作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物的制作方法

专利名称：作为整联蛋白拮抗剂的取代双环杂芳基化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代双环化合物、它们的制备、含有这些化合物的药物组合物、以及它们在治疗能够通过抑制细胞粘着得以调制的疾病状态中的药物用途。
细胞粘着是一个细胞彼此联合、向特定目标迁移或定居在胞外基质中的过程。许多细胞和细胞之间以及细胞和胞外基质之间的相互作用是由蛋白质配体(例如纤连蛋白、VCAM-1和玻连蛋白)和它们的整联蛋白受体[例如α5β1(VLA-5)、α4β1(VLA-4)和αVβ3]介导的。近期的研究显示这些相互作用在许多生理学(例如胚胎发育和伤口愈合)和病理学状况(例如肿瘤细胞的侵袭和转移、炎症、动脉粥样硬化和自身免疫疾病)中起重要作用。
有许多蛋白质充当整联蛋白受体的配体。一般而言，由整联蛋白识别的蛋白质属于以下三类蛋白之一胞外基质蛋白、血浆蛋白和细胞表面蛋白。胞外基质蛋白诸如胶原纤连蛋白、纤维蛋白原、层粘连蛋白、凝血酶致敏蛋白和玻连蛋白与许多整联蛋白结合。许多粘着蛋白也在血浆中循环并结合活性血细胞。血浆中作为整联蛋白配体的其他成分包括纤维蛋白原和因子X。细胞结合补体C3bi和若干种跨膜蛋白诸如属于Ig超家族成员的Ig样细胞粘着分子(ICAM-1，2，3)和血管细胞粘着分子(VCAM-1)也充当某些整联蛋白的细胞表面配体。
整联蛋白是由称为α和β的两个亚单位组成的异源二聚细胞表面受体。有至少15个不同的α亚单位(α1-α9、α-L、α-M、α-X、α-IIb、α-V和α-E)和至少7个不同的β亚单位(β1-β7)。整联蛋白家族可以在能与一个或多个α亚单位相联的β亚单位的基础上细分为几组。最广泛分布的整联蛋白属于β1组，也称为极迟抗原(VLA)。第二组整联蛋白是白细胞特异性受体，由三个α亚单位(α-L、α-M或α-X)之一与β2蛋白复合组成。细胞粘附素α-IIbβ3和α-Vβ3构成了第三组整联蛋白。
本发明主要涉及调制配体VCAM-1与其整联蛋白受体α4β1(VLA-4)的相互作用的药剂，VLA-4在很多造血细胞和确定细胞系包括造血前体、外周和细胞毒性T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、胸腺细胞和嗜曙红细胞等细胞上表达。
整联蛋白α4β1介导细胞和细胞间以及细胞和基质间的相互作用。表达α4β1的细胞与胞外基质蛋白纤连蛋白的羧基末端细胞结合结构域(CS-1)结合、与细胞因子诱导内皮细胞表面蛋白VCAM-1结合、以及彼此结合而促进同型聚集。内皮细胞对VCAM-1的表达受到促炎细胞因子诸如INF-γ、TNF-α、IL-1β和IL-4的正调节。
对α4β1介导的细胞粘着的调节在很多生理过程，包括T细胞增殖、B细胞定位于生发中心以及活性T细胞和嗜曙红细胞向内皮细胞的粘着等中非常重要。通过研究肽CS-1(α4β1经由序列Leu-Asp-Val与之结合的纤连蛋白的不同区域)和VLA-4或VCAM-1特异性抗体在各种体外和体内炎症实验模型中的作用已积累了有关在多种疾病过程诸如黑瘤细胞在转移中的分裂、类风湿性关节炎中滑膜的T细胞浸润、自身免疫性糖尿病、膀胱三角炎以及实验性自身免疫性脑脊髓炎、动脉粥样硬化、外周细胞疾病、心血管疾病和多发性硬化中血脑屏障的白细胞渗透等中牵涉VLA-4/VCAM-1相互作用的证据。例如，在链球菌细胞壁诱导的大鼠关节炎实验模型中，在关节炎一开始就静脉给药CS-1抑制了急性和慢性炎症(S.M.Wahl等，《临床检查杂志》1994，94，655-662页)。在噁唑酮致敏的小鼠炎症模型(接触过敏反应)中，静脉给药抗α4特异性单克隆抗体显著抑制了(耳肿胀反应减少了50-60％)传出反应(P.L.Chisholm等，《免疫学杂志》1993，23，682-688页)。在羊变应性支气管缩小模型中，静脉给药或通过气雾剂给药抗α4单克隆抗体HP1/2阻断了晚期反应和气道过强反应性的发展(W.M.Abraham等，《临床检查杂志》1994，93，776-787页)。
我们现已发现了一组新颖的取代双环化合物，它们具有宝贵的药学性能，特别是调节VCAM-1和纤连蛋白与整联蛋白VLA-4(α4β1)的相互作用的能力。
因此，在一个方面，本发明涉及通式(I)化合物R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y (I)其中Het代表含有至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和、部分饱和或全不饱和的8至10元双环系统，它可任选地被一个或多个芳基取代基取代；R1代表芳基，杂芳基，可任选取代的烷基、链烯基或炔基，其中它们各自可任选地被R2、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)-R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代，或可任选取代的环烷基或杂环烷基，其中它们各自可任选地被R3、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)-R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代；R2代表芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；R3代表烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R4代表氢或低级烷基；R5是直连键或亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链；R6是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂芳基二基、-(C＝Z3)-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-、-Z3-、-C(＝O)-、-C(＝NOR4)-、-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR4-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR4-；R7是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R8是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或被芳基、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；R9是氢、R3或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY3Y4取代的烷基；
R10和R11各自独立地选自氢或组成氨基酸侧链的基团及相应的被护衍生物、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z2R3、-C(＝O)-R3或-C(＝O)-NY3Y4，或被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或被R3、-Z2R3、-NY3Y4、-NH-C(＝O)-R3、-C(＝O)-R5-NH2、-C(＝O)-Ar2-NH2、-C(＝O)-R5-CO2H或-C(＝O)-NY3Y4取代的烷基；或者R9和R10与它们所连接的原子一起构成3至6元杂环烷基环；R11是C1-6亚烷基，可任选地被R3取代；R12是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R13是氢，或可任选地被芳基、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；Ar1是杂芳基二基；Ar2是亚芳基或杂芳基二基；L1代表-R5-R6-键；L2代表(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳基二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、 -N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基取代；(iii)-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-键；(iv)-Z4-R11-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；(vi)-R11-Z4-R11-键；或(vii)-L3-L4-L5-键；L3代表直连键，而L5代表亚烷基链；或
L3代表亚烷基链，而L5代表直连键或亚烷基链；L4代表亚环烷基或亚杂环烷基键；Y是羧基或酸生物等排体；Y1和Y2独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY1Y2可构成环胺；Y3和Y4独立地为氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基；或者基团-NY3Y4可构成5至7元环胺，该环胺(i)可以可任选地被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5-、6-或7-元环缩醛衍生物)、R8的取代基取代；(ii)还可含有选自O、S、SO2或NY5的其他杂原子；和(iii)也可与另外的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成双环或三环系统；Y5是氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12或-SO2R12；Z1代表直连键、亚烷基链或NR4、O或S(O)n；Z2是O或S(O)n；Z3是O或S；Z4是O、S(O)n、NR13、SO2NR13、NR13C(＝O)、C(＝O)NR13或C(＝O)；和n是0或是1或2的整数；p是0或者1至4的整数；(但不包括其中氧、氮或硫原子直接与链烯基或炔基残基的碳碳多重键连接的化合物)；以及相应的N-氧化物，和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
本发明的特定实施方案是其中L2为(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)或(vi)的式(I)化合物。
在本说明书中，术语“本发明化合物”以及同意义的措辞，意味着包括如上文所述的通式(I)化合物，当上下文允许时，该措辞包括药物前体、药学上可接受的盐和溶剂化物，例如水合物。类似地，关于中间体，无论它们自身是否请求保护，都意味着包括它们的盐和溶剂化物，只要上下文允许。为了清楚起见，上下文允许时的特定情况有时在文中有所指示，但这些情况纯粹是说明性的，并不想排除上下文允许时的其他情况。
除非另有说明，否则如上文中所用并在本发明的整个说明书中所用的下列术语将理解为具有以下含义“患者”包括人和其他哺乳动物。
“酸生物等排体”是指具有产生与羧基大致类似的生物学特性的化学和物理相似性的基团(参见Lipinski，《医药化学年报》1986，21，283页，“药物设计中的生物等排性”；Yun，Hwahak Sekye，1993，33，576-579页，“生物等排性用于新药设计”；Zhao，《化学通报》1995，34-38页，“药物设计中的生物等排体置换和铅化合物的开发”；Graham，Theochem，1995，343，105-109页，“药物设计的理论研究生物等排体中从头开始的电子分布”)。合适的酸生物等排体的实例包括-C(＝O)-NHOH、-C(＝O)-CH2OH、-C(＝O)-CH2SH、-C(＝O)-NH-CN、硫代、膦酰基、烷基磺酰基氨基甲酰基、四唑基、芳基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基磺酰基氨基甲酰基、N-甲氧基氨基甲酰基、3-羟基-3-环丁烯-1，2-二酮、3，5-二氧代-1，2，4-噁二唑烷基或杂环酚类诸如3-羟基异噁唑基和3-羟基-1-甲基吡唑基。
“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基，其中烷基如本文中所定义。
“酰氨基”是酰基-NH-基，其中酰基如本文中所定义。
“链烯基”是指链中具有约2至约15个碳原子的、直链或支链的、含有碳-碳双键的脂族烃基。优选链烯基的链中具有2至约12个碳原子；更优选链中具有2至约6个碳原子(例如2至4个碳原子)。用于此处和整个文本中的“支链的”是指一个或多个低级烷基诸如甲基、乙基或丙基结合在直链上；在这里是直链烯基链。“低级链烯基”意味着链中有约2至约4个碳原子，它可以是直链的或支链的。例举性的链烯基包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、环己基丁烯基和癸烯基。
“亚烯基”是指从直链或支链烯基衍生的脂族二价基，其中烯基如本文中所述。例举性的亚烯基包括亚乙烯基和丙烯。
“烷氧基”是指烷基-O-基，其中烷基如本文中所述。例举性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基，其中烷基如本文中所述。例举性的烷氧基羰基包括甲氧基-和乙氧基羰基。
“烷基”除非另有说明，否则是指链中具有约1至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基，它可任选地被烷氧基或被一个或多个卤原子取代。特定的烷基具有1至约6个碳原子。“低级烷基”作为一个基团或低级烷氧基、低级烷硫基、低级烷基亚硫酰基或低级烷基磺酰基的一部分，除非另有说明，否则是指链中具有1至约4个碳原子的直链或支链脂族烃基。例举性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和月桂基。
“亚烷基”是指从直链或支链烷基衍生的脂族二价基，其中烷基如本文中所述。例举性的亚烷基包括亚甲基、亚乙基和1，3-亚丙基。
“亚烷二氧基”是指-O-亚氨基-O-基，其中亚烷基如上所定义。例举性的亚烷二氧基包括亚甲二氧基和亚乙二氧基。
“烷基亚硫酰基”是指烷基-SO-基，其中烷基如前文所述。优选的烷基亚硫酰基是其中烷基为C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基”是指烷基-SO2-基，其中烷基如前文所述。优选的烷基磺酰基是其中烷基为C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基氨基甲酰基”是指烷基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中烷基如前文所述。优选的烷基磺酰基氨基甲酰基是其中烷基为C1-4烷基的那些。
“烷硫基”是指烷基-S-基，其中烷基如前文所述。例举性的烷硫基包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。
“炔基”是指链中具有约2至约15个碳原子的、直链或支链的、含有碳-碳三键的脂族烃基。优选炔基的链中具有2至约12个碳原子；更优选链中具有2至约6个碳原子(例如2至4个碳原子)。例举性的炔基包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。
“亚炔基”是指从直链或支链炔基衍生的脂族二价基，其中炔基如本文中所述。例举性的亚炔基包括亚乙炔基和亚丙炔基。
“芳酰基”是指芳基-CO-基，其中芳基如本文中所述。例举性的芳酰基包括苯甲酰基和1-和2-萘甲酰基。
“芳酰基氨基”是芳酰基-NH-基，其中芳酰基如前文所定义。
“芳基”作为一个基团或基团的一部分，表示(i)约6至约14个碳原子的可任选取代的单环或多环的芳族碳环部分，诸如苯基或萘基；或(ii)可任选取代的部分饱和的多环芳族碳环部分，其中芳基和环烷基或环烯基稠合在一起形成环状结构，诸如四氢化萘基、茚基或2，3-二氢化茚基环。芳基可以被一个或多个相同或不同的芳基取代基取代，这里的“芳基取代基”包括例如酰基、酰氨基、烷氧基、烷氧羰基、亚烷二氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、羧基、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-、Y1Y2NSO2-、Y1Y2N-C2-6亚烷基-Z1-、烷基C(＝O)-Y1N-、烷基SO2-Y1N-或可任选地被芳基、杂芳基、羟基或Y1Y2N-取代的烷基。当R1是可任选取代的芳基时，特别可代表可任选取代的苯基。
“芳基链烯基”是指芳基-链烯基-，其中芳基和链烯基如前文所述。优选的芳基链烯基含有低级链烯基部分。例举性的芳基链烯基包括苯乙烯基和苯基烯丙基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基部分如前文所述。优选的芳基烷基含有C1-4烷基部分。例举性的芳基烷基包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”是指芳基烷基-O-基，其中芳基烷基如前文所述。例举性的芳基烷氧基包括苄氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷氧基羰基”是指芳基烷基-O-CO-基，其中芳基烷基如前文所述。例举性的芳基烷氧基羰基是苄氧基羰基。
“芳基烷硫基”是指芳基烷基-S-基，其中芳基烷基如前文所述。例举性的芳基烷硫基是苄基硫基。
“芳基炔基”是指芳基-炔基-，其中芳基和炔基如前文所述。例举性的芳基炔基包括苯基乙炔基和3-苯基丁-2-炔基。
“亚芳基”是指从芳基衍生的可任选取代的二价基。例举性的亚芳基包括可任选取代的亚苯基、亚萘基和亚二氢化茚基。合适的取代基包括如上文定义的一个或多个“芳基取代基”，特别是卤素、甲基或甲氧基。
“芳氧基”是指芳基-O-基，其中芳基如前文所述。例举性的芳氧基包括可任选取代的苯氧基和萘氧基。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(＝O)-基，其中芳基如前文所述。例举性的芳氧基羰基包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亚硫酰基”是指芳基-SO-基，其中芳基如前文所述。
“芳基磺酰基”是指芳基-SO2-基，其中芳基如前文所述。
“芳基磺酰基氨基甲酰基”是指芳基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中芳基如前文所述。
“芳基硫基”是指芳基-S-基，其中芳基如前文所述。例举性的芳基硫基包括苯基硫基和萘基硫基。
“氮杂杂芳基二基”是指从5至约10个环原子的芳族碳环部分衍生的二价基，其中环原子之一是氮，而其他环原子选自碳、氧、硫或氮。氮杂杂芳基二基的实例包括吡啶二基、嘧啶二基、喹啉二基、异喹啉二基、喹唑啉二基、咪唑二基、异噁唑二基、异噻唑二基、噁唑二基、噻唑二基和苯并咪唑二基。
“环胺”是指其中环碳原子之一被氮取代的3至8元单环的环烷基环系统，其(i)可以可任选地含有另外的选自O、S或NY3(其中Y3是氢、烷基、芳基烷基和芳基)的杂原子，和(ii)可以与另外的芳基或杂芳基环稠合形成双环系统。例举性的环胺包括吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二氢吲哚和吡啶并二氢吲哚。
