一种注射用丙泊酚组合物、其制备方法及用途

一种注射用丙泊酚组合物、其制备方法及用途
【专利摘要】本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种注射用丙泊酚组合物、其制备方法及用途。本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成丙泊酚脂肪乳体系过程中，无需均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂肪乳体系。本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工艺，本发明制备的注射用丙泊酚脂肪乳浓缩液，可以通过0.22μm微孔滤膜除菌，乳化后游离丙泊酚含量低，可以降低由于游离丙泊酚的存在，而导致给药疼痛现象。本发明具有制备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应用前景。
【专利说明】一种注射用丙泊酚组合物、其制备方法及用途

【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及注射用注射用丙泊酚、其制备方法及用途。

【背景技术】
[0002] 丙泊酚的化学名为2,6-二异丙基苯酚（Propofol, 2,6-disopropylphenol)，属烧 基酚，作为一种静脉麻醉药，以其起效迅速、作用时间短、清醒快、易于控制和不良反应少等 特点，被麻醉医师广泛用于全麻诱导，硬膜外麻醉辅助镇静，无痛人流，无痛胃镜等领域。其 术后恶心、呕吐率低等优点，进一步奠定其门诊手术首选全麻药物的地位。1981年阿斯利康 (意大利）公司用大豆油作为赋形剂，研制开发出了脂肪乳剂的丙泊酚注射剂，1986年以商 品名"得普利麻"上市。1989年通过美国FDA并推荐临床使用。1993年12月经中国SFDA 批准在内地上市。自从丙泊酚在我国上市以后，由于其优良的性能及较小的副作用，很快就 受到市场的青睐，应用面不断扩大，应用量持续上升。现在，丙泊酚已是我国应用十分广泛 的药品。
[0003] 含药静脉注射用脂肪乳剂，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分 散系，在这体系中药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球 中。大部分药物分布在油相或油水界面，避免与水直接接触。对于易水解或对水敏感的药 物，这种隔离起到了增加稳定性的作用。由于外水相中药物较少，可有效降低由药物引起 静脉炎的可能，增强患者的顺应性；另外，静脉注射用脂肪乳剂具有一定的靶向性，可降低 非靶区药物的浓度。静脉注射用脂肪乳剂是亚微型微粒分散体系，其平均粒径0. 2 μ m左 右，不会堵塞毛细血管，作为药物载体具有明显的淋巴系统和单核-巨噬细胞系统（MPS) 靶向性，能够在具有渗漏性血管的组织（如肿瘤、炎症区）聚集，即增强透过和滞留效应 (enhanced permeability and retention effect，EPR)，从而具有天然的被动祀向作用。 电子显微镜技术显示，脂肪乳给药体系可通过细胞内吞作用进入活性炎性细胞（如巨型吞 噬细胞、中性粒细胞）、血管内皮细胞、肿瘤细胞（如：MM46细胞，Kupffer's细胞）；流式细 胞技术显示脂肪乳给药体系也可被活性T淋巴细胞摄取。脂肪乳给药体系由于其优越的安 全性、稳定性及生物相容性，是一种理想的药物载体。
[0004] 注射疼痛是应用丙泊酚麻醉诱导时常见的不良反应。在门诊手术的33个常见麻 醉问题中其发生频率名列第三。据文献报道，成人注射疼痛发生率为28%?90%。丙泊 酚的注射疼痛经大量研究表明是由于水相中游离丙泊酚而引起的，减少丙泊酚在水相中的 浓度，可降低注射疼痛的发生率。研究表明在1%丙泊酚长链脂肪乳中，游离丙泊酚浓度为 19. 4mg/l，而在1%丙泊酚中长链脂肪乳中，游离丙泊酚浓度为14mg/l，相应疼痛率也大大 降低（陈涛，王汝涛，等（2011)国际麻醉学复苏杂志，32:109-112)。游离丙泊酚存在的一 个重要因素，就是脂肪乳中大量水存在，如Diprivan?，成分为1 %的丙泊酚，1 〇 %的大豆油， 1. 2%的纯化蛋磷脂，2. 25%的甘油，以及95%以上的水。在这一脂肪乳体系中，丙泊酚在 油、水、油-水界面存在动态平衡关系，由于丙泊酚水溶性低，水相中的丙泊酚会逐步析出， 导致游离丙泊酚不断增加，因此在临床中，0. 22 μ m的滤器可以显著降低注射疼痛发生率和 严重程度。
[0005] 在制剂层面，脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，制备过程对设备、工 艺参数、辅料配比等有着严格的要求。脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸 甘油酯（medium chain triglycerides,MCT)或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水,通过 超声波法或两步乳化法等，获得粒径适中的脂质微粒体系，其中：超声波乳匀法是利用超声 波的空穴作用，将油相分散在水相中，但该方法中，超声探头与介质接触，瞬间能量较大，温 度较高，可能导致药物的降解，一般该方法不用于大批量工业化生产；两步乳化法指在一定 温度下将药物和乳化剂等辅料均匀溶解或分散于水相或油相中，然后在一定温度下将油水 两相混合，首先经过高速剪切制备粗乳，然后经高压均质机或微射流机进行二次乳化，得到 终乳，其中高压均质技术和微射流技术是此种方法的关键，该方法适用于大批量生产（赵 明明，苏敏，唐星，（2010)沈阳药科大学学报，12 :1014-1022;刘志宏，宋洪涛，（2009)拜放 军药学学报，25 :527-530)，其中尤以高压均质法最为普及。
