷酰基、取代或未取 代的苯基或者取代或未取代的苄基；优选地，R和R'各自独立地选自甲基、乙基、乙酰基或 节基。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中，所述加成反应的温度为10°C以下。
9. 根据权利要求6所述的方法，其中，该方法选择性地包括将所述加成反应后的产物 进行加氢还原反应。
10.根据权利要求1-5中任意一项所述的单氟代Radicamine化合物或者由权利要求 6-9中任意一项所述的方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病 的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的 应用。
【专利摘要】本发明公开了一种单氟代Radicamine化合物，该单氟代Radicamine化合物的结构如式(1)所示。本发明还提供一种式(1)所示结构的单氟代Radicamine化合物的制备方法。本发明还提供了上述单氟代Radicamine化合物或者上述方法制得的单氟代Radicamine化合物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物、预防和/或治疗高雪氏病的药物、预防和/或治疗肿瘤的药物或者抗病毒药物中的应用。本发明提供的单氟代Radicamine化合物具有良好的糖苷酶抑制活性。
【IPC分类】A61K31-40, A61P3-10, C07D207-12, A61P35-00, A61P31-12
【公开号】CN104557654
【申请号】CN201410820897
【发明人】俞初一, 李意羡, 加藤敦, 赵萱
【申请人】中国科学院化学研究所
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月24日