专利名称：具有选择蛋白配体活性的新型硝基儿茶酚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于调节由细胞粘着分子介导的体外和体内过程的化合物、组合物和方法。本发明公开的小分子化合物是芳香硝基化合物，其有力地调节细胞粘着分子介导的活动。
背景技术：
细胞粘着分子介导的活动属于引起循环白血球(白细胞)从血流移动进入周围组织(迁移)的复杂级联。从生理 学上讲，白细胞迁移对于生物(包括人)的内环境平衡和免疫监控是至关重要的。例如，淋巴细胞构成性地离开血流进入淋巴组织用于巡查有害抗原。然而，在病理学情况下，例如，局部或系统性炎症和/或血管系统损伤，这一基本过程受到的调节失调，至少在某种程度上是由于增加的E-和P-选择蛋白的表面表达。因此，在几种临床相关背景中，白细胞过度迁移导致病理性细胞浸润以及随后的组织损伤。疾病状态，如急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘性支气管(哮喘)、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣、类类风湿性关节炎、和脓毒病，全都与由浸润到各自组织的病理性活化的白细胞诱导和保持的组织炎症有关。另外，白细胞浸润增加对与器官移植、心肺分流术或经皮经腔血管成形术有关的缺血-再灌注损伤(IRI)的发病机理有贡献。
为了迁移，白细胞必须与血管内皮壁结合，从而扩散通过毛细管的细胞壁进入周围组织。因此，白细胞不得不卷绕并然后附着于内皮细胞壁(初卷绕或“锚定”)。迁移中的这一初级事件受细胞粘着分子的选择蛋白家族介导。除了直接与内皮结合之外，白细胞还可以附着于其它的已经附着于内皮的白细胞、白细胞-粒子、血小板、或血小板由来粒子。
粘着分子的选择蛋白家族由三种结构上相关的钙依赖性糖结合细胞表面蛋白E-、P-和L-选择蛋白组成。E-选择蛋白仅仅在发炎内皮上表达，P-选择蛋白在发炎内皮以及血小板上表达，L-选择蛋白在白细胞上表达。选择蛋白由氨基末端凝集素结构域、表皮生长因子(EGF)样结构域、数目不定的补体受体相关重复序列、疏水性跨膜结构域和C末端细胞质结构域组成。导致白细胞粘着的结合互相作用被认为是通过选择蛋白的凝集素结构域和白细胞表面上的各种糖配体接触介导。
所有三种选择蛋白可以低亲合性结合于唾酸路易斯寡糖-X(sialyl Lewisx)(SLex)，它们是存在于大多数白细胞表面上的糖基部分。在结构上相关的糖基部分唾酸路易斯寡糖-A (sialyl Lewis3) (sLea)主要被发现存在于癌细胞表面上[K.0kazaki 等人，J.Surg.Res., 1998, 78 (I).78-84; R.P.McEver 等人,GlycoconjugateJournal, 1997，14 (5)，585-591]。在P-选择蛋白的情况下，已经描述了明显不同的高亲合性糖蛋白配体[R.P.McEver, R.D.Cummings, J.Clin.1nvest., 1997, 100, 485-492]，所谓的P-选择蛋白糖蛋白配体-1 (PSGL-1)，其通过其SLex部分以及部分地通过其肽组分对于高亲合性选择蛋白结合有贡献，特别是硫酸化的酪氨酸残基[R.P.McEver, Ernst ScheringRes.Found.Workshop, 2004, 44, 137-147]。PSGL-1是一种以最高亲合性与P-选择蛋白结合的最重要的选择蛋白配体，但是其还与E-和L-选择蛋白结合[G.Constantin;Drug NewsPerspect; 2004; 17 (9) ; 579-586]，它是主要在白细胞上表达的同型二聚体型唾液酸粘蛋白。在炎症性疾病中，迁移的调节失调至少在某种程度上是由E-和P-选择蛋白的细胞表面表达增加所介导。与E-和P-选择蛋白表达的低基态表达相反，E-和P-选择蛋白表达在炎症期间上调，导致白细胞实质地募集进入发炎组织。虽然需要选择蛋白介导的细胞粘着来应对感染，但是在许多情况中这些细胞粘着是不希望的或者是过度的，导致严重的组织损伤而不是修复。在许多急性以及慢性炎症性疾病中[例如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、牛皮癣等]，已经阐明了活化白细胞浸润进入组织与同时伴有的相应粘着分子特别是E-和P-选择蛋白的组织表达显著提高之间的关系[Muller等人，J.Pathol, 2002，198(2)，270-275; Di Stefano 等 A , Am.J.Respir.CHt.Care.Med., 1994, 149 (3) 803-810; Terajima 等人,Arch.Dermatol.Res., 1998, 290, 246-252]。