“环烯基”是指含有至少一个碳-碳双键并具有约3至约10个碳原子的非芳族单环或多环系统。例举性的单环环烯基包括环戊烯基、环己烯基或环庚烯基。
“环烯基烷基”是指环烯基-烷基-，其中环烯基和烷基部分如前文所述。例举性的环烯基烷基包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基或环庚烯基甲基。
“亚环烯基”是指从约3至约10个碳原子的不饱和单环烃通过从环的两个不同的碳原子上各去除一个氢原子而得到的二价基。例举性的亚环烯基包括亚环戊烯基和亚环己烯基。
“环烷基”是指可任选地被氧取代的约3至约10个碳原子的饱和的单环或二环系统。例举性的单环的环烷基包括C3-8环烷基环，诸如环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
“环烷基烷基”是指环烷基-烷基-，其中环烷基和烷基部分如前文所述。例举性的单环的环烷基烷基包括环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基和环庚基甲基。
“亚环烷基”是指从约3至约10个碳原子的饱和单环烃通过从环的两个不同的碳原子上各除去一个氢原子而得到的二价基。例举性的亚环烷基包括亚环戊基和亚环己基。
“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选氟或氯。
“杂芳酰基”是指杂芳基-C(＝O)-基，其中杂芳基如本文中所述。例举性的基团包括吡啶基羰基。
“杂芳酰基氨基”是指杂芳酰基-NH-基，其中杂芳基部分如前文所述。
“杂芳基”作为一个基团或基团的一部分，表示(i)约5至约10个环原子的可任选取代的芳族单环或多环有机部分，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫(这类基团的实例包括苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基，它们可任选地被如上文中定义的一个或多个芳基取代基取代)；(ii)可任选取代的部分饱和的多环碳杂环部分，其中杂芳基和环烷基或烷烯基稠合形成环状结构(这类基团的实例包括4-氮杂全氢茚基)。可任选的取代基包括一个或多个如上文定义的“芳基取代基”。
“杂芳基链烯基”是指杂芳基-链烯基-，其中杂芳基和链烯基部分如前文所述。优选的杂芳基链烯基含有低级链烯基部分。例举性的杂芳基链烯基包括吡啶基乙烯基和吡啶基烯丙基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基部分如前文所述。优选的杂芳基烷基含有C1-4烷基部分。例举性的杂芳基烷基包括吡啶基甲基。
“杂芳基烷氧基”是指杂芳基烷基-O-基，其中杂芳基烷基如前文所述。例举性的杂芳基烷氧基包括可任选取代的吡啶基甲氧基。
“杂芳基炔基”是指杂芳基-炔基-，其中杂芳基和炔基部分如前文所述。例举性的杂芳基炔基包括吡啶基乙炔基和3-吡啶基丁-2-炔基。
“杂芳基二基”是指从约5至约10个环原子的芳族单环或多环有机部分衍生的二价基，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫，并且可任选地被一个或多个如上文定义的“芳基取代基”取代。
“杂芳氧基”是指杂芳基-O-基，其中杂芳基如前文所述。例举性的杂芳氧基包括可任选取代的吡啶基氧基。
“杂芳基磺酰基氨基甲酰基”是指杂芳基-SO2-NH-C(＝O)-基，其中杂芳基如前文所述。
“杂环”表示5或6个环原子的可任选取代的饱和、部分饱和或全不饱和的单环有机部分，其中一个或多个环原子是碳以外的元素，例如氮、氧或硫。例举性的5或6元杂环包括呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、噁嗪基、哌啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基。可任选的取代基包括一个或多个如上文定义的“芳基取代基”。
“杂环烷基”是指(i)含有一个或多个选自O、S或NY3的杂原子的、约3至7个环原子的环烷基；(ii)可任选取代的部分饱和的多环碳杂环部分，其中芳基(或杂芳基环)和杂环烷基稠合形成环状结构(这类基团的实例包括苯并二氢吡喃基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基和吡啶并二氢吲哚基)。
“杂环烷基烷基”是指杂环烷基-烷基-，其中杂环烷基和烷基部分如前文所述。
“亚杂环烷基”是指含有一个或多个选自O、S或NY6(其中Y6是氢、烷基、芳基烷基和芳基)的杂原子并可任选地被氧取代的、从约5至约7个原子的饱和单环烃通过从环的两个不同的碳原子各除去一个氢原子、或者当NY6为NH时通过从环的一个碳原子上除去一个氢原子并从NH上除去一个氢原子、或者当环含有两个NH6杂原子且NY6为NH时通过从这两个氮原子上除去氢原子而得到的二价基。
“药物前体”是指可在体内通过代谢方式(例如通过水解)转化为式(I)化合物的化合物，包括其N-氧化物。例如，含有羟基的式(I)化合物的酯可以在体内通过水解转化为母体分子。另一方面，含有羧基的式(I)化合物的酯可以在体内通过水解转化为母体分子。
合适的含有羟基的式(I)化合物的酯是例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-β-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。
合适的含有羧基的式(I)化合物的酯是例如F.J.Leinweber在《药物代谢研究》1987，18，379页中记载的那些。
合适的在-L2-Y部分中含有羧基和羟基的式(I)化合物的酯包括通过失去所述羧基和羟基间的水而形成的内酯。内酯的实例包括己内酯、戊内酯和丁内酯。
尤其有用的一类含有羟基的式(I)化合物的酯可以从选自Bundgaard等在《医药化学杂志》1989，32，2503-2507页中描述的那些酸部分形成，包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基可以结合在一起和/或被氧原子或被可任选取代的氮原子例如烷基化氮原子中断，更特别是(吗啉代甲基)苯甲酸酯，例如3-或4-(吗啉代甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
当本发明化合物含有羧基或足够酸性的生物等排体时，可以形成碱加成盐并且它确实是更合宜的使用形式；实际上，使用盐形式内在地相当于使用游离酸形式。可用于制备碱加成盐的碱优选包括当与游离酸结合时生成药学上可接受的盐的那些，即盐中的阳离子在盐的药学剂量中对患者是无毒的，以便游离碱固有的有益的抑制作用不会受到阳离子引起的副作用的破坏。药学上可接受的盐，包括得自碱和碱土金属盐的那些，在本发明的范围内包括从下列碱衍生的那些氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铝、氢氧化锂、氢氧化镁、氢氧化锌、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷、氢氧化四甲铵，等等。
本发明化合物中有一些是碱性的，游离碱形式或其药学上可接受的酸加成盐形式的这类化合物是有用的。
酸加成盐是更合宜的使用形式；实际上，使用盐形式内在地相当于使用游离碱形式。可用于制备酸加成盐的酸优选包括当与游离碱结合时生成药学上可接受的盐的那些，即盐中的阴离子在盐的药学剂量中对患者是无毒的，以便游离碱固有的有益的抑制作用不会受到阴离子引起的副作用的破坏。尽管所述碱性化合物的药学上可接受的盐是优选的，但所有酸加成盐都可用作游离碱形式的来源，即使个别盐本身只预期作为中间体产物，例如当形成该盐只是为了纯化和鉴定的目的时，或者当其在通过离子交换方法制备药学上可接受的盐的过程中用作中间体时。在本发明范围内，药学上可接受的盐包括从矿物酸和有机酸衍生的那些，包括氢卤化物例如盐酸盐和氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、氨基磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、草酸盐、水杨酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸盐、龙胆酸盐、羟乙基磺酸盐、二-对甲苯酰酒石酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐。
本发明化合物自身也用作活性化合物，它们的盐可用于提纯化合物的目的，例如利用本领域技术人员熟知的技术通过使用盐和母体化合物、副产物和/或原料之间的溶解度差异进行的。
关于上述式(I)，以下是特定且优选的分组R1可特别代表可任选取代的芳基，尤其是可任选取代的苯基。
Z1可特别代表NH。
Het可特别代表 其中环 是5或6元杂环，环 是5或6元全不饱和杂环或苯环，各环可任选地被一个或多个如上文定义的“芳基取代基”取代，并且这两个环通过碳-碳键或碳-氮键结合在一起。
环 可特别代表5元杂芳基环，可任选地被一个或多个如上文定义的“芳基取代基”取代。
环 可特别代表苯环，可任选地被一个或多个如上文定义的“芳基取代基”取代。
可特别代表9元二环系统，其中环 和 正如上文所定义，且这两个环通过碳原子键连接在一起。 优选是苯并噁唑基或苯并咪唑基，其中环 可任选地被一个或多个如上文定义的“芳基取代基”取代〔特定芳基取代基的实例包括C1-4烷基(例如甲基或乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、氨基、卤素、羟基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、硝基或三氟甲基〕。
L1可特别代表-R5-R6-键，其中R5代表直链或支链C1-6亚烷基链，尤其是直链或支链C1-4亚烷基链，而R6代表-C(＝Z3)-NR4-，优选-C(＝O)-NR4-，尤其是其中R4为氢或低级烷基(例如甲基)。
Ar1可特别代表氮杂杂芳基二基，尤其是可任选取代的吡啶二基，优选对吡啶二基，更优选吡啶-2，5-二基。优选的可任选取代基包括C1-4烷基，尤其是甲基，和C1-4烷氧基，尤其是甲氧基。
L2可特别代表(a)直连键，(b)可任选取代的亚烷基键，尤其是可任选取代的亚乙基，(c)未取代的亚烯基键，尤其是1，2-亚乙烯基，或(d)-Z4-R11-键，诸如-O-CH2-、-S(O)n-CH2-、-S(O)n-CH2-CH2-、-NH-CH2-。(b)中的优选的可任选取代基包括低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4和被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。L2更特别是C1-4亚烷基键(例如亚乙基)，可任选地被低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基取代。L2优选为基团 ，其中R15是氢或低级烷基(例如甲基)，R14代表低级烷基(例如甲基)，或者R15为氢而R14代表芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。L2更优选为基团 ，特别是 ，其中R14代表低级烷基(例如甲基)、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。
Y可特别代表羧基。
应当理解本发明覆盖了此处所提到的特定和优选分组的所有适宜的组合。
一组特定的本发明化合物是式(Ia)化合物 其中R1、Ar1、R4、R5、L2、Y和Z1如上文中所定义，R16是氢或芳基取代基，X是O或NR17(其中R17是H或低级烷基)，以及它们的药物前体和式(Ia)化合物和它们的药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
其中R1代表可任选取代的芳基、尤其是可任选取代的苯基的式(Ia)化合物是优选的。优选的可任选取代基包括低级烷基(例如甲基)、低级烷氧基(例如甲氧基)、卤素(例如氟)和Y1Y2N-(例如二甲氨基)。R1尤其代表邻甲苯基。
其中R16代表氢、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)的式(Ia)化合物是优选的，尤其是当结合在环的4位上时。
其中Z1代表NH的式(Ia)化合物是优选的。
其中R5代表直链或支链C1-6亚烷基链、尤其是直链或支链C1-4亚烷基链、更尤其是亚甲基的式(Ia)化合物是优选的。
其中R4代表氢的式(Ia)化合物是优选的。
其中R4代表低级烷基(例如甲基)的式(Ia)化合物也是优选的。
其中Ar1代表可任选取代的吡啶二基、尤其是可任选取代的对吡啶二基、更尤其是吡啶-2，5-二基的式(Ia)化合物也是优选的。优选的取代基包括C1-4烷基和C1-4烷氧基，尤其是甲基和甲氧基。
其中L2代表可任选取代的亚烷基键、尤其是亚乙基或取代亚乙基的式(Ia)化合物是优选的。优选的可任选取代基包括低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4和被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。
其中L2是 键、此时R15是氢或低级烷基(例如甲基)而R14代表氢或低级烷基(例如甲基)、或者此时R15为氢而R14代表芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基的式(Ia)化合物是特别优选的。其中L2为 键、特别是 、此时R14代表低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基的式(Ia)化合物是尤其优选的。
其中Y代表羧基的式(Ia)化合物是优选的。
当X是O或NH时，基团 可优选连接在环的6位，或者当X是NR17且R17为低级烷基时连接在环的5或6位。
一组优选的本发明化合物是在式(Ia)化合物中-R1是可任选取代的苯基(尤其是邻甲苯基)；Z1是NH；X是O；R16是氢、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)，尤其是连接在环的4位上；R5是直链或支链C1-4亚烷基链(尤其是亚甲基)；R4是氢或低级烷基(例如甲基)；Ar1是可任选取代的吡啶二基(尤其是吡啶-2，5-二基)；L2是 或优选 ，特别是 ，此时R14代表氢、低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY1Y2取代的烷基；Y是羧基；而基团 连接在环的6位上；以及相应的N-氧化物和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
另一组优选的本发明化合物是在式(Ia)化合物中-R1是可任选取代的苯基(尤其是邻甲苯基)；Z1是NH；X是NR17(尤其是NH)；R16是氢、C1-4烷基(例如甲基或乙基)或C1-4烷氧基(例如甲氧基)，尤其是连接在环的4位上；R5是直链或支链C1-4亚烷基链(尤其是亚甲基)；R4是氢或低级烷基(例如甲基)；Ar1是可任选取代的吡啶二基(尤其是吡啶-2，5-二基)；L2是 或优选 ，特别是 ，此时R14代表氢、低级烷基(例如甲基)、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY1Y2取代的烷基；Y是羧基；而基团 连接在环的5位或6位上；以及相应的N-氧化物和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
特定的本发明化合物选自下列成员3-{5-[2-(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-{5-[2-(2-邻甲苯氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-(5-{2-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2-异丙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2，6-二乙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2-氰基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{甲基-[(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰基]-氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{甲基-[(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰基]-氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-[5-({[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2-异丙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；
3-[5-({[2-(2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[-2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2，6-二乙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-(甲基-{[2-(吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2-氰基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-(甲基-{[2-(吡啶-2-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-({[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-{6-[2-(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸；3-{6-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸；3-(6-{2-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2-异丙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2，6-二乙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2-氰基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(吡啶-2-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{甲基-[(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰基]-氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{甲基-[(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰基]-氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-[6-({[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2-异丙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2，6-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2，3-二甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；
