阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制备和用途
【专利摘要】本发明属于药物化学结晶【技术领域】，具体涉及阿那曲唑的新的水合物一水合物及其一水合物的晶型Ⅲ。晶型Ⅲ的X-射线粉末衍射2θ衍射角分别在9.3、10.5、14.8、15.8和17.9±0.2°处有特征吸收峰。本发明还提供了晶型Ⅲ的三种制备方法、其药物组合物及其用于治疗或预防晚期乳腺癌相关的疾病的用途。该晶型具有在含水体系或高湿度环境下较稳定的优点，因此相对于阿那曲唑晶型I或晶型II，其具有易于贮存和制剂应用更广等优势。
【专利说明】阿那曲唑及其一水合物的新晶型、制备和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物晶体【技术领域】，具体涉及一种阿那曲唑一水合物及其晶型II1、阿那曲唑晶型IV和晶型V、它们的制备方法、含有晶型的药物组合物及其用于治疗或预防晚期乳腺癌相关的疾病的用途。
【背景技术】
[0002]阿那曲唑片于1995年经美国食品和药品管理局(FDA)批准用于治疗绝经后妇女的晚期乳腺癌的治疗。对雌激素受体阴性的病人，若其对他莫昔芬呈现阳性的临床反应，可考虑使用本品。另外适用于绝经后妇女雌激素受体阳性的早期乳腺癌的辅助治疗。本品片剂于1999年经中国国家药品监督管理局(CFDA)批准正式在国内上市，目前上市的剂型仅为片剂，分散片和胶囊国内已经申报临床研究，但国内尚未有上市；国内口服液和悬浮液制剂尚未有厂家申报临床研究。
[0003]阿那曲唑是一种强效非留体类芳香化酶抑制剂，可降低血浆雌激素水体，产生抑制乳腺肿瘤生长的作用，临床上用于绝经后妇女的晚期乳腺癌治疗。阿那曲唑的化学名称为:α,α,α' a'-四甲基_5_ (1H-1，2，4_三唑_1_基甲基)_1，3_苯二乙腈；化学式为:C17H19N5 ;分子量为:293.37 ;化学结构式如下所示:
[0004]
【权利要求】
1.一种阿那曲唑水合物，其特征在于，所述水合物为一水合物。
2.一种阿那曲唑一水合物晶型III，其特征在于，所述晶型III的X-射线粉末衍射在衍射角 2Θ 为 9.3、10.5、14.8、15.8、17.9±0.2° 处有特征吸收峰。
3.根据权利要求2所述的阿那曲唑一水合物晶型III，其特征在于，所述晶型III的X-射线粉末衍射在衍射角 2 Θ 为 9.3,10.5,14.8,15.4,15.8,17.9,18.8,19.3,19.7,20.0 和21.1±0.2°处有特征吸收峰。
4.一种阿那曲唑晶型IV，其特征在于，所述晶体IV的X-射线粉末衍射在衍射角2 Θ为9.7,10.7,12.1,14.7,15.6,17.2,17.7,18.8,20.7,21.5 和 23.3±0.2。处有特征吸收峰。
5.一种阿那曲唑晶型V，其特征在于，所述晶型V的X射线粉末衍射在衍射角2Θ为9.9,10.9,11.3,15.9,16.8,17.4,18.8,19.0,19.5,21.9、和 22.7±0.2。处有特征吸收峰。
6.一种制备权利要求2或3中任一项所述阿那曲唑一水合物晶型III的方法，为下述方法中任意一种: a)将阿那曲唑晶型I在水与有机溶剂的混合溶剂中形成悬浮液，搅拌析晶3小时-7天，所述悬浮液形成温度为0°C-溶剂体系的沸点温度，优选5-50°C，然后将析出的晶体分离、干燥；或者 b)室温条件下，将阿那曲唑晶型I在水与有机溶剂的混合溶剂中形成悬浮液，进行研磨析晶，然后将析出的晶体分离、干燥；或者 c)将阿那曲唑晶型I在加热条件下在水与有机溶剂的混合溶剂中，搅拌成澄清溶液，经冷却并搅拌析晶，所述澄清溶液形成温度为20°C-溶剂体系的沸点温度，优选20-80°C，所述冷却温度为-5-40°C，优选0-30°C，然后将析出的晶体分离、干燥。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述方法a)或方法b)中，阿那曲唑晶型I与水和有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:5-50 (mg/μ L);所述方法c)中，阿那曲唑晶型I与水和有机溶剂的混合溶剂的质量体积比为1:3-20 (mg/mL);所述水和有机溶剂的混合溶剂为互溶或不能互溶的混合溶剂，所述水与有机溶剂互溶时，其体积比为2-100:1 ;所述水与有机溶剂不互溶时，混合溶剂为有机溶剂在水中的饱和溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为醇类、酮类、酰胺类化合物、5-6元含氧杂环化合物、芳香烃、乙腈、二甲亚砜或其任意混合溶剂，所述醇类是Cl-CS醇，优选Cl-C4醇，更优选甲醇、乙醇；所述酮类是C3-C6酮，优选丙酮、丁酮；所述酰胺类化合物是N，N- 二甲基甲酰胺；所述5-6元含氧杂环化合物是二噁烷、四氢呋喃；所述芳香烃是甲苯。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗和/或预防有效量的权利要求2或3中任一项所述阿那曲唑一水合物晶型III和其药学上可接受的载体。
10.权利要求2或3中任一项所述阿那曲唑一水合物晶型III在制备治疗或预防晚期乳腺癌相关疾病的药物中的应用。
【文档编号】A61P15/14GK103450099SQ201310403006
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2013年9月6日 优先权日:2013年9月6日
【发明者】徐仲军, 余睿, 谢厅 申请人:杭州华东医药集团生物工程研究所有限公司, 杭州中美华东制药有限公司