白细胞浸润还可在移植和移植排斥期间的炎症性症状中起作用。另外，血液凝固过程进一步受到白细胞-白细胞结合和白细胞-血小板结合的促进，发生这种情况是因为白细胞同时具有L-选择蛋白及其相应配体PSGL-1，因此可通过PSGL-1与其自身发生相互作用，它们还可与携带P-选择蛋白的血小板结合。因此，调节选择蛋白介导的细胞粘着和其它选择蛋白介导的活动，例如白细胞活化，提供了在较早步骤就干扰和终止炎症级联的有前途的可能性。小分子选择蛋白拮抗剂作为各类选择蛋白拮抗剂将同时调节所有三种选择蛋白，从而回避了在选择蛋白之间可能的冗余[M.Sperandio 等人,Vascular Disease Prevention, 2004, I, 185-195]。除了 sLex/sLea之外,天然的高亲和性配体PSGL-1是另一种用于设计小分子选择蛋白拮抗剂的模板结构。同S Le7SLea相比，PSGL-1对所有三种选择蛋白都显示高的亲合性。为了找到并检测与PSGL-1和PSGL-1样配体竞争性结合选择蛋白的新型小分子药物，开发了有希望的策略以找到一类新的有效的各类选择蛋白拮抗剂用于治疗炎症性疾病。可使用选择蛋白以及使用配体样PSGL-1作为模板结构设计选择蛋白拮抗剂，因为它们试图调节选择蛋白和PSGL-1或其它具有类似的结合基元的配体之间的结合。新型小分子选择蛋白拮抗剂可以满足某些类药性并具有潜在口服生物利用度的要求。术语“类药性(drug likeness)”在文献中有记载[Lipinski ;Adv.Drug Dev.Rev.，1997，23，3-25]。除了其他的分子性质之外，被动转运的分子被认为具有低于500的平均相对分子量，从而与药物类似。依据这种规则，通常将具有低于500或略高于500的相对分子量的化合物定义为是小分子。相对分子量高于500的化合物不可能具有口服生物利用度。另外，高极性糖部分或肽组分的存在不符合类药性的概念[H.Ulbrich等人，TrendsPharmacol.ScL, 2003，24 (12)，640-647; D.Slee 等人，J.Med.Chem.，2001，44，2094-2107]。抗体基药物的开发也是这种情况，因为它们是多肽，因此口服给药成为问题。另外，希望的化合物在通过胃肠道期间必须是稳定的，以便它们可以最后被小肠细胞摄取/吸收。对于大多数配糖分子和肽结构而言情况不是这样的。
已经开发一些硝基儿茶酚作为特定的儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂用于治疗帕金森病(Morbus Parkinson)[J.Axelrod等人，J.Biol.Chem.1958，233 (3)，702-705 ; P.T.Mannisto 等人，Pharmacological Reviews1999，51，593-628]，如托卡朋、硝替卡朋、和恩他卡朋[EP00426468]。还描述了硝基儿茶酹具有由铁螯合引起的心脏保护作用[N.Haramaki等人，BiochemicalPharmacology 1995, 50, 839-843]或降低血衆同型半胱氨酸水平[E.Nissinen等人，J Neural Transm.2005, 112, 1213-1221] 0硝替卡朋还被报道可作为自由基清除剂[Y.J.Suzuki 等人,Free Radical Biology&Medicine, 1992, 13, 517-525;L.Marcocci 等人，Biochemistry and Molecular Biology International, 1994，34，531-541]。一些观测显示恩他卡朋可以保护免受血管紧张素II诱导的肾损害[T.Helkamaa等人，J.Hypertens., 2003, 21, 2353-2363]。
