格列吡嗪渗透泵控释片及其制备方法

格列吡嗪渗透泵控释片及其制备方法
【专利摘要】公开了一种格列吡嗪渗透泵控释片，其由内至外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣，其中，基于药物层总重，药物层包含格列吡嗪1-30重量%、助悬剂30-95重量%、阻滞剂2-30重量％、粘合剂0-10重量%、着色剂0-2重量%和润滑剂0-2重量%；基于推动层总重，推动层包含膨胀剂30-80重量%、阻滞剂1-30重量%、着色剂0-2重量%、渗透压活性物质5-40重量%和润滑剂0-1重量%；半透膜的增重为片芯重的5～20％。本发明还公开了一种所述格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法，该方法便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。
【专利说明】格列吡嗪渗透泵控释片及其制备方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有活性药物格列吡嗪的渗透泵控释片 及其制备方法，该控释片能够使药物以恒定的速率进入胃肠道，使得低溶解性药物格列吡 嗪能够以恒定的速度释药。

【背景技术】
[0002] 格列吡嗪（Glipizide，化学名：5 -甲基一 N- [2 - [4 一 [[[(环已氨基)羰基] 氨基]磺酞基]苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺），为第二代磺酰脲类口服降血糖药物，主要用 于轻中度非胰岛素依赖型糖尿病患者治疗。体内体外实验表明，格列吡嗪主要作用机制为 刺激胰腺的P细胞使之分泌胰岛素，增强胰岛素对靶组织的作用，亦能剌激胰岛a细胞使 胰高血糖素分泌分抑制，尚有抑制肝糖原分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖的作用。格列吡 嗪的普通口服制剂在胃肠道内吸收迅速而且完全，这样病人体内很快出现一个血药浓度高 峰，这个突然出现的格列吡嗪血药浓度高峰而将产生各种不良反应。而口服控释片剂给药 方便，一日一次即可平稳控制患者血糖浓度，病人的顺应性好，不良反应少，因而在临床上 应用较广。
[0003] 目前，在国内外上市的产品为辉瑞公司的格列吡嗪控释片，其商品名为："瑞易宁， Glucotrol XL"，是采用ALZA公司的双层渗透泵技术制成的一种新型控释片剂，是目前唯一 采用胃肠道治疗系统技术制备的新型磺酰脲类降糖药。其剂型特点表现为：由半透膜包裹， 内含格列吡嗪及可吸收水分的无药理活性成分；药片在胃肠道吸收水分后膨胀，格列吡嗪 由激光打制的小孔中释出；以恒定的速率将格列吡嗪释放到胃肠中，不受胃肠道PH值及运 动的影响，口服2小时以后，开始稳定地释放有效成分格列吡嗪，可维持约8小时，以后释放 速度渐下降，至服药后约16小时释放完毕；释出的格列吡嗪在胃肠道内逐渐吸收，2-3小时 后血中格列吡嗪浓度逐渐增加，6-12小时达到最大浓度，血药浓度波动小。在肠道内逐渐吸 收入血的格列吡嗪清除半衰期约为2. 5-4小时，在服药后24小时内可保持较稳定的血药浓 度，从而避免普通口服制剂必然造成的血药浓度波动较大的现象，极大地提高药物的安全 性和有效性。口服用药日服1次使全天血药浓度保持在较稳定的范围。
[0004] 中国发明专利No. 200610114125. 2 (格列吡嗪控释片及其制备方法）公开了一种 格列吡嗪控释片的制备方法，剂量为5mg，使用的是共聚物技术，该种工艺最大的特点是药 物和辅料形成共聚体，对难溶性药物有一定的增溶作用，在增溶作用的同时也可能产生一 些不相干的杂质，工业化大生产也会有一定的难度；同时药物在贮藏过程中会老化，从而影 响药物的释放，药物的稳定性受到极大的影响。
[0005] 另外，中国发明专利申请No. 038032864(用于持续释放格列吡嗪的药物递送系统） 公开了一种以卡波姆为释药载体的凝胶骨架型缓释片剂，该种凝胶骨架型缓释片零级释药 特征不明显，且释药易受体内环境（pH值、肠胃道蠕动等）的影响。
[0006] 中国发明专利申请No. 200480016223. 1 (从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双向释 放）公开了一种以海藻酸盐为促渗透聚合物的单层渗透泵控释片剂，该种控释片制剂为单 层渗透泵控释片，虽然释药亦不受体内环境的影响，但这种单层渗透泵控释片，易出现释药 后期动力不足，释药率低。
[0007] 中国发明专利申请No. 201110065115. X( -种格列吡嗪渗透泵控释片的制备方 法）采用固体分散体技术，提高格列吡嗪的溶解度，在一定程度上提高了释药率，但仍无法 从根本上解决释药率偏低的问题。


