专利名称：4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一类苯基哌嗪杂环类化合物，该类药用化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力，可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗。
背景技术：
文献(Sciencel997，278:58-63、Eur J Neurosci2002,15(12):2016-2026,TrendsPharmacol Scil994，15:374-379)等的研究成果表明，D3受体与中脑边缘多巴胺通路有着密切的相关性，中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点。文献(CritRev Neurobioll998，12:37_67、Brain Res Brain Res Rev2000, 31:277-287,Naturel999,400:371-375,Eur Psychiatry2000,15:140-146)等研究成果认为多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因等药物成瘾有较好的治疗效果。文献(Natruel990，347:146-151)中，Sokoloff P.等人合成出了具有 4_ 苯基哌嗪基结构化合物。如9H-芴-3-甲酰胺衍生物NGB2904、萘-2-甲酰胺衍生物BP897等。
权利要求
1.一种由式(I)表示的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物:
2.根据权利要求1所述的4-[4_(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R1 为 o-Cl、m-Cl、p-Cl,2, 3-d1-Cl、3，4-d1-Cl、p_F、p_CH3、2，3-d1-Me、O-OCH3 或 p_0CH3。
3.根据权利要求1所述的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式(I)中的 R2 为
4.一种制备如权利要求1或2或3所述的4-[4_ (取代苯基)哌嗪基-1]- 丁胺甲酸芳香酯衍生物，其特征在于包括以下步骤: 步骤一:取代苯胺与二 - ( P -氯乙基)胺盐酸盐在有机溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到中间体1，即相应取代苯基哌嗪盐酸盐； 步骤二:取代苯基哌嗪盐酸盐I与N- ( S -溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2，即N-{4-[4-(取代苯基)哌嗪基_1]_ 丁基}苯并邻二甲酰亚胺； 步骤三:中间体2经肼解后得到中间体3，即1- ( S -氨基丁基)-4-(取代苯基)哌嗪； 步骤四:中间体3与中间体5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物I ;其中，中间体5为三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，其由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中以一定摩尔比发生缩合反应得到。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤一具体为: 在氮气保护下，取代苯胺与二 - ( β -氯乙基)胺盐酸盐，以正丁醇、叔丁醇、氯苯、DMF、DMA或乙二醇为溶剂，于一定温度下搅拌反应，反应24-48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后，冷却至室温，以甲醇将反应混合物全部溶解，通入氯化氢气体使反应液呈酸性，随后加入过量乙醚析出沉淀，抽滤，以乙醚洗涤，得相应的取代苯基哌嗪盐酸盐粗品，用有机溶剂甲醇、无水乙醇、异丙醇或95%乙醇重结晶，得到纯品。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤二具体为: N- ( 8-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺与取代苯基哌嗪盐酸盐的反应是:以丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺DMF、N，N- 二甲基苯胺DMA、二氧六环或吡啶为溶剂；以K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH或CaCO3为缚酸剂；以NaI或KI为催化剂；回流反应24_48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后冷却至室温，快速搅拌下将反应液缓慢倾入冰水中，析出固体，过滤后水洗，烘干得中间体2。
7.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤三具体为: 所述的中间体2肼解反应是:以水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇作为溶剂；30%-80%水合肼解；20-85°C反应；用TLC检测反应进度，反应完成后浓缩溶剂，固体以水溶解，以二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或1，2- 二氯乙烷溶剂取三次；收集有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得中间体3。
8.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤四具体为: 以所述中间体3溶于一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷溶剂；加入催化剂三乙胺、吡唆、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺；另以适量相同溶剂溶解中间体5，将其缓慢滴加入中间体3溶液中，滴加结束后继续搅拌15-30分钟后，升温至回流反应，TLC监测，待完应完全后，停止反应，反应液以水洗涤2-3次，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥,过滤，浓缩得粗品；粗品以甲醇、乙醇、异丙醇或他们与二氯甲烷、三氯甲烷的混合溶剂重结晶，得目标产物I。
9.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤四中中间体5的制备具体为: 三光气与取代芳香酚缩合得到三氯甲氧基甲酸取代芳香酯是:在一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或他们的混合溶剂中，以三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺为缚酸剂；在室温至回流下反应；其中三光气与取代芳香酚摩尔比为1.0:1.0 3.0 ;反应2-10小时，TLC检测反应进度，反应完毕后加入水洗涤反应液2-3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩回收溶剂，得三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，不经纯化直接用于下一步反应。
10.如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤二中N-( S-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺的制备方法为: 取适量苯并邻二甲酰亚胺钾溶于一定量丙酮，另取适量1，4- 二溴丁烷溶于丙酮中，于一小时滴加到三颈瓶中，滴毕，回流过夜；浓缩，缓慢倾入冰水中，静置30分钟，过滤，滤饼水洗，烘干，即得。
全文摘要
本发明公开了一种苯基哌嗪杂环类药用化合物，对多巴胺D3受体呈现高亲和力，因此可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗，它是一种由式(1)表示的4-[4-(取代苯基)哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物其合成方法是由取代苯胺与二-(β-氯乙基)胺盐酸盐在溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到相应取代苯基哌嗪盐酸盐1；1与N-(δ-溴代丁基)邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2；中间体2经肼解后得到中间体3；3与5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物I。其中，中间体5由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中发生部分缩合反应得到。
文档编号A61P25/28GK103073524SQ20131003322
公开日2013年5月1日 申请日期2013年1月25日 优先权日2013年1月25日
发明者周文华, 李铭东, 徐泽民, 余卫国 申请人:宁波市微循环与莨菪类药研究所, 宁波海曙优联生化研发有限公司