抗凝血化合物、其制备方法和用途、及包含其的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种如下述通式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐。本发明还涉及了所述化合物的制备方法及其用途。此外，本发明还涉及了包含所述化合物的药物组合物及其用途。本发明提供了一种可用作凝血酶抑制剂的化合物，具有良好的体外人凝血酶抑制效果，无明显毒性。此外，本发明提供的化合物结构新颖、生物活性好、合成简便，是一种具有良好应用前景的凝血酶抑制剂。
【专利说明】抗凝血化合物、其制备方法和用途、及包含其的药物组合物
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种可用作凝血酶抑制剂的抗凝血化合物、 其制备方法和用途，以及包含所述化合物的药物组合物及其用途。
【背景技术】
[0002] 血栓是在血管中形成的血块，于循环系统中会妨碍或阻断血流。当血管受损时，血 液中的血小板和纤维蛋白会聚集而形成血块修补之，以避免失血或因血流冲击造成血管进 一步伤害。但若血块脱落，就很可能成为血栓。作为一种严重的周围血管疾病，血栓是一种 发病范围非常广泛的全身性疾病，它可以影响上肢、下肢、内脏血管和颈动脉；当血栓发生 于心脏部位时，可出现心肌梗塞；发生在头部时可造成脑梗塞，俗称中风；发生于下肢，则 可导致下肢深静脉血栓及动脉血栓。血栓发病率高、危害更甚，资料统计，因血栓栓塞性疾 病导致的死亡已占到全球总死亡人数的51%，远远超过肿瘤传染疾病、呼吸系统疾病等造成 的死亡。我国每年以血栓栓塞为主要表现的脑卒中和心肌梗塞所导致的死亡人数约为260 万，平均每12秒就死亡1人。
[0003] 血栓形成是一系列血浆凝血因子相继酶解激活，最终生成凝血酶，形成纤维蛋白 凝块的过程。所以以凝血过程中的某些凝血因子或凝血酶为药物作用的靶点，抑制或破坏 它们的活性，既可破坏凝血过程的某个环节，又能抑制血液凝固和血栓的形成。
[0004] 凝血酶属于胰蛋白酶样丝氨酸蛋白水解酶，具有多种生理活性，在止血和血栓形 成过程中起枢纽性作用：1)凝血酶可作为一种丝氨酸蛋白酶使可溶性的纤维蛋白原转变为 不可溶性的纤维蛋白；2)凝血酶可以通过激活血小板和内皮细胞，引起血小板聚集。另外， 凝血酶一旦有少量生成便可通过正反馈作用加速凝血酶原转变为凝血酶，使凝血过程由渐 进过程变为急进过程。因此以凝血酶为靶点来抑制血栓的形成，近年来成为药学领域研究 执占。
[0005] 抗凝血酶通过直接或间接影响凝血酶活性而起到抗凝血作用，此类药物包括药包 括间接凝血酶抑制剂和直接凝血酶抑制剂。
[0006] 间接凝血酶抑制剂主要包括临床应用已久的香豆素类及肝素类药物。
[0007] 1)华法林
[0008] 华法林是目前国内外最常用的长效抗凝药，也是目前唯一在临床使用的香豆素类 维生素 K拮抗剂。长效抗凝药是长期维持性抗凝治疗，特别是治疗静脉血栓性疾病的主要 药物。华法令用药疗效个体差异较大，使用时需随时监控、及时调衡用药剂量，否则可能造 成出血等严重后果，甚至危及生命。
[0009] 2)肝素
[0010] 肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物。肝素可用于手术预防危险的血栓栓塞 性疾病，如静脉血栓，肺栓塞。肝素用量较大，易引起自发性出血，表现为各种黏膜出血、关 节腔积血和伤口出血等；此外，肝素诱导的血小板减少症也是肝素治疗中的一种严重并发 症。 toon] 直接凝血酶抑制剂分为二价抑制剂和一价抑制剂：二价直接凝血酶抑制剂包括水 蛭素及其类似物卢定类，可同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别位点；一价凝血酶抑 制剂为合成的小分子化合物，以阿加曲班为代表，这类药物只能作用于凝血酶的活性部位。
[0012] 1)水蛭素
[0013] 水蛭素对凝血酶有极强的抑制作用，是迄今为止所发现最强的凝血酶天然特异抑 制剂。水蛭素可与凝血酶产生不可逆的结合，阻断凝血酶的蛋白水解功能，从而达到抗凝血 的功效。水蛭素使用不良反应较少，大剂量可引起出血。
[0014] 2)比伐卢定
[0015] 比伐卢定是一种合成的抗凝药，是天然产生的水蛭素的类似物。比伐卢定为可逆 的凝血酶特异抑制剂，具有很强的抗凝血作用。出血为主要的不良反应，也可出现背痛、恶 心、低血压和头痛。
[0016] 3)阿加曲班
[0017] 可逆的竞争性凝血酶抑制剂阿加曲班属于精氨酸的衍生物。它不仅可以抑制游离 的凝血酶，还能够抑制与纤维蛋白血栓结合的凝血酶。阿加曲班主要用于治疗外周血栓病 和急性脑卒中，后被批准用于肝素诱发的血小板减少和血栓综合征，是目前世界上用于急 性缺血性脑卒中治疗的唯一合成药物。阿加曲班可引起出血，例如出血性脑梗塞、消化道出 血等副反应，严重的甚至会导致休克。
[0018] 4)达比加群酯