【发明内容】

[0008] 本发明的目的在于提供一种含有活性药物格列吡嗪双层渗透泵控释片，该控释片 能使药物以控制的速率进入胃肠道，该制剂组成合理，用药安全，具有和市售样品一致的效 果，而生产较市售样品简单，更适合国内生产企业生产，具有较低的生产成本。
[0009] 本发明的目的还在于提供了一种所述格列吡嗪渗透泵控释片的制备方法，该方法 便于生产，产品易于贮存，能更好的达到控制释放的目的。
[0010] 根据本发明的格列吡嗪渗透泵控释片，该控释片由内至外包括：
[0011] 由药物层和推动层组成的双层片芯，
[0012] 不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及
[0013] 任选的防潮薄膜衣，
[0014] 其中，
[0015] 基于药物层总重，所述药物层包含格列吡嗪1-30重量％、助悬剂30-95重量％、阻 滞剂2-30重量％、粘合剂0-10重量％、着色剂0-2重量％和润滑剂0-2重量％，
[0016] 基于推动层总重，所述推动层包含膨胀剂30-80重量％、阻滞剂1-30重量％、着色 剂0-2重量％、渗透压活性物质5-40重量％和润滑剂0-1重量％，
[0017] 所述半透膜的增重为片芯重的5?20%，
[0018] 所述防潮薄膜衣的增重为片芯重的3?20% ;
[0019] 优选地，所述助悬剂占药物层总重的60-90重量％，所述阻滞剂占药物层总重的 5-20重量％，所述粘合剂占药物层总重的0-5重量％ ;所述渗透压活性物质占推动层总重的 10-35重量％，更进一步优选为15-28重量％，所述膨胀剂占推动层总重的45-75重量％，更 进一步优选为55-70重量％，所述阻滞剂占推动层总重的2?20重量％，更进一步优选为 2?15重量％。
[0020] 在本发明中，所述药物层中的助悬剂选自阿拉伯胶、果胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻 酸钾、海藻酸钙、黄原胶、糊精、聚维酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠和 聚氧乙烯中的一种或多种，优选选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉伯胶和黄原胶的一种或多种， 更进一步优选为海藻酸钠。
[0021] 上述格列吡嗪渗透泵控释制剂采用海藻酸钠、果胶、黄原胶等为助悬剂作为含药 层主要辅料，能克服传统以PEO为主要功能性辅料的渗透泵控释制剂对温度相对较为敏感 的缺点。
[0022] 在本发明中，所述药物层中的粘合剂选自淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维 素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄芪胶、聚乙二醇和糊精中的一种或多 种。
[0023] 本发明中，所述药物层中的阻滞剂选自羟丙甲纤维素（HPMC)、瓜耳豆胶、巴西棕榈 蜡和卡波姆中一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。
[0024] 在本发明中，所述推动层中的膨胀剂为水不溶性聚合物成份，其在水中不溶解但 具有很高的吸水速率和吸水能力，遇水后体积迅速膨胀，从而对药物的释放产生推动力，所 述膨胀剂选自羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、羧甲 基纤维素钙和聚氧乙烯中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素或其组合，当其 为组合时，羧甲基淀粉钠与羟丙甲基纤维素的重量比为1-20 ;优选为1-5 ;所述膨胀剂最优 选是羧甲基淀粉钠。
[0025] 在本发明中，所述推动层中渗透压活性物质为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是 氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸， 糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和/或蔗糖。优选的渗透压活性物质是盐类，最 优选是氯化钠。
[0026] 在本发明中，所述推动层中的阻滞剂选自羟丙甲纤维素、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和 卡波姆中一种或多种。优选为羟丙甲纤维素。
[0027] 在本发明中，所述的润滑剂可以是本领域中常用的润滑剂，例如可以是选自滑石 粉、二氧化硅和硬脂酸镁中的一种或多种；所述着色剂可以是本领域中常用着色剂中的任 何一种或多种的混合物，例如可以是选自天然植物色素、无机氧化物(例如红氧化铁、黄氧 化铁、紫氧化铁、黑氧化铁）和柠檬黄中的一种或多种。
[0028] 本发明中，所述推动层和含药层之间的重量比例可为1 :0. 2?5,优选为1 :0. 5? 3〇
