芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂，具体而言涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制备方法、其药物组合物，还公开了这类化合物及其药物组合物治疗与蛋白激酶有关的疾病的用途。
【专利说明】芳基、杂芳基取代的2-氨基吡啶类蛋白激酶抑制剂
【技术领域】
[0001]本发明一般性涉及新的具有蛋白激酶抑制活性的2-氨基吡啶衍生物、其制备方法、药物组合物，还涉及这类化合物及其药物组合物治疗与蛋白激酶有关的疾病的用途。
【背景技术】
[0002]癌症和心血管疾病是严重威胁人类健康及生命的两大类疾病，尤其是癌症，近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，已超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。
[0003]肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号传导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号传导途径中，一类重要的分子就是蛋白质激酶。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神径系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。
[0004]间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种受体酪氨酸激酶，最早于1994年在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的一个亚型中被发现，属于胰岛素受体超家族中的一员，它在肿瘤细胞生长和发展过程中起着重要作用。ALK是一种跨膜蛋白，其中央部位具有跨膜区域，N端具有胞外区域，C端具有胞内酪氨酸激酶区域。ALK在发育中神经系统的分离区域正常表现，ALKmRNA在小肠中表达，大脑、结肠、前列腺和睾丸中含量低，肺部未检出，人类视网膜中检测到ALK蛋白质。
[0005]ALK基因可以与多种蛋白基因发生融合，表达产生ALK蛋白，也可产生突变、扩增等变异。在1997年，首次描述了异生性大细胞淋巴瘤上染色体2短臂上的致癌性ALK基因重组，之后在其他恶性肿瘤也有发现，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤以及恶性组织球增多症，还有多种实质肿瘤也有发现，包括炎性肌纤维母细胞瘤，食道鳞状上皮细胞癌，神经母细胞瘤以及最近提出的非小细胞肺癌(NSCLC)。
[0006]2007年首次报道ALK基因可通过与EML4基因形成融合基因来编码产生ALK，从而促进肺癌细胞生长。EML4-ALK融合由2号染色体短臂插入引起，迄今已发现多种变异类型。分析这些融合基因的结构发现，ALK部分均包括开始于第20外显子的编码细胞内酪氨酸激酶结构域的基因片段，EML4部分则包括长短不一的编码蛋白N端部分的基因片段。经检测，所有这些融合基因均有生物学功能，其表达产物为一种嵌合酪氨酸激酶，于2007年开始逐渐见诸于NSCLC相关研究报道。
[0007]EML4-ALK融合基因的发现及ALK抑制剂在其亚组人群中显示的独特效，将会改变现有的NSCLC分子分型及治疗策略。NSCLC不再是一个独立性疾病，而是根据分子发病机制的不同，可分为不同的亚型如EGFR突变型、KRAS突变型、EML4-ALK基因融合型等，根据不同亚型的分子生物学特点，可以有的放矢选择针对性的有效药物。这坚定了研究人员寻找更多肺癌分子分型的信心，而分子分型的逐一确定，是肺癌真正个体化治疗的前提。
[0008]在一般的非小细胞肺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率较低，约为3%~7%左右。EML4-ALK融合基因主要见于不吸烟肺腺癌，且与EGFR突变和KRAS突变相互排斥。2010年报告的一项研究显示，在中国肺腺癌患者中，EML4-ALK融合基因阳性率明显高于欧美患者，为16.13% ;非吸烟肺腺癌中，其阳性率为19.23% ;缺乏EGFR和KRAS突变的肺腺癌中，其突变率高达42.8%。
[0009]虽然人们已经研究了大量的对蛋白激酶有抑制活性的化合物，且一些蛋白激酶抑制剂已经上市用于抗肿瘤的治疗，但是会产生耐药性。因而，有必要继续开发新的蛋白激酶抑制剂，例如ALK激酶抑制剂，用于预防、延缓其进展和/或治疗由蛋白激酶(例如ALK)介导的癌症，如ALK阳性的非小细胞肺癌(NSCLC)等。
【发明内容】
[0010]本发明提供一种式I的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型、代谢
物，
[0011]
【权利要求】