3-[6-({[2-(2，6-二乙基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-(甲基-{[2-(吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2-氰基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-(甲基-{[2-(吡啶-2-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-({[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-甲基-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-(甲基-{[2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-{6-[甲基-({2-[甲基-(3-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰基)-氨基]-吡啶-3-基}-丁酸；3-{6-[乙基-({2-[甲基-(3-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰基)-氨基]-吡啶-3-基}-丁酸；3-(6-{2-[4-甲氧基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[7-甲氧基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-[6-(2-{2-[甲基-(3-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[5-(甲基-{[2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-2-基]丁酸；3-{5-[甲基-({2-[甲基-(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰基)-氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-{5-[乙基-({2-[甲基-(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰基)-氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-(5-{2-[4-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-[5-(2-{2-[甲基-(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-苯并噁唑-6-基}-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；N-甲基-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰胺；N-甲基-2-[2-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯并噁唑-6-基]-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；N-乙基-2-[2-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯并噁唑-6-基]-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-(4-甲氧基-2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-(7-甲氧基-2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-[2-(甲基-邻甲苯基-氨基)-苯并噁唑-6-基]-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；3-{5-[2-(2-苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸；3-[6-(2-{2-[甲基-(3-甲基-吡啶-4-基)-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基}-乙酰氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-(6-{2-[3-甲基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；3-(6-{2-[1-甲基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸；
3-[6-(甲基-{[2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-[6-(乙基-{[2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-3-基]-丁酸；3-(6-{2-[7-甲氧基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基]-丁酸；3-(6-{2-[4-甲氧基-2-(3-甲基-吡啶-4-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基]-丁酸；3-[5-(2-{2-[甲基-(4-甲基-吡啶-3-基)-氨基]-3H-苯并咪唑-5-基}-乙酰氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-(5-{2-[3-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-(5-{2-[1-甲基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸；3-[5-(甲基-{[2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-[5-(乙基-{[2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰基}-氨基)-吡啶-2-基]-丁酸；3-(5-{2-[7-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基]-丁酸；3-(5-{2-[4-甲氧基-2-(4-甲基-吡啶-3-基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基]-丁酸；2-[2-(甲基-邻甲苯基-氨基)-3H-苯并咪唑-5-基]-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-(3-甲基-2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-(1-甲基-2-邻甲苯基氨基-1H-苯并咪唑-5-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；N-甲基-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-2-(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺；N-乙基-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-2-(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰胺；2-(7-甲氧基-2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；2-(4-甲氧基-2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-N-[4-(2-氧代-氧杂环庚烷-4-基)-苯基]-乙酰胺；3-{5-[2-(4-甲基-2-邻甲苯基氨基苯并噁唑-6-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}丁酸；以及相应的N-氧化物，和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
另一组特定的本发明化合物选自通过将表1中显示的片段(A1至A32)之一的酰基碳原子(C*)与表2中显示的片段(B1至B10)之一的氮原子(N*)连接、以及将表2中显示的片段(B1至B4)之一中的苯环上的碳原子(C*)与表3中显示的酸性片段(C1至C40)之一的碳原子(C*)连接而形成的那些化合物。
表1 表2
表3 片段“A”、“B”和“C”的特别优选的实例如下文所示A1-B1-C1； A3-B1-C2； A5-B1-C3； A7-B1-C4；A9-B1-C5；A11-B1-C6；A2-B1-C1； A4-B1-C2； A6-B1-C3； A8-B1-C4；A10-B1-C5； A12-B1-C6A3-B1-C1； A5-B1-C2； A7-B1-C3； A9-B1-C4；A11-B1-C5； A13-B1-C6；A4-B1-C1； A6-B1-C2； A8-B1-C3； A10-B1-C4； A12-B1-C5； A14-B1-C6；A5-B1-C1； A7-B1-C2； A9-B1-C3； A11-B1-C4； A13-B1-C5； A15-B1-C6；A6-B1-C1； A8-B1-C2； A10-B1-C3； A12-B1-C4； A14-B1-C5； A16-B1-C6；A7-B1-C1； A9-B1-C2； A11-B1-C3； A13-B1-C4； A15-B1-C5； A17-B1-C6；A8-B1-C1； A10-B1-C2； A12-B1-C3； A14-B1-C4； A16-B1-C5； A18-B1-C6；A9-B1-C1； A11-B1-C2； A13-B1-C3； A15-B1-C4； A17-B1-C5； A19-B1-C6；A10-B1-C1； A12-B1-C2； A14-B1-C3； A16-B1-C4； A18-B1-C5； A20-B1-C6；A11-B1-C1； A13-B1-C2； A15-B1-C3； A17-B1-C4； A19-B1-C5； A21-B1-C6；A12-B1-C1； A14-B1-C2； A16-B1-C3； A18-B1-C4； A20-B1-C5； A22-B1-C6；A13-B1-C1； A15-B1-C2； A17-B1-C3； A19-B1-C4； A21-B1-C5； A23-B1-C6；A14-B1-C1； A16-B1-C2； A18-B1-C3； A20-B1-C4； A22-B1-C5； A24-B1-C6；A15-B1-C1； A17-B1-C2； A19-B1-C3； A21-B1-C4； A23-B1-C5； A25-B1-C6；A16-B1-C1； A18-B1-C2； A20-B1-C3； A22-B1-C4； A24-B1-C5； A26-B1-C6；A17-B1-C1； A19-B1-C2； A21-B1-C3； A23-B1-C4； A25-B1-C5； A27-B1-C6；A18-B1-C1； A20-B1-C2； A22-B1-C3； A24-B1-C4； A26-B1-C5； A28-B1-C6；A19-B1-C1； A21-B1-C2； A23-B1-C3； A25-B1-C4； A27-B1-C5； A29-B1-C6；A20-B1-C1； A22-B1-C2； A24-B1-C3； A26-B1-C4； A28-B1-C5； A30-B1-C6；A21-B1-C1； A23-B1-C2； A25-B1-C3； A27-B1-C4； A29-B1-C5； A31-B1-C6；A22-B1-C1； A24-B1-C2； A26-B1-C3； A28-B1-C4； A30-B1-C5； A32-B1-C6；A23-B1-C1； A25-B1-C2； A27-B1-C3； A29-B1-C4； A31-B1-C5； A1-B1-C7；A24-B1-C1； A26-B1-C2； A28-B1-C3； A30-B1-C4； A32-B1-C5； A2-B1-C7；A25-B1-C1； A27-B1-C2； A29-B1-C3； A31-B1-C4； A1-B1-C6；A3-B1-C7；A26-B1-C1； A28-B1-C2； A30-B1-C3； A32-B1-C4； A2-B1-C6；A4-B1-C7；A27-B1-C1； A29-B1-C2； A31-B1-C3； A1-B1-C5；A3-B1-C6；A5-B1-C7；A28-B1-C1； A30-B1-C2； A32-B1-C3； A2-B1-C5；A4-B1-C6；A6-B1-C7；A29-B1-C1； A31-B1-C2； A1-B1-C4； A3-B1-C5；A5-B1-C6；A7-B1-C7；A30-B1-C1； A32-B1-C2； A2-B1-C4； A4-B1-C5；A6-B1-C6；A8-B1-C7；A31-B1-C1； A1-B1-C3； A3-B1-C4； A5-B1-C5；A7-B1-C6；A9-B1-C7；A32-B1-C1； 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A31-B1-C9； A2-B1-C11； A5-B1-C12； A8-B1-C13；A26-B1-C7； A29-B1-C8； A32-B1-C9； A3-B1-C11； A6-B1-C12； A9-B1-C13；A27-B1-C7； A30-B1-C8； A1-B1-C10； A4-B1-C11； A7-B1-C12； A10-B1-C13；A28-B1-C7； A31-B1-C8； A2-B1-C10； A5-B1-C11； A8-B1-C12； A11-B1-C13；A29-B1-C7； A32-B1-C8； A3-B1-C10； A6-B1-C11； A9-B1-C12； A12-B1-C13；A30-B1-C7； A1-B1-C9； A4-B1-C10； A7-B1-C11； A10-B1-C12； A13-B1-C13；A31-B1-C7； A2-B1-C9； A5-B1-C10； A8-B1-C11； A11-B1-C12； A14-B1-C13；A32-B1-C7； A3-B1-C9； A6-B1-C10； A9-B1-C11； A12-B1-C12； A15-B1-C13；A1-B1-C8； A4-B1-C9； A7-B1-C10； A10-B1-C11； A13-B1-C12； A16-B1-C13；A2-B1-C8； A5-B1-C9； A8-B1-C10； A11-B1-C11； A14-B1-C12； A17-B1-C13；A3-B1-C8； A6-B1-C9； A9-B1-C10； A12-B1-C11； A15-B1-C12； A18-B1-C13；A4-B1-C8； A7-B1-C9； A10-B1-C10； A13-B1-C11； A16-B1-C12； A19-B1-C13；A5-B1-C8； A8-B1-C9； A11-B1-C10； A14-B1-C11； A17-B1-C12； A20-B1-C13；A6-B1-C8； A9-B1-C9； A12-B1-C10； A15-B1-C11； A18-B1-C12； A21-B1-C13；A7-B1-C8； A10-B1-C9； A13-B1-C10； A16-B1-C11； A19-B1-C12； A22-B1-C13；A8-B1-C8； A11-B1-C9； 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A18-B10-C33；A4-B10-C28； A7-B10-C29； A10-B10-C30； A13-B10-C31； A16-B10-C32； A19-B10-C33；A5-B10-C28； A8-B10-C29； A11-B10-C30； A14-B10-C31； A17-B10-C32； A20-B10-C33；A6-B10-C28； A9-B10-C29； A12-B10-C30； A15-B10-C31； A18-B10-C32； A21-B10-C33；A7-B10-C28； A10-B10-C29；A13-B10-C30； A16-B10-C31； A19-B10-C32； A22-B10-C33；A8-B10-C28； A11-B10-C29；A14-B10-C30； A17-B10-C31； A20-B10-C32； A23-B10-C33；A9-B10-C28； A12-B10-C29；A15-B10-C30； A18-B10-C31； A21-B10-C32； A24-B10-C33；A10-B10-C28；A13-B10-C29；A16-B10-C30； A19-B10-C31； A22-B10-C32； A25-B10-C33；A11-B10-C28；A14-B10-C29；A17-B10-C30； A20-B10-C31； A23-B10-C32； A26-B10-C33；A12-B10-C28；A15-B10-C29；A18-B10-C30； A21-B10-C31； A24-B10-C32； A27-B10-C33；A13-B10-C28；A16-B10-C29；A19-B10-C30； A22-B10-C31； A25-B10-C32； A28-B10-C33；A14-B10-C28；A17-B10-C29；A20-B10-C30； A23-B10-C31； A26-B10-C32； A29-B10-C33；A15-B10-C28；A18-B10-C29；A21-B10-C30； A24-B10-C31； A27-B10-C32； A30-B10-C33；A16-B10-C28；A19-B10-C29；A22-B10-C30； A25-B10-C31； A28-B10-C32； 