[0029] 本发明的格列吡嗪控释片的片芯外部还包以半透性材料的薄膜，该半透膜可通过 胃肠道中的液体，从而使片芯中的辅料形成混悬液和形成推动力，推动药物格列吡嗪对外 恒速释放。该半透膜包含高分子材料和非必须的增塑剂和/或制孔剂，所述高分子材料选 自醋酸纤维素、乙基纤维素、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素和聚 乙烯中的一种或多种，优选醋酸纤维素、乙基纤维素或其组合；所述增塑剂选自聚乙二醇、 乙二醇、丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇、蓖麻油、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻 苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸正辛酯、枸橼酸二乙酯、枸橼酸三丁酯、油酸乙酯、甘油二乙酸 酯、甘油三乙酸酯、甘油单乙酸酯和油酸乙酯中的一种或多种，优选为选自聚乙二醇、邻苯 二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二乙酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种或多种；所述致孔剂选自 聚乙二醇、蔗糖和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，优选为聚乙二醇；包衣增重控制在片芯 重的5-20%。
[0030] 在制备所述半透性包衣膜时，所用溶剂选自丙酮、异丙醇、水、氯仿、乙醇和甲醇中 的一种或多种，本发明优选丙酮。
[0031] 在本发明格列吡嗪渗透泵控释片中，在其半透膜上至少有一个通道孔连接药物 层和外部使药物能够释放出，该孔通常采用激光从外部打通到药物层，孔的大小能够影响 药物的释放速率，孔的直径一般为0. 2-1. 5mm，优选0. 4-1. 1mm，更优选0. 5-0. 9mm，最优选 0? 6-0. 8mm〇
[0032] 为使本发明格列吡嗪控释片能够防潮，且外观优美，本发明进一步的还可选择市 售常规的薄膜衣材料，对打孔后的格列吡嗪控释片再包一层保护衣膜。
[0033] 本发明的控释片中无论药物层还是推动层还可含有其它组分，例如起持续释放作 用的亲水性物质、稀释剂和溶剂。这类亲水性物质可以是丙烯酸类聚合物、丙烯酸类共聚 物、羟丙甲纤维素和同类物中的一种或多种的混合物。药物层还可能含有渗透压活性物质 中的一种或多种的混合物，例如氯化钠、乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、果糖。
[0034] 本发明还提供了一种制备所述格列吡嗪控释片的方法，其中包括：
[0035] 1)药物层制粒：首先将处方量的药物层除润滑剂之外的各成分过100目筛，将药 物和辅料混合均匀，再用浓度不低于50%的乙醇水溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60°C 干燥4小时以上，整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得；
[0036] 2)推动层制粒：首先将处方量的推动层除润滑剂之外的各成分过100目筛，混合 均匀，再用浓度不低于50%的乙醇溶液制软材，20目筛制湿颗粒，40-60°C干燥4小时以上， 整粒，加入润滑剂，混合均匀，即得；
[0037] 3)压制片芯：将药物层和推动层中的一层压制成型，然后加入另外一层，压制成 双层片；
[0038] 4)包半透膜衣：在片芯外包以半透性材料的薄膜衣至预定增重，干燥，优选是在 45°C下干燥24小时；
[0039] 5)打孔：在邻近药物层的一面用激光打至少一个具有适当直径的释药小孔，例如 孔径为0. 2-1. 5_，优选0. 4-1. 1_，优选0. 5-0. 9,更优选0. 6-0. 8mm ;以及任选地
[0040] 6)包防潮薄膜衣：干燥，在45°C下干燥24小时。
[0041] 包防潮衣膜的目的是可以改善制剂的外观，同时提供颜色标识。
[0042] 在上述方法中，乙醇的浓度为50-100vol%，优选60-100vol%，更优选70_98vol%。
[0043] 在上述药物层中的辅料还包括硬酯酸镁、着色剂、渗透促进剂和/或微粉硅胶；推 动层中的辅料还可包括稀释剂、着色剂和/或助流剂，该辅料均可以与其他辅料一样同时 过筛、混合。
[0044] 上述半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶剂可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和 异丙醇中的一种或多种的混合物，优选是丙酮，例如，半透薄膜衣一般是将醋酸纤维素（或 其他纤维素衍生物）和/或邻苯二甲酸二乙醋或聚乙二醇溶解到丙酮中，再经包衣机包衣。
[0045] 采用现有的片芯辅料制备的格列吡嗪双层渗透泵控释片较之上市品种拥有以下 优点：1)采用本发明要求的辅料来制备控释片具有方法简单，便于工业化大生产，较现有 的产品生产成本较低，且具有和市售产品一致的治疗效果；2)采用现有的工艺和辅料生产 的格列吡嗪控释片较市售样品具有更好的热稳定性，且不起毛边，便于包衣控制，因而不需 要特殊的生产条件和贮存条件，制备的药物稳定性好，能够达到更好的控释目的；3)渗透 泵制剂的固有的优点是胃肠道蠕动的个体差异很小，几乎可以忽略，而使用本发明的工艺 及辅料来代替PEO能进一步增强渗透泵制剂的优点。