然而，目前为止，还没有阐述硝基儿茶酚作为选择蛋白调节化合物。有几个调查开发了对选择蛋白介导的过程具有调节作用的低分子量化合物。这些化合物包括双水杨酸酯和双水杨酸酯基C-糖苷[W0 99/29706]、苄基氨基磺酸[W0 03/097658]、二糖基化I, 2- 二醇[W0 97/01569]、取代的5元杂环[W0 00/33836]、甘露吡喃基氧基_苯基-苯甲酸[EP0758243 BI]、哌嗪基化合物[US6432957B1]、肽的鞣酸衍生物[W0 2004/018502]、鞣酸[C.C.M.Appeldoorn 等人，Circulation 2005，111，106_112;EP 1481669A1]、和奎尼酸衍生物[N.Kaila 等人，J.Med.Chem.2005，48，4346-4357]。
然而，目前为止这些选择蛋白拮抗化合物中没有一种成功通过临床试验[S.J.Romano, Treat.Respir Med2005, 4 (2)，85-94; Μ.P.Schon, Therapeutics andClinical Risk Management, 2005，I (3)，201-208]。这应归于许多这些结构基于低效力模板SLex被设计。因此，摹拟SLex的结构可能具有较低效力。其它化合物对选择蛋白家族的不同成员显示对抗特异性，但是仅仅拮抗所选的选择蛋白可被其它选择蛋白绕过[M.P.Schon, Therapeutics and Clinical Risk Management, 2005，I(3)，201-208]。
另外，迄今为止开发的大多数化合物具有高分子量并且通常带有碳水化物和/或肽，这使得它们具有被肽酶和/或糖苷酶降解和修饰的倾向。带有碳水化物的结构具有另外的缺陷，如高度手征性、端基异构性(anomericity)和转运通过脂双分子层的低概率。已知带有肽的化合物具有类似缺陷。开发用于拮抗选择蛋白介导过程的其它化合物含有邻苯三酹亚结构 。这些基元易于氧化[Kumamoto Μ.等人，Biosc1.Biotechnol.Biochem.,2001，65(1)，126-132]，使得将这些化合物开发成药物具有一定难度。另外，具有邻苯三酹亚结构的化合物，如鞋酸，已知具有细胞毒性[E.Sergediene等人，FEBS Letters, 1999, 462, 392-396]并诱导细胞凋亡[K.Satoh 等人，AnticancerResearch, 1997, 17, 2487-2490; N.Sakaguchi 等人，Biochemical Pharmacology, 1998, 55, I973-1981]。
在选择蛋白拮抗剂领域中的先导化合物是百莫塞尔(bimosiamose)[S.J.Romano, Treat.Respir Med 2005，4 (2)，85-94],目前，百莫塞尔[D.Bock 等人，NewDrugs, 2003, D04, 28, p.28;EP O 840 606 BI]在临床研究中是最先进的化合物。新近的调查支持百莫塞尔可被认为是PSGL-1模拟物的假设[E.Aydt, G.Wolff; Pathobiology; 2002-2003; 70; 297-301]。这使得百莫塞尔与其它选择蛋白拮抗剂区别开来。然而，其是具有碳水化物结构的大分子化合物。各类选择蛋白拮抗剂百莫塞尔似乎缺乏口服生物利用度。一些调查指出百莫塞尔对P-选择蛋白表现良好亲合性，但是对E-和L-选择蛋白具有中等亲合性。
在医学上非常需要新型的具有较高效力的各类选择蛋白拮抗剂，其调节选择蛋白介导的活性，如选择蛋白依赖性细胞粘着，并且需要开发使用这些化合物调节与选择蛋白配体互相作用有关的病况的方法。大多数可使用的抗炎药物治疗剂(它们可商购获得)主要包括皮质类固醇或NSAIDs (非留体抗炎药物)，它们具有许多缺点/副作用，并且针对炎症级联中的不同步骤。与此不同的是，调节选择蛋白功能是在较早阶段介入炎症级联的治疗概念。迄今为止，几乎所有的有希望的选择蛋白拮抗剂不能成为市售药物，主要是因为低效力和/或高分子量，这些缺陷在所述化合物的吸收-分布-代谢-排泄(ADME)行为中引起各种问题，因此在大多数炎症性疾病如类类风湿性关节炎、脓毒性休克、动脉粥样硬化、再灌注损伤和许多其它疾病的治疗所需的口服生物利用度中引起问题。
EP-A I 577 289公开了芳族化合物，其在分子的苯基部分中被羟基化，并且可用于治疗炎症性疾病。
在WO 1997/01335中描述了与碳水化物单元连接的芳族化合物。该文献公开的化合物是选择蛋白抑制剂并且可用作治疗剂，然而，它们在结构上不同于本发明所述的硝基取代的芳族化合物。
在EP-A I 481 669中描述了具有P-选择蛋白调节活性的多羟基酚类化合物。发明内容
本发明的一个目的是提供新型的小分子，特别是非糖基化/非配糖和非肽类化合物，其能有力地拮抗选择蛋白介导的过程，并且其在施用期间比现有技术的化合物具有更低的副作用。
