2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f盐及其药物组合物和用途
【专利摘要】本发明涉及2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f盐及其药物组合物和用途。具体而言，本发明涉及用在光动力疗法和/或声动力学疗法中的2-(1-正己氧基)乙基二氢卟吩f盐，其可溶于水，性质稳定，可用作光敏剂和/或声敏剂，适合用于治疗和诊断较大的恶性肿瘤以及癌前病变或良性病变。本发明还涉及包含这类新化合物的药物组合物、这类新化合物的用途和制备方法。
【专利说明】2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐及其药物组合物和用 途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用在光动力疗法（Photodynamic therapy, roT)和/或声动力学疗法 (Sonodynamic therapy，SDT)中的新化合物。具体而言，本发明涉及2-(1_正己氧基）乙基 二氢卟吩f?盐，其可溶于水，性质稳定，可用作光敏剂和/或声敏剂，适合用于治疗和诊断较 大的恶性肿瘤以及癌前病变或良性病变。本发明还涉及包含这类新化合物的药物组合物、 这类新化合物的用途和制备方法。
【背景技术】
[0002] 近年来癌症已成为严重威胁人类健康的主要疾病之一。有报告指出癌症已经成为 中国患者的第一位死因，每四个去世的中国人中就有一人死于癌症，癌症的发病率以年均 3%_5%的速度递增。由于放疗和化疗等传统治疗方法的严重副作用，对癌症靶向药物和个体 化治疗存在迫切的需求，PDT正是改变传统癌症治疗理念的新策略之一。
[0003] PDT是利用光敏剂的光动力活性的疗法，目前主要用于治疗和诊断恶性肿瘤以及 某些癌前病变和良性病变。PDT的应用需具备两个条件，一是光敏剂注入体内后会在病变 组织中形成较高的蓄积，二是靶部位易于接受特定波长光的照射，因为只有这样，强烈的光 动力效应才会发生，病变组织才会受到充分破坏。一般而言，恶性肿瘤、癌前病变和良性病 变会较多地摄取光敏剂，只要这些病灶处于特定波长光能够抵达照射的范围，就是roT的 潜在适应症。与其周边正常组织相比，病变组织摄取光敏剂较多。关于这种摄取差异的原 因，一种广泛接受的理论是，光敏剂是带有正电荷并倾向于在酸性环境中沉淀的化合物，病 变组织例如肿瘤组织内具有含有乳酸并带有高负电荷的微小结构，且是无氧新陈代谢的环 境，而正常细胞具有有氧新陈代谢的特性，所以当光敏剂进入肿瘤患者体内以后，在一段时 间内会在肿瘤组织中形成相对高浓度的蓄积，并与肿瘤细胞结合。此时用与之相匹配的特 定波长光照射肿瘤组织，将激活其中的光敏剂分子，在肿瘤组织内引发一系列光化学反应， 生成活性很强的单态氧和超氧负离子自由基，进而和邻近的生物大分子发生氧化反应，直 接损伤、杀死肿瘤细胞，并破坏肿瘤组织内的微血管网，导致肿瘤组织的广泛坏死。PDT对靶 组织具有一定的选择性，同时具有较好的杀伤可控性，因此可在确保使肿瘤凋亡的情况下 尽可能减少正常组织的损伤，是一种微侵袭性、低毒性、非产热性的局部治疗手段，具有广 阔的应用前景。
[0004] 光敏剂一直是光动力疗法研究的核心问题。目前PDT所使用的光敏剂基本上是 口卜啉类化合物例如Photofrin，其是美国罗斯威尔派克肿瘤研究所（Roswell Park Cancer Institute)研制的第一个抗癌光敏剂，适应症是腔内肿瘤和皮肤癌等适合630nm波长激 光激发的浅表性肿瘤。Photofrin应用于光动力学治疗已有将近二十年的历史，取得了很 好的治疗效果，促进了光动力学疗法的发展，但Photofrin及其同类的仿制品如Photosan、 Photogem等存在显著的缺点，它们都是由8个以上的卟啉类化合物组成，无可控的质量标 准，暗毒性大等。此外，吓啉类化合物的结构中含有共轭双键，这使它们成为理想的吸光物 质，但同时使得这类化合物往往是疏水性的，而要成功地将其运送到肿瘤细胞区或病变区， 需要经过很长的途径，最好是水溶性化合物，因为水溶性会加快光敏剂在体内运行，缩短给 药和光照之间间隔的时间，但是制备能溶于水的光敏剂是制药领域里的一个难题。
[0005] 卟啉类化合物可以以动物血红素为原料或者以植物叶绿素为原料进行制备。 美国罗斯威尔派克肿瘤研究所的研究人员R.K.Pandey等人一直致力于以植物叶绿素 为原料合成的光敏剂的研究，例如，其在Ravindra K. Pandey1'*，Adam B. Sumlin1，Scott Constantine1, Mohamed Aoudia2, William R. Potter1, David A. Bellnier1, Barbara ff. Henderson1, Michael A. Rodgers2, Kevin M. Smith3, Thomas J. Dougherty1,*Alkyl Ether Analogs of Chlorophyll-a Derivatives:Parti. Synthesis, Photophysical Properties and Photodynamic Efficacy. Photochemistry and Photobiology，1996,64(1):194-204中 以及在美国专利US5, 459, 159中报道了一系列脱镁叶绿酸衍生物及其光动力功效，其中包 括化合物2_ (1_己氧基乙基）_2_去乙稀基-焦脱缓叶绿酸_a (2_ (1-hexyloxyethyl) -2_de vinyl-pyropheophorbide a, HPPH)：
【权利要求】
1. 式⑴的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐：
其中R各自独立地选自碱金属。
2. 根据权利要求1所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐，其中两个R相同。
3. 根据权利要求2所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐，其中两个R均是钠或 钾。
4. 包含一种或多种权利要求1-3中任意一项所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卩卜吩f 盐的药物组合物。
5. -种或多种权利要求1-3中任意一项所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐在 制备药物中的用途，所述药物用作光敏剂。
6. -种或多种权利要求1-3中任意一项所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐在 制备药物中的用途，所述药物用作声敏剂。
7. -种或多种权利要求1-3中任意一项所述的2-(1-正己氧基）乙基二氢卟吩f盐在 制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或诊断恶性肿瘤、癌前病变或良性病变。
【文档编号】A61K41/00GK104292235SQ201310296823
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】方起程, 方薇 申请人:彩虹医药高科技有限公司