【专利附图】

【附图说明】
[0046] 图1为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售"瑞易宁"在0. 5%十二烷 基硫酸钠的盐酸溶液（pH=l. 2)中的累积释放曲线；
[0047] 图2为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售"瑞易宁"在0. 5%十二烷 基硫酸钠的醋酸-醋酸钠缓冲液（pH=4. 5)中的累积释放曲线；
[0048] 图3为本发明实施例3的格列吡嗪渗透泵控释片与市售"瑞易宁"在pH=7. 4磷酸 盐缓冲液中的累积释放曲线。
[0049] 图4为本发明实施例1的格列吡嗪渗透泵控释片于60°C放置10天后在pH=7. 4磷 酸盐缓冲液中6片的累积释放曲线。
[0050] 图5为市售"瑞易宁"于60°C放置10天后在在pH=7. 4磷酸盐缓冲液中6片的累 积释放曲线。
[0051] 图6为本发明试验例3中Beagle犬灌服受试制剂和参比制剂后的平均血药浓 度-时间曲线图。

【具体实施方式】
[0052] 以下结合实施例详细说明了本发明，但是，下面所提供的实施例只是为了说明本 发明，并不是对本发明的限制。
[0053] 实施例1
[0054] 处方如下：
[0055] (1)药物层（每片）：
[0056]

【权利要求】
1. 一种格列吡嗪渗透泵控释片，该控释片由内至外包括： 由药物层和推动层组成的双层片芯， 不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及 任选的防潮薄膜衣， 其中， 基于药物层总重，所述药物层包含格列吡嗪1-30重量％、助悬剂30-95重量％、阻滞剂 2-30重量％、粘合剂0-10重量％、着色剂0-2重量％和润滑剂0-2重量％， 基于推动层总重，所述推动层包含膨胀剂30-80重量％、阻滞剂1-30重量％、着色剂0-2 重量％、渗透压活性物质5-40重量％和润滑剂0-1重量％， 所述半透膜的增重为片芯重的5?20%， 所述防潮薄膜衣的增重为片芯重的3?20%。
2. 根据权利要求1所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述助悬剂占药物层总重的 60-90重量％，所述阻滞剂占药物层总重的5-20重量％，所述粘合剂占药物层总重的0-5重 量％ ;所述渗透压活性物质占推动层总重的10-35重量％，更进一步优选为15-28重量％，所 述膨胀剂占推动层总重的45-75重量％，更进一步优选为55-70重量％，所述阻滞剂占推动 层总重的2?20重量％，更进一步优选为2?15重量％。
3. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述药物层中的助悬剂选 自阿拉伯胶、果胶、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙、黄原胶、糊精、聚维酮、甲基纤维 素、羧甲基纤维素钙和羧甲基纤维素钠中的一种或多种，优选选自海藻酸钠、海藻酸、阿拉 伯胶和黄原胶的一种或多种，更进一步优选为海藻酸钠。
4. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述药物层中的阻滞剂 选自羟丙甲纤维素（HPMC)、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和卡波姆中一种或多种，优选为羟丙甲纤 维素；所述药物层中的粘合剂选自淀粉、明胶、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷 酮、羟丙甲基纤维素、阿拉伯胶、西黄芪胶、聚乙二醇和糊精中的一种或多种。
5. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述膨胀剂选自羧甲基淀 粉钠、羟丙甲纤维素、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钙和聚氧乙烯 中的一种或多种，优选羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素或其组合，当其为组合时，羧甲基淀粉 钠与羟丙甲基纤维素的重量比为1-20,优选为1-5,所述膨胀剂最优选是羧甲基淀粉钠。
6. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层中渗透压活 性物质为盐类、酸类和/或糖类，盐类可以是氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠和/或 硫酸镁，酸类可以是抗坏血酸和/或酒石酸，糖类可以是甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖和 /或蔗糖，优选的渗透压活性物质是盐类，最优选是氯化钠。
7. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层中的阻滞剂选 自羟丙甲纤维素、瓜耳豆胶、巴西棕榈蜡和卡波姆中一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。
8. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述推动层和含药层之间 的重量比例为1 :〇. 2?5,优选为1 :0. 5?3。
9. 根据权利要求1或2所述的格列吡嗪渗透泵控释片，其中，所述释药孔的直径为 0. 2-1. 5mm,优选 0. 4-1. 1mm,更优选 0. 5-0. 9mm，最优选 0. 6-0. 8mm。
10. -种制备权利要求1-9中任一项所述的格列吡嗪控释片的方法，该方法包括： 1) 药物层制粒； 2) 推动层制粒； 3) 压制片芯； 4) 包半透膜衣； 5) 打孔；以及任选地 6) 包防潮薄膜衣。
【文档编号】A61K47/36GK104414992SQ201310370345
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月22日 优先权日:2013年8月22日
【发明者】吴宗好 申请人:合肥华方医药科技有限公司