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A7-B10-C32； A10-B10-C33； A13-B10-C34；A31-B10-C28；A2-B10-C30； A5-B10-C31； A8-B10-C32； A11-B10-C33； A14-B10-C34；A32-B10-C28；A3-B10-C30； A6-B10-C31； A9-B10-C32； A12-B10-C33； A15-B10-C34；A1-B10-C29； A4-B10-C30； A7-B10-C31； A10-B10-C32； A13-B10-C33； A16-B10-C34；A2-B10-C29； A5-B10-C30； A8-B10-C31； A11-B10-C32； A14-B10-C33； A17-B10-C34；A3-B10-C29； A6-B10-C30； A9-B10-C31； A12-B10-C32； A15-B10-C33； A18-B10-C34；A19-B10-C34； A22-B10-C35； A25-B10-C36； A28-B10-C37； A31-B10-C38； A2-B10-C40；A20-B10-C34； A23-B10-C35； A26-B10-C36； A29-B10-C37； A32-B10-C38； A3-B10-C40；A21-B10-C34； A24-B10-C35； A27-B10-C36； A30-B10-C37； A1-B10-C39； A4-B10-C40；A22-B10-C34； A25-B10-C35； A28-B10-C36； A31-B10-C37； A2-B10-C39； A5-B10-C40；A23-B10-C34； A26-B10-C35； A29-B10-C36； A32-B10-C37； A3-B10-C39； A6-B10-C40；A24-B10-C34； A27-B10-C35； A30-B10-C36； A1-B10-C38； A4-B10-C39； A7-B10-C40；A25-B10-C34； A28-B10-C35； A31-B10-C36； A2-B10-C38； A5-B10-C39； A8-B10-C40；A26-B10-C34； A29-B10-C35； A32-B10-C36； A3-B10-C38； A6-B10-C39； 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A11-B10-C36； A14-B10-C37； A17-B10-C38； A20-B10-C39； A23-B10-C40；A9-B10-C35； A12-B10-C36； A15-B10-C37； A18-B10-C38； A21-B10-C39； A24-B10-C40；A10-B10-C35； A13-B10-C36； A16-B10-C37； A19-B10-C38； A22-B10-C39； A25-B10-C40；A11-B10-C35； A14-B10-C36； A17-B10-C37； A20-B10-C38； A23-B10-C39； A26-B10-C40；A12-B10-C35； A15-B10-C36； A18-B10-C37； A21-B10-C38； A24-B10-C39； A27-B10-C40；A13-B10-C35； A16-B10-C36； A19-B10-C37； A22-B10-C38； A25-B10-C39； A28-B10-C40；A14-B10-C35； A17-B10-C36； A20-B10-C37； A23-B10-C38； A26-B10-C39； A29-B10-C40；A15-B10-C35； A18-B10-C36； A21-B10-C37； A24-B10-C38； A27-B10-C39； A30-B10-C40；A16-B10-C35； A19-B10-C36； A22-B10-C37； A25-B10-C38； A28-B10-C39； A31-B10-C40；A17-B10-C35； A20-B10-C36； A23-B10-C37； A26-B10-C38； A29-B10-C39； A32-B10-C40；A18-B10-C35； A21-B10-C36； A24-B10-C37； A27-B10-C38； A30-B10-C39；A19-B10-C35； A22-B10-C36； A25-B10-C37； A28-B10-C38； A31-B10-C39；A20-B10-C35； A23-B10-C36； A26-B10-C37； A29-B10-C38； A32-B10-C39；A21-B10-C35； A24-B10-C36； A27-B10-C37； A30-B10-C38； A1-B10-C40；
因此，例如，在上文中列出的如由A1-B1-C1表示的化合物是表1中的A1和表2中的B1以及表3中的C1组合的产物，即 本发明化合物显示出有用的药理学活性并因此被掺入到药物组合物中和用于治疗患有某些医学疾病的患者。按照另一个方面，本发明因此提供了用于医疗的本发明化合物和含有本发明化合物的组合物。
按照文献中描述的试验和在下文中的体外和体内操作中描述的试验，本发明范围内的化合物阻断配体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)的相互作用，这些试验结果据信与人和其他哺乳动物体内的药理学活性相关。因此，在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗患有或容易患有可通过给药α4β1介导的细胞粘着的抑制剂得以改善的疾病的患者的本发明化合物和含有本发明化合物的组合物。例如，本发明化合物可用于治疗炎性疾病，例如关节的炎症，包括关节炎、类风湿性关节炎和其他关节炎疾病诸如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、外伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣性关节炎和骨关节炎。另外，这些化合物可用于治疗急性滑膜炎、自体免疫性糖尿病、自体免疫性脑脊髓炎、膀胱三角炎(collitis)、动脉粥样硬化、外周血管疾病、心血管疾病、多发性硬化、哮喘、牛皮癣性再狭窄、心肌炎、炎性肠疾病和转移中的黑素瘤细胞分裂。
本发明治疗方法的一个具体实施方案是治疗哮喘。
本发明治疗方法的另一个具体实施方案是治疗关节炎症。
本发明治疗方法的另一个具体实施方案是治疗炎性肠疾病。
按照本发明的另一个特性，提供了对患有或容易患有能通过给药配体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)的相互作用的抑制剂而得以改善的疾病、例如上文中所述的那些疾病的人或动物患者的治疗方法，该方法包括对患者给药有效量的本发明化合物或含有本发明化合物的组合物。“有效量”是指能有效地抑制配体VCAM-1与其整联蛋白受体VLA-4(α4β1)的相互作用并因此能产生所需治疗作用的本发明化合物的量。
此处提到的治疗应理解为包括预防性治疗以及对确定疾病的治疗。
本发明在其范围内还包括包含至少一种本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
本发明化合物可以通过任何适宜的方式给药。在实践中，本发明化合物通常可胃肠外、局部、直肠、口服或通过吸入给药，尤其是通过口服途径。
本发明的组合物可以按照常规方法使用一种或多种药学上可接受的助剂或赋形剂制备。助剂特别包括稀释剂、无菌含水介质和各种无毒的有机溶剂。组合物可以制成片剂、丸剂、颗粒剂、粉末剂、水溶液或悬浮液、注射用溶液、酏剂或糖浆剂等形式，并可含有一种或多种选自下列成员的试剂甜味剂、调味剂、着色剂或稳定剂，以得到药学上可接受的制剂。赋形剂的选择以及活性物质在赋形剂中的含量通常根据活性化合物的溶解度和化学性能、特定的给药方式和将在药学实践中观察的必需指标等来确定。例如，赋形剂诸如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙和崩解剂诸如淀粉、藻酸和某些复合硅酸盐再加上润滑剂诸如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石可以用于制备片剂。为了制备胶囊剂，有利的是使用乳糖和高分子量的聚乙二醇。当使用含水悬浮液时，它们可含有乳化剂或促进悬浮的试剂。也可以使用稀释剂诸如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
至于胃肠外给药，使用本发明产物在植物油例如芝麻油、花生油或橄榄油中的乳液、悬浮液或溶液，或者使用含水有机溶液诸如水和丙二醇、注射用有机酯诸如油酸乙酯、以及药学上可接受的盐的无菌水溶液。本发明产物的盐溶液尤其可用于通过肌内注射或皮下注射给药。水溶液，也包括盐在纯蒸馏水中的溶液，可用于静脉给药，只要它们的pH经过适当调节、它们经过正确的缓冲并用足量的葡萄糖或氯化钠调节为等渗以及它们通过加热、照射或微孔过滤进行了灭菌。
至于局部给药，可以使用含有本发明化合物的凝胶(以水或醇为基础的)、膏霜或软膏。本发明化合物也可以掺入到用于贴敷片的凝胶或基质中，这将允许化合物通过经皮屏障控制释放。
至于通过吸入给药，本发明化合物可以溶解或悬浮于用于喷雾剂或悬浮液或溶液气雾剂的适宜载体中，或者可以吸收到用于干燥粉末吸入器的适宜固体载体中或之上。
用于直肠给药的固体组合物包括用已知方法配制并含有至少一种本发明化合物的栓剂。
活性成分在本发明组合物中的百分比可以变化，必要的是它应占适当的比例，使得可以获得合适的剂量。显然，若干个单位剂型可以大约同时给药。所用的剂量将由医师决定，并取决于所需的治疗效果、给药途径和治疗的持续时间、以及患者的情况。对于成人，若通过吸入给药，剂量一般为每天约0.001至约50、优选约0.001至约5mg/kg体重；若捅咕口服给药，剂量一般为每天约0.01至约100、优选0.1至70、更特别是0.5至10mg/kg体重；若通过静脉给药，剂量一般为每天约0.001至约10、优选0.01至1mg/kg体重。在每种特定情况下，剂量将根据要接受治疗的患者的特征因素确定，诸如年龄、体重、一般健康状况和可能影响药物功效的其他特征。
本发明化合物可以根据需要频繁给药以获得所需的治疗作用。有些患者可能会对更高或更低的剂量作出迅速的反应并可能找到弱得多的足够的维持剂量。对于其他患者，根据每名特定患者的生理需求，可能需要以每天1至4剂的比例进行长期治疗。一般说来，活性产物可以每天口服给药1至4次。当然，对于有些患者，需要规定每天不超过1或2剂。
本发明化合物可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法加以制备，也就是利用迄今所用的或文献中描述的那些方法，例如R.C.Larock在《综合有机转化》，VCH出版社，1989中描述的那些。
在下文中所述的反应中，可能需要保护活性官能团以避免它们不需要地参与反应，例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基，此时这些基团必需存在于终产物中。可以根据标准惯例使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机化学中的保护基”，John Wiley &Sons，1991。
其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为羧基的式(I)化合物可以通过其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为-CO2R18基(其中R18是烷基、链烯基或芳基烷基)的式(I)的酯的水解来制备。水解可以方便地在水/有机溶剂混合物的存在下、使用有机溶剂诸如二噁烷、四氢呋喃或甲醇、在从约室温至约回流的温度下、通过使用碱诸如碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠或氢氧化锂)或碱金属碳酸盐(例如碳酸钾)的碱水解进行。酯的水解也可在水/惰性有机溶剂混合物的存在下、使用有机溶剂诸如二噁烷或四氢呋喃、在从约50℃至约80℃的温度下、通过使用无机酸诸如盐酸的酸水解进行。
作为另一个例子，其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为羧基的式(I)化合物可以通过酸催化除去其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为-CO2R18基(其中R18是叔丁基)的式(I)的叔丁基酯的叔丁基来制备，这可使用标准反应条件进行，例如在约室温的温度下与三氟乙酸反应。
作为另一个例子，其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为羧基的式(I)化合物可以通过其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为-CO2R18基(其中R18是苄基)的式(I)化合物的的氢化来制备。该反应可以在甲酸铵和适宜的金属催化剂例如用惰性载体诸如碳支持的钯催化剂的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中、在约回流的温度下进行。另一方面，该反应可以在适宜的金属催化剂例如铂或可任选地用惰性载体诸如碳支持的钯催化剂的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中进行。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键(其中R5如上文中定义而R6是-C(＝O)-NR4-)而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过式(II)化合物与式(III)的胺的反应来制备R1Z1-Het-R5-C(＝O)-X1(II)其中Het、R1、R5和Z1如上文定义而X1是羟基或卤素，优选氯原子，R4-NH-Ar1-L2-CO2R18(III)其中R4、Ar1、R18和L2如上文中定义。当X1是羟基时，该反应可以使用标准肽偶联步骤例如在O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙胺(或三乙胺)的存在下、在二甲基甲酰胺(或四氢呋喃)中、在室温下的偶联步骤进行。当X1是卤原子时，该酰化反应可以优选在溶剂诸如四氢呋喃中和在约室温的温度下借助碱诸如吡啶进行。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6是NR4-C(＝O)-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过式(IV)化合物与式(V)化合物的反应来制备R1Z1-Het-R5-NHR4(IV)其中Het、R1、R4、R5和Z1如上文定义，X2-C(＝O)-Ar1-L2-CO2R18(V)其中Ar1、R18和L2如上文中定义而X2是羟基或卤素，优选氯原子。该反应使用上文中对酸或酰基卤与胺的偶联所述的步骤进行。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键(其中R5如上文中定义而R6是-O-)而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过式(VI)化合物与式(VII)化合物的反应来制备R1Z1-Het-R5-OH(VI)其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义，HZ3-Ar1-L2-CO2R18(VII)其中Ar1、R18和L2如上文中定义而Z3为O。该反应在偶氮二羧酸二烷基酯诸如偶氮二羧酸二乙酯和三苯基膦的存在下、优选在无水醚性溶剂例如二乙醚或四氢呋喃中、优选在室温或近似室温下进行。
另一方面，其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键(其中R5如上文中定义而R6是-O-)而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过其中Ar1、R18和L2如上文中定义而Z3为O的式(VII)化合物使用标准烷基化条件用适宜的式(VIII)的烷基溴烷基化来制备R1Z1-Het-R5-X3(VIII)Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X3是卤素，优选溴原子。该烷基化例如可以在碱诸如碱金属碳酸盐例如碳酸钾或碱金属氢化物例如氢化钠的存在下、在二甲基甲酰胺或二甲亚砜中、在从约0℃至约100℃的温度下进行。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键(其中R5如上文中定义而R6是-S-)而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Ar1、R18和L2如上文中定义而Z3为S的式(VII)化合物的烷基化来制备。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6是-NR4-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Ar1、R4、R18和L2如上文中定义的式(III)化合物的烷基化来制备。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5是亚烷基而R6是-C(＝O)-〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过其中Het、R1和Z1如上文中定义、X1为氯而R5为亚烷基的式(II)的酰基氯与式(IX)化合物的反应来制备Br-Ar1-L2-CO2R18(IX)其中R18、Ar1和L2如上文中定义，该反应通过应用R.D.Rieke等在《合成通讯》1995，23，3923-3930页中所述的方法或经过改进的方法完成。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-NR4-C(＝O)-NH-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、R4、R5和Z1如上文中定义的式(IV)化合物与式(X)的异氰酸酯的反应来制备O＝C＝N-Ar1-L2-CO2R18(X)其中Ar1、R18和L2如上文中定义。该反应优选在溶剂诸如二氯甲烷中、在约室温的温度下、优选借助碱诸如叔胺例如三乙胺进行。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-NH-C(＝O)-NR4-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Ar1、R4、R18和L2如上文中定义的式(III)的胺与式(XI)化合物的反应来制备R1Z1-Het-R5-N＝C＝O (XI)其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-SO2-NR4-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过式(XII)化合物与其中Ar1、R4、R18和L2如上文中定义的式(III)的胺的反应来制备R1Z1-Het-R5-SO2Cl (XII)其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义。该反应优选在溶剂诸如四氢呋喃中和在约室温的温度下借助碱诸如叔胺例如三乙胺完成。