[0019] 达比加群酯是一种新型的合成的非肽类直接凝血酶抑制剂。口服经胃肠吸收后， 在体内转化为具有直接抗凝血活性的达比加群。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结 合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形 成。达比加群可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。达比加群酯 常见的不良反应是出血，包括危及生命的和致死性的出血。另外还有一些胃肠道症状，包括 胃部不适(消化不良)、胃痛、恶心、胃灼热、胃气胀等。
【发明内容】
[0020] 为了寻找一种新的凝血酶抑制剂，本发明的目的是提供一种可作为凝血酶抑制剂 的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐。
[0021] 本发明的另一目的是提供所述化合物的制备方法。
[0022] 本发明的另一目的是提供所述化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐的用 途。
[0023] 本发明的另一目的是提供一种药物组合物及其用途。
[0024] 本发明提供了一种如下述通式（I )所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接 受的盐：
[0025]
【权利要求】
1. 一种如下述通式（I)所示的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐：
其中，Ar选自取代或未取代的W下基团；苯基、蔡基、3-甲基-1，2,3,4-四氨-8-唾晰 賴醜基、D-苯丙氨醜-k脯氨醜基或（S) -1-((时-2-氨基-3-苯基丙基-1-丽）-2-甲醜 脈巧基；取代基选自轻基、Ci_e直链或支链的焼基、C3_e环焼基、Ci_e直链或支链的焼氧基、团 素、单或多团代甲基； X选自撰基或-畑2)。-，其中n为1或2; Ri选自3-脈基丙基、3-氨基丙基或咪哇亚甲基； R2选自氨、轻基或甲基。
2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐，其特征在于， 所述Ar选自3-甲基-1,2, 3,4-四氨-8-唾晰賴醜基或D-苯丙氨醜-k脯氨醜基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐，其特征在 于，所述X选自-(Og。-，其中n为1或2。
4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐，其 特征在于，所述Ri选自3-脈基丙基或3-氨基丙基。
5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体及其生理上可接受的盐，其 特征在于，所述R2选自氨或甲基。
6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐，其 特征在于，为W下所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐：
7. 权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，包括W下步骤： (1) 将式（I -1)化合物与式（I -2)化合物脱水缩合反应生成式（I -3)化合物； (2) 式（I -3)化合物氨基脱Boc保护得到式（I -4)化合物； (3) 将式（I -4)化合物与式（I -5)化合物反应得到式（I -6)化合物； (4) 式（I -6)化合物经过水解反应后生成通式（I )所示化合物； 其中，Ar、X、Ri和R2如权利要求1-6任一项所限定。
8. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐作为凝血 酶抑制剂的用途。
9. 权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其生理上可接受的盐在制备用 于治疗凝血酶相关疾病药物中的用途。
10. 根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述凝血酶相关疾病为血栓或急性脑卒 中因凝血酶所引起的疾病。
11. 一种药物组合物，其特征在于，其包括：权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体 异构体或其生理上可接受的盐，W及药学上可接受的载体。
12. 根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊 齐U、丸剂、散剂、颗粒剂、息浮剂、乳剂或注射剂。
13. 权利要求11或12所述的药物组合物作为凝血酶抑制剂的用途。
14. 权利要求11或12所述的药物组合物在制备用于治疗凝血酶相关疾病药物中的用 途。
15. 根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述凝血酶相关疾病为血栓或急性脑 卒中因凝血酶所引起的疾病。
【文档编号】A61P7/02GK104418934SQ201310382296
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月28日 优先权日:2013年8月28日
【发明者】马骉, 杜欣, 孔双泉 申请人:北京赛而生物药业有限公司