1.式IV的化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4’可以相同或者不同，且不全部为氢；优选的，3位的R4’取代基为卤素；进一步优选的，3位的R4’取代基为F，其余的R4’取代基独立选自氢、卤素、卤素取代的C^6烷基、-NR6R' -P (O) R6R7,其中R6、R7独立选自C1^烷基；较优选的，3位的R4’取代基为F，其余的R4’取代基独立选自氢、卤素、卤素取代的甲基、卤素取代的乙基、-N (CH3) 2、-P (O) (CH3) 2 ；进一步较优选的，3位的R4’取代基为F，其余的R4’ 取代基独立选自氢、F、C1、-CHF2、-CF2CH3、-N(CH3)2、-P(0) (CH3)2 ;更优选的，3 位的 R4’取代基为F，2位和6位的R4’取代基为Cl，4位的R4’为氢。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A2可被I个或多个选自卤素、-OCV6烷基的基团取代，所述Cu烷基中的氢原子可被羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代；较优选的，A2可被I个或多个选自卤素、-OCh烷基的基团取代，其中C^6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基、四氢呋喃基、哌唳基、哌嗪基、四氢吡唳基、二氢吡唳基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基取代；更优选的，A2可被I个或多个选自卤素、-OCV6烷基的基团取代，其中CV6烷基中的氢原子可被羟基、羧基、吗啉基取代；最优选的，A2可被I个或多个选自F、C1、甲氧基、乙氧基、-0CH2CH20H、
4.权利要求1-3任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，A5为5或6元杂脂环基；较优选的，A5为吗啉基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、四氢噻吩基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、硫代吗啉基、哌嗪-2-酮基、吡咯啉基、二氢呋喃基、二氢噻吩基；更优选的，A5为吗啉基、I，2，3，4-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2，3，4，5-四氢吡啶基、哌嗪基、哌嗪_2_酮基、哌啶基；更优选的，A5为哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、吗啉-3-基、1，2，3，4-四氢吡啶-4-基、1，2，3，6-四氢吡啶-4-基、2，3，4，5_四氢吡啶-4-基、哌嗪-2-酮基；最优选的，A5为
5.权利要求1-4任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，A5可被一个或多个选自以下的基团取代: = 〇、未取代的CV6烷基、3-12元杂脂环基、被I个或多个独立选自羟基、羧基、3-12元杂脂环基取代的Cu烷基，其中3-12元杂脂环基可进一步地被以下基团取代=C1^烷基、=〇、-OH、-COOH、-CN、卤素、-NH(Cm烷基)、-N(Cm烷基)2 ;优选的，A5可被一个或多个选自以下的基团取代: = 〇、甲基、乙基、正丙基、异丙基、5或6元杂脂环基、被I个或多个独立选自-OH、-C00H、5或6元杂脂环基取代的甲基、乙基、正丙基或异丙基，其中5或6元杂脂环基可进一步地被选自以下的基团取代:甲基、乙基、正丙基、异丙基、=〇、-OH、-COOH、-CN、卤素、-NH (C1^3烷基)、-N (C1^3烷基)2 ；更优选的，A5可被一个或多个选自以下的基团取代:甲基、乙基、正丙基、异丙基、=〇、喊淀基、喊嚷基，其中喊淀基、喊嚷基可被甲基取代。
6.权利要求1-5任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-A2-A5的结构如下:
7.权利要求1-6任一所述的化合物或其药学上可接受的盐，当A1为-O-(CHR1)-A4,R1为甲基时，A2至少被一个-OCV6烷基的基团取代。
8.下列化合物或其药学上可接受的盐:
9.一种药物组合物，其含有权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
10.权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗与蛋白激酶相关疾病的药物中的用途。
11.权利要求1-8任一所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗由ALK介导的疾病的药物中的用途。
12.权利要求11所述的用途，其中所述的ALK介导的疾病包括ALK阳性的非小细胞肺癌、间变性大细胞淋巴瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、鼻咽癌、乳腺癌、结直肠癌、弥漫大B细胞淋巴瘤、全身组织细胞增生症和神经母细胞瘤。
【文档编号】A61K31/496GK103965168SQ201310051822
【公开日】2014年8月6日 申请日期:2013年2月2日 优先权日:2013年2月2日
【发明者】校登明, 许新合, 刘希杰, 胡远东, 于洪灏, 刘志华, 彭勇, 孙颖慧, 罗鸿, 孔繁胜, 韩永信, 孙键 申请人:正大天晴药业集团股份有限公司, 北京赛林泰医药技术有限公司, 连云港润众制药有限公司