其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-NR4-SO2-(其中R4如上文中定义)〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Het、R1、R5、R4和Z1如上文中定义的式(IV)化合物与式(XIII)的磺酰氯的反应来制备Cl-SO2-Ar1-L2-CO2R18(XIII)其中Ar1、R18和L2如上文中定义。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-O-C(＝O)-〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义的式(VI)化合物用其中Ar1、R18和L2如上文中定义而X2为氯原子的式(V)化合物的O-酰化来制备。该反应可以使用标准O-酰化条件进行，例如在碱诸如三乙胺或吡啶的存在下、在从约0℃至约室温的温度下进行反应。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-C(＝O)-O-〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Ar1、R18和L2如上文中定义而Z3为O的式(VII)化合物用其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X1为氯原子的式(II)化合物的O-酰化来制备。
其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-O-C(＝O)-NH-〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义的式(VI)化合物与其中Ar1、R18和L2如上文中定义的式(X)的异氰酸酯的反应来制备。该反应优选在溶剂诸如二氯甲烷中、在约室温的温度下、优选借助碱诸如叔胺例如三乙胺进行。
其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键〔其中R5如上文中定义而R6为-NH-C(＝O)-O-〕而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以类似地通过其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义的式(XI)的异氰酸酯与其中Ar1、R18和L2如上文中定义而Z3为O的式(VII)化合物的反应来制备。
其中Het、R1、Ar1、L2和Z1如上文中定义、L1为-R5-R6-键(其中R6是直连键而R5是直链或支链的C2-6亚烯基链，其中碳-碳双键直接与含有-L2-Y基的苯环连接)而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(I)的酯可以通过式(XIV)化合物与适宜的式(XV)的正膦(或膦酸酯)的反应来制备H-C(＝O)-Ar1-L2-CO2R18(XIV)其中Ar1、R18和L2如上文中定义，R1Z1-Het-R5-X4(XV)其中Het、R1和Z1如上文中定义、R5是直链或支链的C1-5亚烷基链而X4为＝PPh3+Br-(或-P(＝O)(OEt)2)，该反应使用标准Wittig(或Horner-Wadsworth-Emmons)偶联步骤进行(例如在《四面体有机化学丛书》第11卷，“基于人名反应和未命名反应的有机合成”，J.E.Balwin和P.D.Magnus编辑，181和421页中描述的那些)。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L1为被-NY3Y4取代的亚烷基键(其中Y3和Y4之一为氢，另一个为烷基、或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2、或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基)的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为被-NH2取代的亚烷基键的式(I)的酯在氰基硼氢化钠的存在下与式(XVI)的醛的反应来制备R19-CHO (XVI)其中R19为氢或烷基、或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2、或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基。该反应可以方便地在甲醇中、可任选地在乙酸钠和4埃分子筛的存在下、在约室温的温度下进行。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-N(R7)-C(＝O)-R8基的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-NH(R7)基的式(I)的胺与式(XVII)化合物的反应来制备R8-C(＝O)-X5(XVII)其中R8如上文中定义而X5为羟基或卤素，优选氯原子。当X5为羟基时，该反应可以使用如上文中所述的标准肽偶联步骤进行。当X5为卤原子时，该反应可以优选在溶剂诸如四氢呋喃中、在约室温的温度下、借助碱如吡啶进行。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-N(R7)-C(＝O)-OR8基的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-NH(R7)基的式(I)的胺按照标准反应条件与适宜的氯甲酸酯例如氯甲酸乙基(或苄基)酯化合物的反应来制备。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-N(R7)-SO2-R8基的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2含有-NH(R7)基的式(I)的胺按照标准反应条件与适宜的磺酰氯例如芳基(或杂芳基)磺酰氯诸如苯基(或吡啶基)磺酰氯的反应来制备。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 键的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 键的式(I)的酯的氢化来制备。该反应可以在甲酸和适宜的金属催化剂例如用惰性载体诸如碳支持的钯催化剂的存在下、在约60℃的温度下进行。该反应可以方便地在适宜的金属催化剂例如铂或可任选地用惰性载体诸如碳支持的钯催化剂的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中进行。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 键的式(I)的酯可以类似地通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 键的式(I)的酯的氢化来制备。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 (或 )键的式(I)的酯也可以通过外消旋混合物的盐的标准重结晶得到，例如通过酒石酸盐的重结晶。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 (或 )键的式(I)的酯也可以通过应用标准酶拆分操作得到，例如Soloshonok，V.A.等在《四面体不对称》6(1995)7，1601-1610中描述的那些。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为 或 键的式(I)的酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义、Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)而L2为-CH＝CH-键的式(I)的酯与碱金属氢化物诸如氢化钠的反应来制备。该反应在惰性溶剂例如四氢呋喃中、在约室温的温度下进行，并随后与从在约-78℃的温度下用丁基锂处理二苄胺或(S)-N-苄基-α-甲基苄胺而得到的阴离子反应。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 的式(I)的内酯可以通过其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 其中R20为低级烷基的式(I)化合物的选择性还原(使用例如硼烷衍生物或硼氢化锂)后继之以羟基化合物中间体的自发环化来制备。还原可以通过应用C.J.Francis和J.Brvan Jones在《英国化学会志，化学通讯》1984(9)，579-58页、J.Hiratake等在《英国化学会志，柏尔金汇刊》1987，1(5)，1053-8页或L.K.P.Lam等在《有机化学杂志》(1986)，51(11)，2047-50页中描述的那些方法或经过改进的方法来完成。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 的式(I)的内酯可以类似地从其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 其中R20为低级烷基的式(I)化合物制备。
其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 的式(I)的内酯可以类似地从其中Het、R1、Ar1、L1和Z1如上文中定义而-L2-Y部分为 其中R20为低级烷基的式(I)化合物制备。
由式(XVIII)表示的、其中Het、R1、Ar1、R5、L2和Z1如上文中定义而Y为羧基的式(I)化合物可以使用如方案1中所示的树脂技术制备。
方案1
例如在步骤1中，王氏树脂4-羟甲基苯氧基化苯乙烯/二乙烯基苯共聚物，其中 代表聚合体的核心(包含与1％至2％二乙烯基苯交联的聚苯乙烯)可以在二甲氨基吡啶的存在下、在室温下、用式(XIX)的酸O2N-Ar1-L2-CO2H(XIX)其中Ar1和L2如上文中定义、和用存在于二甲基甲酰胺中的二异丙基碳化二亚胺处理。所得到的其中Ar1、L2和 如上文中定义的酯(树脂1)然后可在步骤2中在室温下用存在于二甲基甲酰胺中的氯化锡处理得到其中Ar1、L2和 如上文中定义的树脂2。树脂2然后可在步骤3中在存在于二甲基甲酰胺中的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙胺的存在下、在室温下、与其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X1为羟基的通式(II)的酸偶联。所得到的其中Het、R1、Ar1、R5、L2、Z1和 如上文中定义的树脂3然后可在步骤4中在室温下用存在于惰性溶剂诸如二氯甲烷中的三氟乙酸处理，产生其中Het、R1、Ar1、R5、L2和Z1如上文中定义的通式(XVIII)的酸。
由式(XX)表示的、其中R1、R5、R16、Ar1和L2如上文中定义、R4为氢、X为O、Z1为NH而Y为羧基的式(Ia)化合物可以使用如方案2所示的树脂技术制备。
方案2
例如，其中Ar1、L2和 如上文中定义的树脂2可以在步骤1中在存在于二甲基甲酰胺中的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐和二异丙基乙胺的存在下、在室温下、与通式(XXI)的酸偶联 其中R5如上文中定义而X为O，得到其中R5、R16、Ar1、L2和 如上文中定义的树脂4。树脂4然后可在室温下用存在于二甲基甲酰胺中的氯化锡处理，接着在室温下用存在于二甲基甲酰胺中的式(XXII)的异硫氰酸酯处理R1-N＝C＝S (XXII)其中R1如上文中定义，然后在75℃下用存在于二甲基甲酰胺中的二异丙基碳化二亚胺处理。所得到的其中R1、R16、Ar1、R5、L2和 如上文中定义的树脂5然后可在步骤3中在室温下用存在于惰性溶剂诸如二氯甲烷中的三氟乙酸处理，产生其中R1、R16、Ar1、R5和L2如上文中定义的通式(XX)的酸。
其中R1、R4、R5、Ar1和L2如上文中定义、X为O、Z1为NH而Y为-CO2R18基(其中R18如上文中定义)的式(Ia)的酯可以通过式(XXIII)化合物 其中R4、R5、R16、R18、Ar1和L2如上文中定义，在室温下与存在于二甲基甲酰胺中的其中R1如上文中定义的式(XXII)的异硫氰酸酯反应、接着在75℃下用存在于二甲基甲酰胺中的二异丙基碳化二亚胺处理来制备。
按照本发明的另一个特征，本发明化合物可以通过本发明其他化合物的互变来制备。
例如，其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为-C(＝O)-NHOH的式(I)化合物可以通过其中Het、R1、Ar1、L1、L2和Z1如上文中定义而Y为羧基的式(I)化合物使用标准肽偶联步骤与羟胺的反应来制备，诸如在三乙胺的存在下、在惰性溶剂诸如二氯甲烷或四氢呋喃中、在约室温的温度下、用碳化二亚胺例如二环己基碳二亚胺处理。偶联还可在室温下使用存在于二氯甲烷中的1-羟基苯并三唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺进行。该制备还可使用O-被护的羟胺诸如O-(三甲代甲硅烷基)羟胺、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-羟胺或O-(四氢吡喃基)羟胺进行，接着用酸处理。
作为另一个互变过程的例子，其中Het、R1、Ar1、L1、Z1和Y如上文中定义而L2为可任选取代的亚烷基键的式(I)化合物可以通过相应的其中L2为相应的可任选取代的亚烯基键的式(I)化合物的氢化来制备。氢化可以在合适的金属催化剂例如铂或可任选地用惰性载体诸如碳支持的钯催化剂的存在下、优选在溶剂诸如甲醇或乙醇中、在约室温的温度下、使用氢(可任选的在压力下)进行。
作为另一个互变过程的例子，其中Het、R1、Ar1、L2、Z1和Y如上文中定义而L1为-R5-R6-键、此时R5为直链或支链的C2-6亚烷基链而R6为直连键的式(I)化合物可以类似地通过相应的其中L1为-R5-R6-键、此时R5为直链或支链的C2-6亚烯基链而R6为直连键的式(I)化合物的氢化来制备。
作为另一个互变过程的例子，含有其中杂原子为氮原子的杂环基的本发明化合物可以氧化为它们相应的N-氧化物。氧化可以方便地利用与过氧化氢和有机酸例如乙酸的混合物的反应、优选在室温或高于室温的温度下例如在约60-90℃的温度下进行。另一方面，氧化可以通过与过酸例如过乙酸或间氯过苯甲酸在惰性溶剂诸如氯仿或二氯甲烷中、在从约室温至回流的温度优选在抬高的温度下进行的反应完成。氧化还可通过在钨酸钠的存在下在从室温至约60℃间的温度下与过氧化氢的反应完成。
应当领会到本发明化合物可含有不对称中心。这些不对称中心可独立地为R或S构型。对于本领域技术人员来说，显然本发明的某些化合物还可显示出几何异构现象。应当理解本发明包括上文中式(I)化合物的单独的几何异构体和立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以从它们的混合物通过应用已知方法或经过改进的已知方法例如色谱技术和重结晶技术进行分离，或者它们可以从适宜的它们的中间体的异构体分开制备。
按照本发明的另一个特征，本发明化合物的酸加成盐可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法、通过游离碱与适宜的酸的反应来制备。例如，本发明化合物的酸加成盐可以通过将游离碱溶于含有适宜酸的水或醇水溶液或其他合适的溶剂并通过蒸发溶液使盐分离来制备，或者通过使游离碱和酸在有机溶剂中反应来制备，在这种情况下，盐直接进行分离或者可通过浓缩溶液得到。
本发明化合物的酸加成盐可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法而从盐重新生成。例如，本发明的母体化合物可以从它们的酸加成盐通过用碱例如碳酸氢钠水溶液或氨水溶液处理而重新生成。
本发明化合物可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法从它们的碱加成盐重新生成。例如，本发明的母体化合物可以从它们的碱加成盐通过用酸例如盐酸处理而重新生成。
溶剂化物(例如水合物)形式的本发明化合物可以方便地用本发明的方法制备或形成。本发明化合物的水合物可以方便地通过使用有机溶剂诸如二噁烷、四氢呋喃或甲醇而从水/有机溶剂混合物中重结晶来制备。
按照本发明的另一个特性，本发明化合物的碱加成盐可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法通过游离酸与适宜的碱的反应来制备。例如，本发明化合物的碱加成盐可以通过将游离酸溶于含有适宜碱的水或醇水溶液或其他合适的溶剂中并通过蒸发溶液分离出盐来制备，或者通过游离酸和碱在有机溶剂中进行反应来制备，在这种情况下，盐直接进行分离或者可通过浓缩溶液得到。
原料和中间体可以通过应用已知方法或经过改进的已知方法制备，例如在参考实施例中所述的方法或它们的显而易见的化学等同方法。
其中R1和R5如上文中定义、Het为 (其中R16如上文中定义)、Z1为NH而X1为羟基的式(II)的酸可以通过式(XXIV)化合物 其中R5和R16如上文中定义、R18为低级烷基而X为O，与其中R1如上文中定义的式(XXII)的异硫氰酸酯在乙醇中和在室温下的反应来制备，接着在乙醇中和在约室温至约回流温度的温度下与碳化二亚胺诸如二环己基碳化二亚胺或二异丙基碳化二亚胺反应，随后使用标准条件、例如上文中所述的那些进行水解。
其中R1和R5如上文中定义、Het为 (其中R16如上文中定义)、Z1为NH而X1为羟基的式(II)的酸可以类似地从其中R5和R16如上文中定义、R18为低级烷基而X为NH的式(XXIV)化合物制备。
其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X1为氯原子的式(II)的酰基氯可以从相应的其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X1为羟基的式(II)的酸通过应用将酸转化为酰基氯的标准操作例如通过与草酰氯反应来制备。
其中Ar1、R18和L2如上文中定义而X2为氯原子的式(V)的酰基氯可以类似地从相应的其中Ar1、R18和L2如上文中定义而X2为羟基的式(V)的酸制备。
其中Ar1、R18和L2如上文中定义而R4为甲基的式(III)化合物可以按照L.G.Humber等在《医药化学杂志》1971，14，982页中所述的操作，通过相应的其中Ar1、R18和L2如上文中定义而R4为羟基的式(III)化合物用甲酸乙酸酐处理后用氢化铝锂还原来制备。
其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而R4为甲基的式(IV)化合物可以类似地通过其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而R4为氢的式(IV)化合物的反应来制备。
其中Ar1、R18和L2如上文中定义而R4为氢的式(III)化合物可以通过相应的式(XXV)的硝基化合物的还原来制备O2N-Ar1-L2-CO2R18(XXV)其中R18、Ar1和L2如上文中定义。还原可以使用标准操作进行，例如(i)通过在约50℃的温度下在乙醇中用甲酸铵和披钯炭处理，或者(ii)通过在含水乙醇中在约回流温度下用铁粉和氯化铵处理。
其中R4、R5、R16、R18、Ar1和L2如上文中定义的式(XXIII)化合物可以类似地通过式(XXVI)化合物的还原来制备 其中R4、R5、R16、R18、Ar1和L2如上文中定义。
其中R5、R16、R18如上文中定义而X为O的式(XXIV)化合物可以类似地通过式(XXVII)化合物的还原来制备 其中R5、R16、R18如上文中定义。
其中R5、R16、R18如上文中定义而X为NH的式(XXIV)化合物可以类似地通过式(XXVIII)化合物的还原来制备
其中R5、R16、R18如上文中定义而R21为NH2或NO2。
其中Ar1和R18如上文中定义、R4为氢而L2为亚烷基(例如-CH(CH3)-CH2-)的式(III)化合物可以使用标准条件例如上文中所述的那些，通过其中R18和Ar1如上文中定义而L2为相应的亚烯基链(例如-C(CH3)＝CH-)的式(XXV)化合物的氢化来制备。