[0006] 作为注射用制剂，药监系统对安全性有着极高的要求，在辅料的选择以及粒径 的控制要求极严，如国家标准规定平均粒径不得过0.4 μ m，90 %粒径累计值不得大于 0· 6 μ m(l μ m等于1000纳米）。因此初乳制备、均质工艺中，需要对剪切速率、温度、均质压 力和循环次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。这是由于直接将适当组成 条件下（Hiroko Shibata，et al. (2009) Int. J. Pharm. 378 :167-176 ;Dirk L. Teagarden，et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20 :155-164)磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离 现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳 液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细 化为液体中的不溶相颗粒。
[0007] 另外，本领域技术人员所了解的，丙泊酚脂肪乳等在外观呈现为不透明的乳白色 状液体，如果因保存不当而出现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄 明度检测，而澄明度检测是注射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂 肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
[0008] -种理想的丙泊酚脂肪注射制剂，是制备工艺简单、无需特殊设备，外观透明清 澈，并且可以通过微孔滤膜方式除菌，以减低制备成本。同时，乳化后的制剂，游离丙泊酚 低，能够降低患者的疼痛感。更为重要的是，所用辅料不会带来安全隐患，乳化后粒径分布 集中，满足注射给药要求。


【发明内容】

[0009] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种注射用丙泊酚组合物，本 发明人惊奇地发现，本发明的注射用丙泊酚，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定 的乳液，可以有效地克服油-水分离现象，并且能有效地克服不同辅料间的密度差而带来 的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的丙泊酚脂肪乳浓缩液， 特别是一种注射用丙泊酚浓缩液。由此提供了下述发明：
[0010] 本发明的一个方面涉及一种注射用丙泊酚组合物，其包含作为主药的丙泊酚、注 射用油、助溶剂、低表面活性剂和高表面活性剂。
[0011] 根据本发明任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(4)项中 的任意一项或者多项：
[0012] (1)所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或 者多种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯 为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸甘油酯为辛酸 癸酸甘油酯；
[0013] (2)所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助 溶剂包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二 醇为1，2-丙二醇；
[0014] (3)所述低表面活性剂为4 < HLB < 9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘 油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所 述低表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多 种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂；
[0015] (4)所述高表面活性剂为HLB彡12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、 吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻油、 月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一 种或者多种；优选地，所述高表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯 醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
[0016] 本发明还涉及一种注射用丙泊酚脂肪乳浓缩液，其包含：
[0017] 主药：丙泊酚，
[0018] 油：大豆油，
[0019] 助溶剂：1，2-丙二醇，
[0020] 低表面活性剂：磷脂,和
[0021] 高表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油；
[0022] 可选地，所述油还包含辛酸癸酸甘油酯；
[0023] 可选地，所述助溶剂还包含PEG400 ;
[0024] 可选地，所述低表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80 ;
[0025] 可选地，所述高表面活性剂还包含吐温80。
[0026] 根据本发明任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(5)项中 的任意一项或者多项：
[0027] (1)所述丙泊酚的含量为1-20% (w/w);优选为1-15% (w/w);
[0028] (2)所述油的含量为 45-85(w/w);优选为 45-70% (w/w);
[0029] (3)所述助溶剂的含量为5-30% (w/w);优选为7-21% (w/w);
[0030] (4)所述低表面活性剂的含量为4. 5 % -17% (w/w);
[0031] (5)所述高表面活性剂的含量为8 % -22% (w/w)。
