1,8-二羟基蒽醌在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途
【专利摘要】本发明公开了1,8-二羟基蒽醌在制备磷酸腺苷激活的蛋白激酶（Adenosine?monophosphate-activated?protein?kinase，简称AMPK）激活剂中的用途以及该化合物在制备治疗糖尿病及并发症的药物中的用途。该化合物作为AMPK的激活剂，具有减少细胞内脂质积累、促进细胞吸收葡萄糖，从而调节糖脂代谢的作用。
【专利说明】1,8- 二羟基蒽醌在制备治疗糖尿病及其并发症的药物中的用途
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体而言，涉及1，8-二羟基蒽醌在制备憐酸腺苷激活的蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activated protein kinase 简称AMPK )激活剂的用途。
【背景技术】
[0002]许多代谢性疾病，如肥胖、二型糖尿病、高血压以及动脉粥样脂质紊乱都与胰岛素敏感性的降低和糖脂代谢受损密切相关1Λ AMPK是调节脂肪酸代谢和葡萄糖内稳态的关键感应蛋白，在各个组织器官中均有表达，如肝脏、大脑和骨骼肌等3，现已成为抗糖尿病潜在的药物靶标4，5。一旦上游激酶将AMPK蛋白的第172位苏氨酸磷酸化，则能够激活AMPK的活性6。在肝脏中，AMPK激活会引起脂肪酸氧化的增加同时抑制胆固醇的合成、脂肪生成、甘油三酯合成及糖原生成；在骨骼肌中，活化的AMPK也能促进脂肪酸的氧化和葡萄糖的吸收；在脂肪组织中，AMPK激活不但能促进脂肪酸氧化和葡萄糖吸收，还能降低脂肪的脂解和脂肪生成3_5。
[0003]AMPK被磷酸化激活后，会进一步使其下游蛋白乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-CoAcarboxylase,简称ACC)磷酸化。磷酸化的ACC为失活状态，无法将乙酰辅酶A(acetyl-CoA)剪切为丙二酰基辅酶A (malonyl-CoA)。其中malonyl-CoA可以抑制脂肪酸与肉碱的结合，阻止脂肪酸进入线粒体进行脂肪酸氧化，此外还可被丙二酰辅酶A:酰基载体蛋白转酰基酶(MCAT)剪切，为脂肪酸合成提供二碳单位；而acetyl-CoA能够促进细胞内的脂肪酸向线 粒体转运并在线粒体中完成氧化分解，为机体提供能量。由于AMPK将ACC磷酸化使之失活，提高了 acetyl-CoA水平、降低了 malonyl-CoA水平，从而促进了细胞内的脂肪酸氧化过程7。此外，AMPK激活还能够减少固醇调节元件结合蛋白 Ic (sterol regulatory element-binding proteinic,简称 SREBPlc)和其下游月旨肪酸合成酶(fatty acid synthetase,简称FAS)的基因表达,从而起到调节甘油三酯合成的作用4。同时，活化的AMPK还能通过磷酸化3-羟基-3甲基戊二酰基辅酶A还原酶(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase),使后者失去活性，从而减少胆固醇的合成4。也有文献报导AMPK对ATP结合盒转运蛋白Al和Gl (简称ABCAl和ABCGl)具有调控作用8，可能在调控胆固醇代谢的过程中也发挥了一定作用。
[0004]在糖代谢方面，AMPK可以促进脂肪和骨骼肌组织中葡萄糖转运子4 (glucosetransporter type4,简称Glut4)的膜转位,促进葡萄糖的吸收9 ;在肝脏中,AMPK通过抑制
糖异生关键基因-磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(phosphoenolpyruvate carboxykinase,简称
PEPCK)和葡萄糖6磷酸酶(glucose6_phosphatase,简称G6Pase)的表达调节葡萄糖稳态10lllO另外，有文献报导AMPK激动剂5-氨基咪唑-4-羧酰胺-核黄素磷酸酯呋喃糖苷(5-aminoimidazole-4-carboxamide-ribofuranoside,简称 AICAR) 12 能够加强空肠中葡萄糖转运子2 (glucose transporter type2简称Glut2)相关的葡萄糖吸收,这意味着AMPK对Glut2可能存在调控作用13。
[0005]基于AMPK在糖脂代谢中的重要调控作用，发现新的活性化合物用于调节AMPK活性具有重要意义。目前已知、公认的AMPK激动剂有AICAR12，二甲双胍(metformin，简称Met)
14,小檗碱(berberine) 15和4_羟基_3-(2_羟基-1，1-联苯-4-基)_6_氧代_6，7- 二氢噻吩并[2, 3-b]吡啶-5-甲腈(A-769662)11。此外，越来越多的AMPK激动剂来自植物，尤
其是传统草药16_18。
[0006]化合物1，8- 二羟基蒽醌(1，8-dihydroxyanthraquinone,简称 danthron)具有以
下结构:
[0007]
【权利要求】
1.1, 8- 二羟基蒽醌在制备AMPK激活剂中的用途。
2.1, 8- 二羟基蒽醌在制备作为AMPK激活剂的药物中的用途。
3.1, 8- 二羟基蒽醌在制备用于调节糖脂代谢、治疗糖尿病和/或相关并发症的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，1，8-二羟基蒽醌作为AMPK激活剂。
5.根据权利要求2或3所述的用途，其中，所述糖尿病是由糖脂代谢紊乱引起的2型糖尿病。
6.一种包含治疗有效剂量1，8-二羟基蒽醌的药物组合物在制备用于调节糖脂代谢、治疗糖尿病和/或相关并发症的药物中的用途，其中，所述药物组合物包含药学上可接受的辅料。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，1，8-二羟基蒽醌作为AMPK激活剂。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中，所述糖尿病是由糖脂代谢紊乱引起的2型糖尿病 。
【文档编号】A61K31/122GK104013607SQ201310064233
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2013年2月28日 优先权日:2013年2月28日
【发明者】陈莉莉, 陈静, 周蓉, 沈旭 申请人:中国科学院上海药物研究所, 华东理工大学