其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而R4为氢的式(IV)化合物可以通过其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X3为溴的式(VIII)化合物在二甲基甲酰胺中与邻苯二甲酰亚胺钾盐反应、接着在乙醇中与水合肼反应来制备(例如使用O.Diouf等在《杂环》1995，41，1219-1233页中所述的条件)。
其中Het、R1和Z1如上文中定义而R5为亚甲基(或C2-6直链或支链亚烷基链)的式(VI)化合物可以通过式(XXIX)的酯的还原来制备R1Z1-Het-R22-CO2R18(XXIX)其中Het、R1和Z1如上文中定义、R18为烷基而R22为直连键(或C1-5直链或支链亚烷基链)。还原可以方便地在惰性溶剂诸如四氢呋喃中、在从约-78℃至约室温的温度下、用氢化二异丁基铝进行。还原还可以在惰性溶剂诸如醚例如二乙醚中、在从约室温至约回流温度下、用氢化铝锂进行。
其中R18、Ar1和L2如上文中定义而Z3为O的式(VII)化合物可以从相应的式(XXX)的酸HZ3-Ar1-L2-CO2H (XXX)其中Ar1和L2如上文中定义而Z3为O，通过标准酯化步骤制备，例如在酸催化剂诸如氯化氢或硫酸的存在下与低级烷基醇(例如甲醇)反应。
其中Het、R1和Z1如上文中定义、R5为亚烷基链而X3为溴的式(VIII)化合物可以通过其中Het、R1和Z1如上文中定义、R5为亚烷基链的式(VI)化合物与三溴化磷在惰性溶剂诸如四氯化碳中在约室温的温度下的反应来制备。
其中R18、Ar1和L2如上文中定义的式(X)化合物可以按照将胺转化为异氰酸酯的标准反应条件用碳酰氯从其中R18、Ar1和L2如上文中定义而R4为氢的式(III)化合物制备。
其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义的式(XI)化合物可以类似地从其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而R4为氢的式(IV)化合物制备。
其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义的式(XII)化合物可以按照P.N.Culshaw和J.C.Walton在《英国化学会志，柏尔金汇刊II》1991，8，1201-1208页中的描述，从其中Het、R1、R5和Z1如上文中定义而X3为溴的式(VIII)化合物通过与亚硫酸钠反应后与三氯化磷反应来制备。
其中R18、Ar1和L2如上文中定义的式(XIII)化合物可以通过应用J.A.Diaz和S.Vega在《杂环化学杂志》1994，31，93-96页中描述的有关将氨基吡唑转化为相应的吡唑基磺酰氯的方法或经过改进的该方法而从其中R18、Ar1和L2如上文中定义且R4为氢的式(III)化合物制备。
其中Het、R1和Z1如上文中定义、R5为直链或支链C1-5亚烷基链而X4为＝PPh3+Br-的式(XV)化合物可以通过其中Het、R1和Z1如上文中定义、R5为直链或支链C1-5亚烷基链而X3为溴原子的式(VIII)化合物在惰性溶剂中在从约室温至约溶剂的回流温度下与三苯基膦的反应来制备。
其中Ar1和L2如上文中定义的式(XIX)化合物可以使用如上文中所述的标准条件通过相应的式(XXV)的酯的水解来制备。
其中Ar1如上文中定义而L2为 的式(XIX)化合物可以利用制备α-氨基酸的标准方法来制备，例如在《基于人名反应和未命名反应的有机合成》，A.Hassner和C.Stumer，Pergamon，275和374页中描述的那些方法。
其中Ar1如上文中定义而L2为 的式(XIX)化合物还可以按照D.L.Boger和D.Yohannes在《有机化学杂志》[JOCEAH]，1990，55，第6010页上描述的有关制备化合物31的方法，通过式(XXXI)化合物
O2N-Ar1-CH2X6(XXXI)其中Ar1如上文中定义而X6为溴或氯原子，与从(2R)-(-)-2，5-二氢-3，6-二甲氧基-2-异丙基吡嗪与丁基锂的反应得到的阴离子的反应来制备。
其中Ar1如上文中定义而L2含有亚烯基、亚炔基或亚环烯基(其中脂族碳-碳多价键直接与式(I)中的苯基部分连接)的式(XXV)化合物可以通过式(XXXII)化合物与式(XXXIII)化合物的偶联来制备O2N-Ar1-X7(XXXII)其中Ar1如上文中定义而X7是卤素，优选溴或碘原子，R23-CO2R18(XXXIII)其中R18如上文中定义而R23为链烯基、炔基或环烯基。当X6为溴或碘原子时，该反应可以方便地在溴化四丁铵、钯催化剂诸如四(三-邻甲苯基膦)-钯(0)和叔胺诸如三乙胺的存在下、在惰性溶剂诸如二甲基甲酰胺中、在最高约100℃的温度下进行。这种反应特别适于制备其中L2为1，2-亚乙烯基或-C(CH3)＝CH-的式(XXV)化合物。当X6为氯原子时，该反应可以方便地在碘化钠、溴化镍、钯(0)双(二亚苄基丙酮)、三芳基膦诸如三-邻甲苯基膦和叔胺诸如三丁胺的存在下、在最高约110℃的温度下进行。
其中Ar1为亚吡啶基、R18为烷基而L2为-C(R24)＝C(R25)-(其中R24和R25独立地为氢或烷基)的式(XXV)化合物可以通过式(XXXIV)化合物在碱诸如碱金属醇化物(例如叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如氢化钠)的存在下与式(XXXV)的二烷基膦酰基乙酸酯的反应来制备O2N-Ar1-C(＝O)-R24(XXXIV)其中Ar1如上文中定义而R24为氢或烷基，(R26O)2P(＝O)-CH(R25)-CO2R18(XXXV)其中R18如上文中定义、R25为氢或烷基而R26为C1-4烷基。该反应优选在溶剂诸如二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
其中R4、R5、R16、R18、Ar1和L2如上文中定义的式(XXVI)化合物可以使用如上文中所述的标准肽偶联条件通过其中R4、R18、Ar1和L2如上文中定义的式(III)的胺与其中R5和R16如上文中定义而X为O的式(XXI)的酸的偶联来制备。这种反应优选用适当被护的羟基HX-进行。
其中R5、R16、R18和Ar1如上文中定义的式(XXVII)化合物可以通过式(XXXVI)化合物与碱诸如氢氧化锂在约室温的温度下的反应来制备 其中R5、R16和R18如上文中定义而R27为合适的保护基诸如烷基-或芳基羰基。这种方法特别适于制备其中R5为亚甲基、R16为低级烷基而R18为叔丁基的式(XXVII)化合物。
其中Ar1和L2如上文中定义而Z3为O的式(XXX)的酸可以通过应用A.G.Meyers和J.L.Gleason在《有机化学杂志》1996，61，813-815页中所述的方法或经过改进的该方法制备。这种方法特别适用于其中Ar1为吡啶二基的化合物。
其中Ar1和L2如上文中定义而Z3为O的式(XXX)的酸还可以通过应用S.R.Schow等在《有机化学杂志》1994，59，6850-6852页中所述的方法或经过改进的该方法制备。这种方法特别适用于其中Ar1为吡啶二基的化合物。
其中R5、R18如上文中定义、R16为与环上和硝基相邻的位置连接的低级烷基而R27为合适的保护基诸如烷基-或芳基羰基的式(XXXVI)化合物可以通过式(XXXVII)化合物与低级烷基卤化镁诸如甲基氯化镁在惰性溶剂诸如四氢呋喃中在约-15℃的温度下的反应来制备 其中R5、R18如上文中定义而R27为合适的保护基诸如烷基-或芳基羰基。
式(XXIII)和式(XXVI)中间体是新颖的化合物，因此在本文中描述的它们和它们的制备方法构成本发明的另外一些特征。
利用下列说明性实施例和参考实施例对本发明作非限制性的举例说明。
用于测定保留时间(RT)的高压液相色谱法(HPLC)条件是15cmHypersil Elite C-18柱，ELS检测器；溶剂乙腈/水梯度(均用0.5％三氟乙酸缓冲)20％乙腈持续3分钟；然后在接下来的12分钟里斜升至80％；维持80％乙腈3分钟；然后在0.5分钟里降回到20％乙腈(总运行时间为20分钟)。
用于测定保留时间(RT)的高压液相色谱法/质谱法(LC-MS)的条件如下在梯度洗脱条件下用(A)含有0.1％甲酸的水和(B)含有0.1％甲酸的乙腈的混合物作为流动相运行的3微米Luna C18(2)HPLC柱(30mm×4.6mm)，流动相梯度为0.00分钟，95％A5％B；0.50分钟，95％A5％B；4.50分钟，5％A95％B；5.00分钟，5％A95％B；5.50分钟，95％A5％B；流速2ml/分钟，同时大约200μl/分钟分离到质谱仪中；喷射体积10-40μl；用线二极管阵列(220-450nm)，用线蒸发光散射(ELS)检测ELS-温度50℃，增加8-1.8ml/分钟；源温度150℃。
在配备有电喷射源和HP1100液相色谱仪的Micromass PlatformLC质谱仪上记录质谱(MS)；使用乙腈和水的混合物(1∶1，v/v)作为流动相，流速为0.3ml/分钟，喷射体积为20μl，运行时间为2.0分钟，扫描范围是150-850道尔顿正/负，扫描时间为2.0秒，ESI电压为.5Kv，ESI压强为2n/m2氮。引用的离子为正离子。
薄层色谱法(TLC)用Merck二氧化硅(二氧化硅凝胶60F254)板进行。
实施例1(3RS)-3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸(3RS)-3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸乙酯(0.3g，参考实施例1)的甲醇溶液(4mL)用氢氧化钠水溶液(1.5mL，1M)处理并在40℃的水浴中放置3小时。将该混合物部分蒸发，用更多的水稀释并再次部分蒸发。残余物用水(10mL)稀释并用二乙醚(10mL)洗涤。水相的pH通过加入稀盐酸调节至7。将所得白色固体过滤，干燥，然后用沸腾的乙腈研制，得到标题化合物(0.06g)，为白色粉末，m.p.195-196℃(有分解)。MS445(MH+)。
实施例2(3RS)-3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸三氟乙酸盐(3RS)-3-(5-氨基-吡啶-2-基)丁酸乙酯(200mg，参考实施例5)和{1-[(2-三甲代甲硅烷基乙氧基)甲基]-2-邻甲苯基氨基-5-苯并咪唑基}乙酸(390mg，参考实施例7)的二甲基甲酰胺溶液用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(380mg)处理，然后用二异丙基乙胺(260mg)处理。在室温下放置2小时后，该混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。将两层分离，有机层干燥后蒸发。残余物在二氧化硅上进行快速色谱法，用乙酸乙酯洗脱。将主要组分(350mg)溶于甲醇(10mL)，该溶液用氢氧化钠水溶液(3mL，1M)处理。在室温下放置4小时后，将该混合物蒸发至小体积块，然后用水(20mL)稀释，用乙酸处理，直到形成白色沉淀。将该白色沉淀萃取到乙酸乙酯中。将该溶液干燥，蒸发得到白色胶质(40mg)，将其溶于三氟乙酸(5mL)。在室温下放置2小时后，将该溶液蒸发得到标题化合物(21mg)，为浅黄色泡沫。HPLCRT＝4.63分钟(100％)。MS(ES阳性)444(MH+)。
实施例3(3RS)-3-{5-[2-(4-甲基-2-邻甲苯基氨基苯并噁唑-6-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}丁酸2-(4-甲基-2-邻甲苯基氨基苯并噁唑-6-基)乙酸(0.13g，参考实施例9)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)在搅拌下用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.166g)、二异丙基乙胺(0.153mL)处理后用(3RS)-3-(4-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.091g，参考实施例5)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)处理。搅拌1小时后在室温下放置过夜，然后该反应混合物用水稀释，用叔丁基甲基醚萃取。萃取液用硫酸镁干燥并蒸发得到(3RS)-3-{5-[2-(4-甲基-2-邻甲苯基氨基苯并噁唑-6-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}丁酸乙酯，为胶质。该胶质的乙醇溶液用氢氧化锂水溶液(1M)处理，在室温下搅拌1小时后，将该混合物部分蒸发。残余物通过加入浓盐酸酸化至pH6-7。该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发得到标题化合物(0.012g)，为霜状固体。MS(ES阴性)457(MH-)。
实施例4(a)(RS)3-{5-[2-(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸(RS)3-{5-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-2-y1}-丁酸甲酯(41.2mg，参考实施例24)的乙醇溶液(1mL)用异硫氰酸苯基酯(16.23mg)的乙醇溶液(2mL)处理。使该混合物在室温下放置48小时，然后在70℃加热16小时，然后蒸发。将残余物(RS)3-{5-[2-(3-羟基-4-(3-苯基硫脲基)-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸甲酯溶于无水二甲基甲酰胺(1mL)，该溶液用二环己基碳化二亚胺(74.2mg)的无水二甲基甲酰胺溶液(2mL)处理。将该混合物在70℃下加热12小时，然后蒸发。残余物溶于甲醇(2mL)，该溶液用含水氢氧化钠(600μL，1M)处理。将该混合物振摇24小时后过滤，滤液用含水乙酸(1mL，1M)酸化。将沉淀过滤，溶于二甲基甲酰胺。蒸发该溶液，残余物在HypersilElite C18柱(100mm×21mm)上进行反相HPLC，使用存在于乙腈水中的0.05％TFA洗脱，得到标题化合物。LC-MSRT＝2.36分钟；MS(ES+)431(MH+)。
(b)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用2-氯苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-(5-{2-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸。LC-MSRT＝2.52分钟；MS(ES+)465，467(MH+)。
(c)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用2-邻甲苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸。LC-MSRT＝2.37分钟；MS(ES+)445(MH+)。
(d)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用2-甲氧基苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-(5-{2-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-2-基)-丁酸。LC-MSRT＝2.45分钟；MS(ES+)461(MH+)。
(e)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(参考实施例1)，制得(RS)3-{6-[2-(2-苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸。LC-MSRT＝2.37分钟；MS(ES+)431(MH+)。
(f)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(参考实施例14)和2-氯苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-(6{2-[2-(2-氯-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸。LC-MSRT＝2.52分钟；MS(ES+)465，467(MH+)。
(g)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(参考实施例14)和2-邻甲苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-{6-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸。LC-MSRT＝2.37分钟；MS(ES+)445(MH+)。
(h)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(参考实施例14)和2-甲氧基苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-(6{2-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸。LC-MSRT＝2.46分钟；MS(ES+)461(MH+)。
(i)用和实施例4(a)类似的方式进行操作，但使用(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(参考实施例14)和3-甲氧基苯基异硫氰酸酯，制得(RS)3-(6{2-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-乙酰氨基}-吡啶-3-基)-丁酸。LC-MSRT＝2.42分钟；MS(ES+)461(MH+)。
参考实施例1(3RS)-3-{5-[2-(2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸乙酯2-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-乙酸(0.42g，参考实施例2)的二甲基甲酰胺溶液(15mL)在搅拌下用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(0.57g)处理，然后用二异丙基乙胺(0.4g)处理，之后用(3RS)-3-(5-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯(0.3g，参考实施例5)的二甲基甲酰胺溶液(5mL)处理。该混合物在室温下搅拌5小时，然后放置过夜，之后蒸发至小体积块。将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用稀醋酸洗涤，然后用水洗涤，再用碳酸氢盐水溶液(5％)洗涤，再用水洗涤，之后用盐水洗涤，然后干燥并蒸发。残余物在二氧化硅上进行快速色谱法，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(0.5g)，为无色玻璃状物。TLCRF＝0.36(用乙酸乙酯洗脱)。MS473(MH+)。