[0032] 根据本发明任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(9)项中 的任意一项或者多项：
[0033] (1)所述丙泊酚的含量为1-15% (w/w)，优选为2-10% (w/w);
[0034] (2)所述大見油的含量为5-60%，优选为5-50% ;
[0035] (3)所述辛酸癸酸甘油酯的含量为0% -80%，优选为0% -65% ;
[0036] ⑷所述1，2-丙二醇的含量为5% -15%，优选为6% -14% ;
[0037] (5)所述磷脂的含量为5% -15%，优选为7% -13% ;
[0038] (6)所述聚甘油油酸酯的含量为0-8%，优选为0-5% ;
[0039] (7)所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0-20%，优选为0-15% ;
[0040] (8)所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0-20%，优选为0-15% ;
[0041] (9)所述吐温80的含量为0-15%，优选为0-10%。
[0042] 根据本发明任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(9)项中 的任意一项或者多项：
[0043] (1)所述油为注射用油；
[0044] (2)所述注射用丙泊酚组合物不含水或含水量低于1% ;
[0045] (3)所述注射用丙泊酚组合物不含糖类；
[0046] (4)所述注射用丙泊酚组合物不含糊精；
[0047] (5)所述注射用丙泊酚组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如 旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）；
[0048] (6)可选地，所述注射用丙泊酚组合物还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选 自油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种；
[0049] (7)所述注射用丙泊酚组合物为注射用丙泊酚脂肪乳浓缩液；
[0050] (8)所述注射用丙泊酚组合物为透明、单相溶液；
[0051] (9)所述注射用丙泊酚组合物采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
[0052] 根据本发明任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其组分和含量如下面1)-4)组中 的任意一组所示：
[0053] 1)
[0054]

【权利要求】
1. 一种注射用丙泊酚组合物，其包含作为主药的丙泊酚、注射用油、助溶剂、低表面活 性剂和高表面活性剂。
2. 根据权利要求1所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(4)项中的任 意一项或者多项： (1)所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多 种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中 链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸甘油酯为辛酸癸酸 甘油酯； ⑵所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (3) 所述低表面活性剂为4 < HLB < 9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚甘油油酸 酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地，所述低表 面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一种或者多种；具 体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (4) 所述高表面活性剂为HLB彡12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温20、吐 温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻油、月 桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的一种 或者多种；优选地，所述高表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚 (35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
3. -种注射用丙泊酚组合物，其包含： 主药：丙泊酚， 油：大豆油， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低表面活性剂：磷脂，和 高表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述油还包含辛酸癸酸甘油酯； 可选地，所述助溶剂还包含PEG400 ; 可选地，所述低表面活性剂还包含聚甘油油酸酯和/或司盘80 ; 可选地，所述高表面活性剂还包含吐温80。
4. 根据权利要求1至3中任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的 (1)-(5)项中的任意一项或者多项： (1) 所述丙泊酚的含量为1-20% (w/w);优选为1-15% (w/w); (2) 所述油的含量为45-85(w/w);优选为45-70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5-30% (w/w);优选为7-21% (w/w); (4) 所述低表面活性剂的含量为4. 5 % -17% (w/w); (5) 所述高表面活性剂的含量为8 % -22% (w/w)。