与本领域开发的大多数摹拟SLex的化合物不同，本发明的化合物不易受糖苷酶或肽酶影响。迄今为止开发的大多数选择蛋白拮抗剂在结构上和生物学上基于SLex或SLea的性质。因此，这些得到的化合物同它们的模板结构一样表现出低的生物活性。然而，本发明提供新型的有效的小分子的类药性各类选择蛋白拮抗剂，其基于模拟PSGL-1和PSGL-1样配体或任何载有sLex或者sLea以及硫酸酪氨酸基元的配体的体外生物学试验发明得到[N.V.Bovin; Biochem Soc Symp.; 2002; (69): 143-60.N.V.Bovin ; Glycoconj.J ; 1998 ; 15(5) ; 431-46. T.V.Pochechueva et al.; BioorgMed Chem Lett.;2003;13(10) ; 1709-12.G.Weitz-Schmidt et a 1.;Anal.Biochem.;1996;238;184-190]。
本发明提供了包括至少一种具有式(Ia)或(Ib)或(Ic)或(Id)或(Ie)或(If)所示通式结构的化合物、或上述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)化合物的可药用盐、酯或酰胺和前药以及可用于医药的可药用载体的药物组合物。
权利要求
1.包括至少一种式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的化合物、或其可药用盐、酯或酰胺以及可用于医药的可药用载体的药物组合物，
2.权利要求1所述的药物组合物，其中化合物由式(D2)或(D3)或(D5)或(D6)定义:
3.具有权利要求1或2中定义的式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)或(D2)或(D3)或(D5)或(D6)的通式结构的化合物。
4.具有权利要求1中定义的式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的结构的化合物用于制备治疗以下疾病的药物的应用:慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤(ALI)，心肺分流术，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，克隆病，脓毒性休克，脓毒病，慢性炎症性疾病如牛皮癣、特应性皮炎和类风湿性关节炎，在心脏病发作、中风、动脉粥样硬化和器官移植后发生的再灌注损伤，外伤性休克，多器官衰竭，自身免疫疾病如多发性硬化，经皮经腔血管成形术，哮喘和炎症性肠病。
5.具有权利要求1中定义的式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的结构的化合物用于制备治疗、诊断或者预防炎症性疾病的药物的应用。
6.具有权利要求1中定义的式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的结构的化合物用于制备诊断学或者治疗学的靶向给药用媒介物的应用。
7.具有权利要求1中定义的式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的结构的化合物用于制备美容学或者皮肤学组合物的应用。
8.美容学组合物，其包括权利要求1中定义的至少一种式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的化合物以及至少一种美容学可接受组分。
9.皮肤学组合物，其包括权利要求1中定义的至少一种式(C2)或(C3)或(C5)或(C6)的化合物以及至少一种皮肤 学可接受组分。
全文摘要
本发明涉及具有选择蛋白配体活性的新型硝基儿茶酚衍生物。本发明提供了药物组合物，该药物组合物包括至少一种例如式(Ie)的化合物、或其可药用盐、酯、或酰胺和前药以及可用于医药的可药用载体，其中各符号和取代基具有以下含义-X-为例如，并且Y为例如，其可被用于调节由E-、P-或L-选择蛋白结合介导的体外或体内过程。
文档编号A61K31/5377GK103230389SQ201310095110
公开日2013年8月7日 申请日期2006年9月20日 优先权日2005年9月20日
发明者埃瓦尔德·艾德特, 雷莫·克拉尼奇 申请人:瑞沃他生物制药股份公司