参考实施例22-邻甲苯基氨基-苯并噁唑-6-乙酸4-氨基-3-羟基-苯基乙酸乙酯(3.3g，参考实施例3)和邻甲苯基异硫氰酸酯(2.5mL)在乙醇(150mL)中的混合物在室温下搅拌约2小时。在室温下放置过夜后，将该混合物蒸发，残余物在二氧化硅上进行快速色谱法，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(7∶3，v/v)洗脱，得到黄色泡沫。该物质的乙醇溶液(150mL)用二环己基碳二亚胺(3.0g)处理，该混合物在回流温度下加热2小时。将该混合物蒸发，残余物在二氧化硅上进行短柱色谱法，用5-10％叔丁基甲基醚在二氯甲烷中的混合物洗脱，以除去二环己基脲。将所得淡黄色油溶于乙醇(100mL)，该溶液用氢氧化钠溶液(15mL，1M)处理，然后在回流温度下加热2小时。将该反应混合物蒸发，残余物溶于水。该溶液用乙酸乙酯洗涤，水层通过加入浓盐酸酸化至pH1。所得白色沉淀通过过滤收集，然后用水充分洗涤，干燥得到标题化合物(1.8g)，为白色固体。
参考实施例34-氨基-3-羟基-苯基乙酸乙酯3-羟基-4-硝基苯基乙酸乙酯(5.0g，参考实施例4)溶于乙醇(大约200mL)所得溶液用甲酸铵(大约20g)处理。使该混合物升至50℃，然后小心地用披钯炭(大约1g，5％)处理，观察起泡情况。30分钟后，该混合物通过硅藻土垫热过滤，将滤液浓缩，得到标题化合物(3.3g)，为黑色固体。
参考实施例43-羟基-4-硝基苯基乙酸乙酯3-羟基-4-硝基苯基乙酸(4.0g，按照Meyer等在《医药化学杂志》1997，40，1049-1062页中所述的方法制备)的乙醇溶液(约100mL)用浓盐酸(5-8滴)处理，在回流温度下加热3小时，然后蒸发。将残余物溶于叔丁基甲基醚，该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，干燥，蒸发，得到标题化合物(5.0g)，为淡黄色固体。
参考实施例5(3RS)-3-(5-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯(E，Z)-(5-硝基吡啶-2-基)丁-2-烯酸乙酯(11.0g，参考实施例)、乙醇(450ml)和5％披钯炭(2.0g)的混合物在室温下在氢气氛下搅拌7小时，然后放置过夜。该反应混合物通过短的硅藻土垫过滤。将滤液蒸发得到标题化合物(9.7g)，为无色油。TLCRF＝0.28(用乙酸乙酯洗脱)参考实施例6(E，Z)-(5-硝基吡啶-2-基)丁-2-烯酸乙酯氢化钠(4.4g，在矿物油中的60％分散体)在无水四氢呋喃(250mL)中的搅拌的悬浮液在惰性气氛下滴加膦酰基乙酸三乙酯(28.0g)在无水四氢呋喃(150mL)中的溶液进行处理，搅拌该混合物，直到停止放出氢气(～1小时)。该混合物然后滴加2-乙酰基-5-硝基吡啶(12.2g，按照《英国化学会志》1971，772中所述的方法制备的)的无水四氢呋喃溶液(150mL)进行处理。1小时后，该反应混合物用乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液处理。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发。残余物在二氧化硅凝胶上经历快速色谱法，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(16.7g)，为白色固体。TLC对于Z和E异构体RF＝0.66和0.72(用乙酸乙酯洗脱)。
参考实施例7
{1-[(2-三甲代甲硅烷基乙氧基)甲基]-2-邻甲苯基氨基-5-苯并咪唑}乙酸(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)乙酸乙酯(5g，参考实施例8)的四氢呋喃溶液(200mL)在氮气下在室温下在搅拌下用氢化钠(0.71g，在矿物油中的60％分散体)处理。一加完，该混合物就在室温下再搅拌30分钟，然后用(2-三甲代甲硅烷基乙氧基)甲基氯(2.95g)处理。在室温下再搅拌1小时后，将该混合物蒸发得到小体积块，该残余物在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)之间分配。分离有机相，然后干燥并蒸发。残余物在二氧化硅上经历快速色谱法，用戊烷和乙醚的混合物(3∶2，v/v)洗脱。将从色谱法得到的物质(5.2g)溶于甲醇(100mL)，该溶液用氢氧化钠水溶液(30mL，1M)处理。在室温下放置4小时后，将该混合物蒸发得到小体积块，然后用水(50mL)稀释。该混合物通过加入醋酸酸化，得到白色胶质，将其从含水母液中滗出。该胶质通过用少量水滗析而洗涤一次，然后用最小量的乙醇研制，得到标题化合物(910mg)，为白色固体。将乙醇溶液蒸发得到进一步量的标题化合物(3.0g)，为橙色泡沫。
参考实施例8(2-邻甲苯基氨基-3H-苯并咪唑-5-基)乙酸乙酯3，4-二氨基苯基乙酸乙酯(5.8g，按照Mederski等在《生物有机医药化学快报》1998，8，17-22页中所述的方法制备)和邻甲苯基异硫氰酸酯(4.9g)在乙醇(100mL)中的混合物在室温下保持过夜后，用二异丙基碳化二亚胺(7.6g)处理。该混合物在回流下搅拌5小时，然后蒸发。残余物在二氧化硅上进行快速色谱法，用10％甲醇和乙醚的混合物(1∶9，v/v)洗脱，得到标题化合物(5.2g)，为黄色胶质。
参考实施例92-(4-甲基-2-邻甲苯基氨基苯并噁唑-6-基)乙酸存在于乙醇(10mL)中的4-氨基-3-羟基-5-甲基-苯基乙酸叔丁酯(0.38g，参考实施例10)和邻甲苯基异硫氰酸酯(0.24g)的混合物搅拌7小时，放置过夜，然后蒸发。将残余物溶于乙醇(10mL)，该溶液用二环己基碳二亚胺(0.36g)处理。该混合物在回流温度下加热2小时，然后蒸发。将残余的胶质溶于二氯甲烷(15mL)，该溶液用三氟乙酸(4.75mL)处理。在室温下放置3小时后，将该混合物蒸发，残余物溶于二乙醚。该溶液用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，合并后的水萃取液通过加入稀盐酸调节至pH 1-2。该溶液然后用乙酸乙酯萃取，萃取液用盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(0.33g)，为淡黄色固体。
参考实施例104-氨基-3-羟基-5-甲基-苯基乙酸叔丁酯3-羟基-5-甲基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯(0.47g，参考实施例11)的乙醇溶液(25mL)用披钯炭(大约0.08g，10％)处理并在氢气氛下搅拌。4小时后，该混合物通过硅藻土垫过滤，滤液蒸发得到标题化合物(0.38g)，为绿色油。
参考实施例113-羟基-5-甲基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯3-乙酰氧基-5-甲基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯(0.5g，参考实施例12)的甲醇溶液(6mL)用氢氧化锂(0.2g)的水溶液(1.5mL)处理。搅拌2小时后，将该混合物小心地酸化至pH5，然后用乙酸乙酯和氯化钠处理。有机层蒸发，残余物溶于二氯甲烷。将该溶液干燥，蒸发，得到标题化合物(0.45g)，为黄绿色油。
参考实施例123-乙酰氧基-5-甲基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯3-乙酰氧基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯(8.0g，参考实施例13)在四氢呋喃(350mL)中的搅拌的溶液在-15℃下在氩气下滴加甲基氯化镁的二乙醚溶液(7mL，3M)进行处理，2小时后，再加入等分量的甲基氯化镁的二乙醚溶液(7mL，3M)进行处理。搅拌1小时后，该反应混合物用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(10.4g)处理，然后在室温下搅拌过夜，部分蒸发，然后用二氯甲烷处理。该混合物用水洗涤，干燥并蒸发。残余物在二氧化硅上进行快速色谱法，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(1.66g)，为黄色油。
参考实施例133-乙酰氧基-4-硝基苯基乙酸叔丁酯3-乙酰氧基-4-硝基苯甲酸(10.5g)在二氯甲烷(100mL)中的搅拌的悬浮液用草酰氯(33mL)处理，然后用二甲基甲酰胺(2滴)处理。在室温下搅拌过夜后，将该混合物蒸发。残余物溶于乙腈(100mL)，将该溶液在0℃下在氮气下滴加到三甲代甲硅烷基重氮甲烷(25mL，2M己烷溶液)和三乙胺(5.05g)在乙腈(50mL)中的搅拌的混合物中，并在0℃下继续搅拌过夜。将该混合物蒸发，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。将有机相干燥，然后蒸发。残余物溶于回流下的叔丁醇，然后在30分钟内滴加苯甲酸银(2.8g)的三乙胺溶液(15mL)进行处理。放置30分钟后，将冷却的反应混合物蒸发，然后在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分配。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(10.6g)，为粘性褐色油。
参考实施例14(RS)3-{6-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯将甲酸铵(1.7g)和10％披钯炭加入到(RS)3-{6-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(180mg，参考实施例15)的乙醇溶液(15mL)中。该混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。过滤垫用乙醇洗涤。将合并后的滤液和洗涤液蒸发，残余物溶于乙酸乙酯。该溶液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发，得到标题化合物(134mg)，为淡褐色油，其不经进一步纯化就使用。
参考实施例15(RS)3-{6-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(RS)3-{6-[2-(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(1.5g，参考实施例16)的二氯甲烷溶液(50mL)用哌啶(5.0mL)处理。在室温下搅拌1.5小时后，该反应混合物用含水乙酸(1M)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残余的浅褐色油在二氧化硅上进行快速色谱法，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(1∶1，v/v)洗脱，得到标题化合物(1.26g)，为淡黄色固体。
参考实施例16(RS)3-{6-[2-(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]-吡啶-3-基}-丁酸甲酯(RS)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(3.26g，参考实施例1 9)的二氯甲烷溶液(20mL)在10℃下在5分钟内滴加(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氯(4.32g，参考实施例17)的二氯甲烷溶液(30mL)进行处理。该混合物在10℃下再搅拌5分钟，然后在5分钟内滴加三乙胺(2.47mL)进行处理。所得深色溶液在室温下搅拌1小时，然后放置过夜，然后在二氧化硅上进行快速色谱法，用乙酸乙酯和戊烷的混合物(3∶2，v/v)洗脱，得到标题化合物(5.9g)，为粘性胶质。
参考实施例17(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氯(3-乙酰氧基-4-硝基-苯基)乙酸(2.0g，参考实施例18)的二氯甲烷溶液(20mL)用草酰氯的二氯甲烷溶液(4.4mL，2M)处理，然后用无水二甲基甲酰胺(1滴)处理。充分起泡后，该混合物在室温下搅拌4小时，然后蒸发，得到标题化合物，为粘性油，其不经进一步纯化就立即用于下步操作。
参考实施例18(3-乙酰氧基-4-硝基-苯基)乙酸搅拌的(3-羟基-4-硝基-苯基)乙酸(12.0g)、含水氢氧化钠(152.3mL，1M)和二乙醚(150mL)的混合物在冰盐浴中冷却至0℃，以保持温度为0℃的速率滴加乙酸酐(8.1g)进行处理。加完后，该混合物在0℃下再搅拌2小时，然后用稀盐酸酸化，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用硫酸镁干燥，然后蒸发得到标题化合物(12.6g)，为油。
参考实施例19(RS)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸甲酯(RS)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸盐酸化物(12.0g，参考实施例20)的甲醇溶液(300mL)用浓硫酸(3.0mL)处理，然后在回流温度下加热8小时。将该反应混合物浓缩，然后用5％碳酸氢钠水溶液碱化，之后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，然后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物(7.6g)，为黄色油。
参考实施例20(RS)3-(6-氨基-吡啶-3-基)-丁酸盐酸化物(RS)3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(25.56g，参考实施例21)在含水盐酸(500mL，6M)中的溶液在100℃下加热3.5小时，然后冷却并蒸发，得到标题化合物，为结晶固体。
参考实施例21(RS)3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-丁酸乙酯(E/Z)3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酸乙酯(27.3g，参考实施例22)的乙醇溶液(500mL)在50℃下使用10％披钯炭(1.0g)作为催化剂进行氢化(3巴氢气压)。48小时后，将该混合物脱气，通过硅藻土垫过滤，滤垫用乙醇冲洗。将滤液蒸发得到标题化合物，为油。
参考实施例22(E/Z)3-(6-乙酰氨基-吡啶-3-基)-丁-2-烯酸乙酯N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(31.4g，参考实施例23)、巴豆酸乙酯(37.0mL)、三乙胺(33mL)、四(三-邻甲苯基膦)钯(0)和溴化四丁铵(9.36g)在二甲基甲酰胺(250mL)中的混合物在100℃下在氩气氛下加热48小时。将该反应混合物冷却，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。所得浅褐色固体在二氧化硅上进行快速色谱法，用戊烷和乙酸乙酯的混合物(7∶3，v/v)洗脱，得到标题化合物(27.3g)，为淡黄色固体。
参考实施例23N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺将乙酸酐(27.4mL)加入到搅拌的2-氨基-5-溴吡啶(10.0g)在乙酸(40mL)中的悬浮液中。该混合物在回流下加热4小时，然后冷却至室温，之后倒入水(200mL)中。收集所得固体，用水(300mL)洗涤三次，然后在70℃下真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(10.9g)。
参考实施例24(RS)3-{5-[2-(4-氨基-3-羟基-苯基)-乙酰氨基]-吡啶-2-基}-丁酸甲酯(RS)3-{5-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸甲酯(2.0g，参考实施例25)的乙醇溶液(80mL)在60℃下用甲酸铵(4.0g)和10％披钯炭(0.5g)处理，在60℃下搅拌1小时后，将该反应混合物冷却并过滤。将滤液蒸发，残余物用于乙酸乙酯。该溶液用水洗涤两次，然后用硫酸镁干燥，并蒸发得到标题化合物(1.37g)，为油。
参考实施例25(RS)3-{5-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸甲酯(RS)3-{5-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸(2.1g，参考实施例26)的甲醇溶液(80mL)用浓硫酸(0.5mL)处理。该混合物在回流温度下加热24小时，冷却，浓缩至小体积，然后用乙酸乙酯稀释。该溶液用5％含水碳酸氢钠洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到标题化合物(2.0g)，为油。
参考实施例26(RS)3-{5-[2-(3-羟基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸(RS)3-{5-[2-(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸乙酯(6.18g，参考实施例27)的甲醇溶液(100mL)用氢氧化钠(3.5g)的水溶液(20mL)处理。该混合物在50℃下加热5小时，然后蒸发。残余物溶于水，所得溶液用乙酸乙酯洗涤，通过加入冰醋酸使酸化至pH5，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残余的深色油在二氧化硅上进行快速色谱法，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(2.1g)，为褐色固体。
参考实施例27(RS)3-{5-[2-(3-乙酰氧基-4-硝基苯基)-乙酰氨基]吡啶-2-基}-丁酸乙酯将O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(10.95g)的无水二甲基甲酰胺溶液(20mL)在氮气氛下加入到(RS)3-(5-氨基吡啶-2-基)丁酸乙酯(3.0g，参考实施例5)、二异丙基乙胺(10mL)和(3-乙酰氧基-4-硝基-苯基)乙酸(6.89g，参考实施例17)在二甲基甲酰胺(90mL)中的溶液中。在30℃下搅拌24小时后，将该反应混合物蒸发，残余物在乙酸乙酯和5％含水碳酸氢钠之间分配。有机相用水洗涤后用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后用脱色木炭处理，接着过滤，将滤液蒸发得到标题化合物，为深色油。
体外和体内试验方法1、化合物对依赖于VLA4的对纤连蛋白和VCAM的细胞粘着的抑制作用1.1.RAMOS细胞的代谢标记。
RAMOS细胞(从ECACC，Porton Down，UK购得的前B细胞系)在添加了5％胎牛血清(FCS，Gibco，UK)的RPMI培养基(Gibco，UK)中培养。测定前，将细胞以0.5×106细胞/ml RPMI的浓度悬浮，并用400μCi/100ml[3H]-甲硫氨酸(Amersham，UK)在37℃下标记18小时。
1.2.用于粘着测定的96孔平板制剂。