5. 根据权利要求3或4所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的（1)-(9)项中 的任意一项或者多项： (1) 所述丙泊酚的含量为1-15% (w/w)，优选为2-10% (w/w); (2) 所述大豆油的含量为5-60 %，优选为5-50% ; (3) 所述辛酸癸酸甘油酯的含量为0% -80%，优选为0% -65% ; ⑷所述1，2-丙二醇的含量为5% -15%，优选为6% -14% ; (5) 所述磷脂的含量为5% -15%，优选为7% -13% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0-8 %，优选为0-5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0-20%，优选为0-15% ; (8) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0-20%，优选为0-15% ; (9) 所述吐温80的含量为0-15%，优选为0-10%。
6. 根据权利要求1至5中任一项所述的注射用丙泊酚组合物，其特征在于如下的 (1)-(9)项中的任意一项或者多项： (1) 所述油为注射用油； (2) 所述注射用丙泊酚组合物不含水或含水量低于1% ; (3) 所述注射用丙泊酚组合物不含糖类； (4) 所述注射用丙泊酚组合物不含糊精； (5) 所述注射用丙泊酚组合物其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤（例如旋转 蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (6) 可选地，所述注射用丙泊酚组合物还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自油 酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (7) 所述注射用丙泊酚组合物为注射用丙泊酚脂肪乳浓缩液； (8) 所述注射用丙泊酚组合物为透明、单相溶液； (9) 所述注射用丙泊酚组合物采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
7. -种注射用丙泊酚组合物，其组分和含量如下面1)_4)组中的任意一组所示： 1) 丙泊酚 2-10克 丙二醇 6- 12克 大豆油 5 - 30克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 30 - 65克 大豆卵磷脂（Epikuronl70, Degussa) 7 -12 克 聚甘油油酸酯 〇-5克 吐温80 4 - 10克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6 -15克 维生素 E 0.1-3克。 2) 丙泊酚 2-10克 丙二醇 6-14克 大豆油 20 - 45克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol812，SASOL) 20-45克 大豆卵磷脂（Epikuron 170，Degussa) 7 - 13 克 聚甘油油酸酯 0-5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5 - 15克 吐温80 3 - 8克 维生素 E 0.1-3克 油酸 50 - 1500毫克。 3) 丙泊酚 2-10克 丙二醇 6-14克 大豆油 35 -50克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL) 0 - 15克 大豆卵憐脂（Epikuron 170，Degussa) 7-13 克 聚甘油油酸酯 0-3克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（SolutolHS 15, BASF) 5-15克 吐温80 2- 10克 维生素 E 0.1 - 3克 油酸 50- 1500毫克。 4) 丙泊酚 2-10克 丙二醇 6-14克 大豆油 25-45克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812，SASOL) 5-45克 大豆卵磷脂（Epikuron 170, Degussa) 7-13 克 精制聚氧乙烯醚(35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF) 5-15克 维生素 E 0.1-3克 油酸钠 50- 1500毫克。
8. -种注射用丙泊酚脂肪乳，其由权利要求1至7中任一项所述的注射用丙泊酚组合 物加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用丙泊酚脂肪乳平均粒径为0. 05-0. 7 μ m ; 优选为 〇. 1-0. 4 μ m。
9. 权利要求1至7中任一项所述的注射用丙泊酚组合物的制备方法，包括下述步骤： 1) 在20-75°C，将低表面活性剂加入油，在1200-8000rpm条件下，搅拌至形成透明清亮 溶液； 2) 在4-45°C条件下，将丙泊酚加入步骤1)产物，在并在200-2000rpm搅拌条件下持续 搅拌，直至整个体系呈透明清亮状； 3) 在4-45°C条件下，将助溶剂、高表面活性剂以及可选的抗氧化剂加入步骤2)产物， 并在200-800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均勻制剂。
10. 权利要求1至7中任一项所述的注射用丙泊酚组合物或者权利要求8所述的注射 用丙泊酚脂肪乳在麻醉诱导、麻醉维持、ICU危重病人接受机械通气时的镇静等临床用途。
【文档编号】A61P23/00GK104288130SQ201310296660
【公开日】2015年1月21日 申请日期:2013年7月16日 优先权日:2013年7月16日
【发明者】杨杰 申请人:天津迈迪瑞康生物医药科技有限公司