Cytostar平板(Amersham，UK)用50μl/孔的3μg/ml人可溶性VCAM-1(R&D Systems Ltd，UK)涂敷，或者用28.8μg/ml人组织纤连蛋白(Sigma，UK)涂敷。在对照的非特异性结合孔中加入50μl磷酸缓冲盐水。然后平板在培养箱中在25℃下干燥过夜。第二天，平板用200μl/孔的添加了1％ BSA(Sigma，UK)的Pucks缓冲液(Gibco，UK)封闭。将平板在室温下在黑暗中放置2小时。然后除去封闭缓冲液，平板通过反转并轻轻地放在薄纸上吸湿而干燥。将50μl/孔的存在于添加了5mM二氯化锰(用于激活整联蛋白受体，Sigma，UK)和0.2％BSA(Sigma，UK)的Pucks缓冲液中的3.6％二甲亚砜加入到平板中的适宜的对照试验结合和非特异性结合测定孔中。将用存在于添加了5mM二氯化锰和0.2％BSA的Pucks缓冲液中的3.6％二甲亚砜进行了稀释的适宜浓度的测试化合物加入到试验孔中。
将经过代谢标记的细胞以4×106细胞/ml悬浮于如上所述添加了二氯化锰和BSA的Pucks缓冲液中。将50μl/孔的存在于在Pucks缓冲液和添加物中的3.6％二甲亚砜中的细胞加入到平板的所有孔中。
对于用VCAM-1或纤连蛋白包被的平板进行相同的操作，测定化合物对与这两种底物结合的细胞的抑制数据。
1.3.测定的表现和数据分析。
在对照或化合物试验孔中含有细胞的平板在黑暗中在室温下培养1小时。
然后平板用Wallac Microbeta闪烁计数器(Wallac，UK)计数，获得的数据用Microsoft Excel(Microsoft，US)进行加工。数据表示为IC50，即出现50％控制结合时的抑制剂浓度。结合百分数从下列等式确定{[(CTB-CNS)-(CI-CNS)]/(CTB-CNS)}×100＝％结合其中CTB是与不存在抑制剂的纤连蛋白(或VCAM-1)包被孔结合的计数，CNS是在没有底物的孔中存在的计数，而CI是在含有细胞粘着抑制剂的孔中存在的计数。
本发明的化合物数据表示为与纤连蛋白和VCAM-1的细胞粘着的抑制的IC50。本发明的特定化合物抑制细胞与纤连蛋白和VCAM-1的粘着的IC50在100微摩尔至10纳摩尔的范围内。本发明的优选化合物抑制细胞与纤连蛋白粘着的IC50在100纳摩尔至10纳摩尔范围内。
2、对小鼠和大鼠的抗原诱导的气道炎症的抑制2.1.动物的致敏。
大鼠(Brown Norway，Harland Olac，UK)在第0、12和21天时用与存在于盐水(1ml，i.p.)中的氢氧化铝佐剂(100mg，i.p.，Sigma，UK)一起给药的卵清蛋白(100μg，腹膜内注射[i.p]，Sigma，UK)致敏。
另外，小鼠(C57)在第0和12天时用和存在于盐水(0.2mt，i.p.)中的氢氧化铝佐剂(20mg，i.p.)一起给药的卵清蛋白(10μg，i.p.)致敏。
2.2.抗原攻击。
大鼠在第28-38天里的任何一天用抗原刺激。而小鼠在第20-30天里的任何一天用抗原攻击。
动物通过与利用超声雾化器(deVilbiss Ultraneb，US)产生并进入到接触室中的卵清蛋白气雾剂(10g/l)接触30分钟(大鼠)或1小时(小鼠)进行刺激。
2.3.治疗方案。
动物根据需要在抗原刺激之前或之后进行治疗。本发明的水溶性化合物可以用水(用于口服p.o.给药)或盐水(用于气管内i.t.给药)制备。不溶性的化合物通过对固体进行研磨和超声处理而制备成在水中的0.5％甲基纤维素/0.2％聚山梨醇酯80(用于p.o.给药，均购自MerckUK Ltd.，UK)或在盐水中的0.5％甲基纤维素/0.2％聚山梨醇酯80(用于i.t.给药)中的悬浮液。给药体积为大鼠1ml/kg p.o.或0.5mg/kg，i.t.；小鼠10ml/kg，p.o.或1ml/kg，i.t.。
2.4.气道炎症的评估。
刺激24小时后(大鼠)或刺激48-72小时后(小鼠)评定在肺中积聚的细胞。动物用戊巴比通钠(200mg/kg，i.p.，Pasteur Merieux，France)处死并立即插管。通过支气管肺泡灌洗(BAL)从气管腔回收细胞并通过如下所述的酶(胶原酶，Sigma，UK)解聚作用从肺部组织中回收细胞。
BAL通过用2份等分的(各10ml/kg)的含有10％胎牛血清(FCS，Serotec Ltd.，UK)的RPMI 1640培养基(Gibco，UK)冲洗气管来完成。将回收的BAL等分试样汇集，并如下所述进行细胞计数。
BAL一完成，肺部的脉管系统立即用RPMI 1640/FCS冲洗，以除去细胞的血液。取出肺叶并切成0.5mm片段。同源的肺组织样品(大鼠400mg；小鼠150mg)在带有胶原酶的RPMI 1640/FCS中培养(20U/ml持续2小时，然后60U/ml持续1小时，37℃)，以使细胞中组织中解聚。回收的细胞用RPMI 1640/FCS洗涤。
从气管腔和肺组织中回收的总白细胞的计数用自动细胞计数器(Cobas Argos，US)进行。嗜曙红细胞、嗜中性白细胞和单核细胞的分别计数通过用Wright-Giemza着色剂(Sigma.UK)进行了染色的细胞离心制剂的光学显微镜检查进行。T细胞通过使用荧光(fluophore)标记的针对CD2(用于测量总T细胞的全T细胞标记)、CD4、CD8和CD25(活化T细胞的标记)的抗体的流式细胞术(EPICS XL，CoulterElectronics，US)进行计数。所有抗体均由Serotec Ltd.，UK提供。
2.5.数据分析。
细胞数据表示为未经攻击的、经过攻击并用赋形剂治疗的以及经过攻击并用化合物治疗的各组的平均细胞数，包括均值的标准误差。各治疗组间差异的统计学分析使用经由Mann-Whitney检验的方差的单向分析加以评估。若p＜0.05，不存在统计学意义。
权利要求
1.通式(I)化合物R1Z1-Het-L1-Ar1-L2-Y(I)其中Het代表含有至少一个选自O、S或N的杂原子的饱和、部分饱和或全不饱和的8至10元双环系统，它可任选地被一个或多个芳基取代基取代；R1代表芳基，杂芳基，可任选取代的烷基、链烯基或炔基，其中它们各自可任选地被R2、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代，或可任选取代的环烷基或杂环烷基，其中它们各自可任选地被R3、-Z2R3、-Z3H、-C(＝O)-R3、-NR4-C(＝Z3)-R3、-NR4-C(＝O)-OR3、-NR4-SO2-R3、-SO2-NY1Y2、-NY1Y2或-C(＝Z3)-NY1Y2取代；R2代表芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环烷基；R3代表烷基、链烯基、炔基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、芳基炔基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R4代表氢或低级烷基；R5是直连键或亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链；R6是直连键、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、杂芳基二基、-(C＝Z3)-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-、-Z3-、-C(＝O)-、-C(＝NOR4)-、-NR4-、-NR4-C(＝Z3)-NR4-、-SO2-NR4-、-NR4-SO2-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR4-C(＝O)-O-或-O-C(＝O)-NR4-；R7是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R8是烷基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，或被芳基、酸性官能团(或相应的被护衍生物)、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；R9是氢、R3或被烷氧基、环烷基、羟基、巯基、烷硫基或-NY3Y4取代的烷基；R10和R11各自独立地选自氢或组成氨基酸侧链的基团及相应的被护衍生物、酸性官能团或相应的被护衍生物、R3、-Z2R3、-C(＝O)-R3或-C(＝O)-NY3Y4，或被酸性官能团或相应的被护衍生物或被R3、-Z2R3、-NY3Y4、-NH-C(＝O)-R3、-C(＝O)-R5-NH2、-C(＝O)-Ar2-NH2、-C(＝O)-R5-CO2H或-C(＝O)-NY3Y4取代的烷基；或者R9和R10与它们所连接的原子一起构成3至6元杂环烷基环；R11是C1-6亚烷基，可任选地被R3取代；R12是烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基；R13是氢，或可任选地被芳基、酸性官能团或相应的被护衍生物、环烷基、杂芳基、杂环烷基、-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基；Ar1是杂芳基二基；Ar2是亚芳基或杂芳基二基；L1代表-R5-R6-键；L2代表(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳基二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基取代；(iii)-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-键；(iv)-Z4-R11-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；(vi)-R11-Z4-R11-键；或(vii)-L3-L4-L5-键；L3代表直连键，而L5代表亚烷基链；或L3代表亚烷基链，而L5代表直连键或亚烷基链；L4代表亚环烷基或亚杂环烷基键；Y是羧基或酸生物等排体；Y1和Y2独立地为氢、链烯基、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者基团-NY1Y2可以构成环胺；Y3和Y4独立地为氢、链烯基、烷基、炔基、芳基、环烯基、环烷基、杂芳基、杂环烷基，或被烷氧基、芳基、氰基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、羟基、氧代、-NY1Y2或一个或多个-CO2R7或-C(＝O)-NY1Y2基取代的烷基；或者基团-NY3Y4可以构成5至7元环胺，该环胺(i)可以可任选地被一个或多个选自烷氧基、甲酰氨基、羧基、羟基、氧代(或其5-、6-或7-元环缩醛衍生物)、R8的取代基取代；(ii)还可含有选自O、S、SO2或NY5的其他杂原子；和(iii)也可与另外的芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基环稠合形成双环或三环系统；Y5是氢、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R12、-C(＝O)-OR12或-SO2R12；Z1代表直连键、亚烷基链或NR4、O或S(O)n；Z2是O或S(O)n；Z3是O或S；Z4是O、S(O)n、NR13、SO2NR13、NR13C(＝O)、C(＝O)NR13或C(＝O)；和n是0或是1或2的整数；p是0或者1至4的整数；以及相应的N-氧化物，和它们的药物前体；以及这类化合物和它们的N-氧化物和药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物；但不包括其中氧、氮或硫原子直接与链烯基或炔基残基的碳碳多重键连接的化合物。
2.按照权利要求1的化合物，其中L2代表(i)直连键；(ii)亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烯基、亚环烷基、杂芳二基、亚杂环烷基或亚芳基键，它们各自可任选地被(a)酸性官能团(或相应的被护衍生物)、R3、-Z3H、-Z2R8、-C(＝O)-R3、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-C(＝O)-NR4R8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4取代，或者被(b)被酸性官能团(或相应的被护衍生物)或-Z3H、-Z2R3、-C(＝O)-NY3Y4或-NY3Y4取代的烷基取代；(iii)-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-键；(iv)-Z4-R11-键；(v)-C(＝O)-CH2-C(＝O)-键；或(vi)-R11-Z4-R11-键。
3.按照权利要求1或2的化合物，其中Het代表 其中环 是5或6元杂环，环 是5或6元全不饱和杂环或苯环，各环可任选地被取代，并且这两个环通过碳-碳键或碳-氮键结合在一起。
4.按照权利要求1或2的化合物，其中Het代表可任选取代的9元二环系统 ，其中环 是5元全不饱和杂环， 是可任选取代的苯，并且这两个环通过碳原子键连接在一起。
5.按照权利要求1或2的化合物，其中Het代表可任选取代的苯并噁唑基或可任选取代的苯并咪唑基，其中苯环含有可任选的取代基。
6.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中环 是苯环，可任选地被C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、卤素、羟基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚硫酰基、C1-4烷基磺酰基、硝基或三氟甲基之一取代。
7.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中R1代表可任选取代的苯基。
8.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中Z1代表NH。
9.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中L1代表-R5-R6-键，其中R5为直链或支链C1-4亚烷基链，而R6代表-C(＝O)-NR4，其中R4为氢或C1-4烷基。
10.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中Ar1代表氮杂杂芳基二基。
11.按照权利要求10的化合物，其中Ar1代表可任选取代的吡啶-2，5-二基。
12.按照权利要求10的化合物，其中Ar1代表未取代的吡啶-2，5-二基。
13.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中L2代表C1-4亚烷基键，可任选地被C1-4烷基、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基取代。
14.按照权利要求13的化合物，其中L2代表亚乙基，可任选地被C1-4烷基、芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基取代。
15.按照权利要求14的化合物，其中L2为基团 ，其中R15是氢或C1-4烷基，R14代表C1-4烷基，或者R15为氢而R14代表芳基、杂芳基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4、-[C(＝O)-N(R9)-C(R4)(R10)]p-C(＝O)-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。
16.按照权利要求15的化合物，其中L2为基团 ，其中R14代表C1-4烷基、-Z2R8、-N(R7)-C(＝O)-R8、-N(R7)-C(＝O)-OR8、-N(R7)-SO2-R8、-NY3Y4或被羟基、-OR3、-C(＝O)-OR3或-NY3Y4取代的烷基。
17.按照上述权利要求任一项所述的化合物，其中Y为羧基。
18.式(Ia)化合物 其中R1、Ar1、R4、R5、L2、Y和Z1如上述任一权利要求中所定义，R16为氢、酰基、酰氨基、烷氧基、烷氧基羰基、亚烷二氧基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷硫基、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亚硫酰基、芳基磺酰基、芳基硫基、羧基、氰基、卤素、杂芳酰基、杂芳基、杂芳基烷氧基、杂芳酰基氨基、杂芳氧基、羟基、硝基、三氟甲基、Y1Y2N-、Y1Y2NCO-、Y1Y2NSO2-、Y1Y2N-C2-6亚烷基-Z1-、烷基C(＝O)-Y1N-、烷基SO2-Y1N-或可任选地被芳基、杂芳基、羟基或Y1Y2N-取代的烷基，X是O或NR17(其中R17是H或低级烷基)，以及它们的药物前体和式(Ia)化合物和它们的药物前体的药学上可接受的盐和溶剂化物(例如水合物)。
19.按照权利要求18的化合物，其中R16代表氢、C1-4烷基或C1-4烷氧基。
20.按照权利要求18或19的化合物，其中当X是O或NH时，基团 连接在环的6位，或者当X是NR17且R17为低级烷基时连接在环的5或6位。
21.一种药物组合物，它包含有效量的按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
22.按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物或药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗。
23.按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物或药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物，用于治疗患有或容易患有能通过给药α4β1介导的细胞粘着的抑制剂得以改善的疾病的患者。
24.按照权利要求21的组合物，用于治疗患有或容易患有能通过给药α4β1介导的细胞粘着的抑制剂得以改善的疾病的患者。
25.按照权利要求1或21的化合物或组合物，分别用于治疗炎性疾病。
26.按照权利要求1或21的化合物或组合物，分别用于治疗哮喘。
27.按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物或药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗患有或容易患有能通过给药α4β1介导的细胞粘着的抑制剂得以改善的疾病的患者的药物中的用途。
28.按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物或药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗哮喘的药物中的用途。
29.患有或容易患有能通过给药α4β1介导的细胞粘着的抑制剂得以改善的疾病的人或非人动物患者的治疗方法，该方法包括对所述患者给药有效量的按照权利要求1的化合物或相应的N-氧化物或药物前体，或这种化合物或其N-氧化物或药物前体的药学上可接受的盐或溶剂化物。
30.式(XXIII)和(XXVI)表示的中间体。
31.基本上如上文中所述的根据实施例的化合物。
全文摘要
本发明涉及通式(I)R
文档编号A61K31/4439GK1350534SQ0080751
公开日2002年5月22日 申请日期2000年4月12日 优先权日1999年4月12日
发明者D·E·克拉克, P·R·伊斯特伍德, N·V·哈瑞斯, C·麦克卡西, A·D·莫雷, S·D·匹克特 申请人:阿文蒂斯药物有限公司