一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法及其相关制剂的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法及其相关制剂，制剂进入口腔后，脂质包裹可以阻止大部分药物溶解，使局部药物浓度较低，虽然少量药物仍会溶解，但环糊精能与其迅速进一步形成包合物而阻止其苦味基团与味蕾接触，在该协同矫味体系的作用下，局部的药物浓度变得更低，从而得到更好的矫味效果。该矫味方法对于各种苦味和不同剂量的药物均具有较好的掩味、矫味效果，适用范围广，工艺简单、易于工业化，且本发明在保证矫味效果的前提下，通过组合使用脂质包裹与环糊精包合，使得环糊精的用量减小，降低辅料成本和改善口服感受，便于制备相关制剂。
【专利说明】一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法及其相关制剂
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物制剂领域，具体而言，本发明涉及一种对药物进行脂质包裹和环糊精包合的协同矫味方法，将药物和脂质加热混合融化或混合分散后，通过一定的方法冷凝得脂质微球/颗粒，再将脂质微球/颗粒与通过计算得到最佳用量的环糊精配比制备制剂。
【背景技术】
[0002]2010年版《中华人民共和国药典》二部正文品种第一部分收录的771个化学实体的性状描述中，1/3的常用药物有不同程度苦味。另外还有一些药物具有辛辣、酸、咸等不适味道。药物的味道会影响病人服药顺应性。对于口感差的药物，制剂研发过程常常通过不同的技术来掩盖不良口感。
[0003]现有制剂矫味技术主要有:
[0004](1)矫味剂:通过加甜味剂、酸味剂、清凉剂、温热剂、胶浆剂、芳香剂等矫味剂，提升味蕾对甜、酸、凉、热、滑的感受和嗅神经对香味的感受，混淆大脑味觉，掩盖药物苦味。如CNl 124618、CN1883506、CN102370664A、CN101890049A、US5272137 等大量专利均为该法，该方法简便，对小剂量口感微苦的药物有效，但对大剂量和苦味强烈的药物，则效果不佳，且矫味剂对于患者来说是没有治疗作用的，对于特殊病人来说，可能还会有一些副作用；
[0005](2)制粒:将苦药与甜味剂、疏水性聚合物、蜡脂类等混合，用干法、湿法或熔融法制粒。如US6126967等专利。该方法经济便利，但是对于大剂量和苦味强烈的药物，依然能感受到部分苦味；
[0006](3)包衣:包衣是最有效和最常用的掩味技术之一。如CN1803128、200410007552、US7294347、US6551617等专利。包衣法是最有效的矫味方法之一，但是掩味效果取决于包衣的完整性，且工艺较复杂；
[0007](4)环糊精包合:环糊精包合可以掩盖药物的苦味基团，从而达到矫味效果。如CN102600119A、CN1176784、CN102349915A等专利。该方法缺点是如果需要将药物完全包合，环糊精用量较大，对制剂制备工艺带来不便；
[0008](5)脂质颗粒:将苦药与熔化的低熔点蜡脂类物质混合，冻凝后形成脂质微球，利用脂质骨架减少药物与味蕾的结合，掩盖药物的不良味觉，该法易工业化。如CN1739523、US5320848等专利。该方法缺点是难以完全掩盖苦味，药物在进入口腔后短时间内会有少量药物溶解与味蕾接触，少量苦味仍然能被感知。
[0009]制剂进入口腔后，脂质包裹可以阻止大部分药物溶解，使局部药物浓度较低，虽然少量药物仍会溶解，但环糊精能与其迅速进一步形成包合物而阻止其苦味基团与味蕾接触，在该协同矫味体系的作用下，局部的药物浓度变得更低，从而得到更好的矫味效果。该矫味方法对于各种苦味和不同剂量的药物均具有较好的掩味、矫味效果，适用范围广，工艺简单、易于工业化，且本发明在保证矫味效果的前提下，通过组合使用脂质包裹与环糊精包合，使得环糊精的用量减小，降低辅料成本和改善口服感受，便于制备相关制剂。
【发明内容】
[0010]本发明的一个目的是提供一种协同矫味方法，该矫味方法对于各种剂量和不同苦味的药物均具有较好的掩味、矫味效果，工艺简单、易于工业化，且在保证矫味效果的前提下通过计算得到环糊精的最少用量，便于后期制备相关制剂。
[0011]本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现:
[0012]一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，利用辅料对药物进行脂质包裹和环糊精包合，制备成制剂，制剂进入口腔后，脂质包裹可以阻止大部分药物溶解，使局部药物浓度较低，虽然少量药物仍会溶解，但环糊精能与其迅速进一步形成包合物而阻止其苦味基团与味蕾接触，在该协同矫味体系的作用下，局部的药物浓度变得更低，从而得到更好的矫味效果。该矫味方法对于各种苦味和不同剂量的药物均具有较好的掩味、矫味效果，适用范围广，工艺简单、易于工业化，且本发明在保证矫味效果的前提下，通过组合使用脂质包裹与环糊精包合，使得环糊精的用量减小，降低辅料成本和改善口服感受，便于制备相关制剂。
[0013]所述的辅料为用于脂质包裹的脂质骨架材料和高分子材料，用于包合的环糊精。
[0014]所述脂质骨架材料包括硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、固体石蜡、十六醇、十八醇和可可脂等中的一种或多种，优选为十八醇。
[0015]所述高分子材料包括阿拉伯胶、明胶等天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(HPMC)和尤特奇等中的一种或多种，优选为尤特奇。
[0016]所述协同 矫味制剂，其中环糊精与药物的摩尔比为1:10-10:1。
[0017]所述环糊精包括α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、δ-环糊精、羧甲基β环糊精、硫代β环糊精、羟丙基环糊精和磺丁基醚环糊精中的一种或多种，优选β -环糊精和羟丙基-β -环糊精。
[0018]该矫味药物通过制剂学方法可以制备成多种口服制剂形式，包括普通片剂、胶囊剂、口腔崩解片、分散片、干混悬剂和混悬剂等。
[0019]本发明按处方量称取一种或多种脂质骨架材料和/或高分子材料，加热熔融，待其熔化后，按一定比例加入微粉化后过规定目数筛网的药物，混合均匀形成均一的熔融液或混悬液，用一定的方法使其凝固，收集颗粒、筛分，取规定目数的颗粒，得脂质矫味微球/颗粒；
[0020]其中脂质矫味微球/颗粒，包含20_75wt%，优选25_70wt%，最优选30_65wt%的脂质骨架材料；l_30wt%，优选l-25wt%，最优选l-20wt%的高分子材料；5_45wt%，优选10-40wt%，最优选15-35wt%的药物；
[0021]确定制剂中药物规格和药物苦味阈值浓度后，通过计算，可得到用于协同矫味的环糊精的最少用量，以扑热息痛为例，具体计算过程及协同矫味原理如下:
[0022]由脂质包裹微球与环糊精混合组成的制剂，在遇到水(唾液)时，脂质包裹与 环糊精分子包合的动力学模型中，药物分成包裹、游离、包合三个部分；
[0023]将脂质微球与β -环糊精混合后遇到水(唾液)时，包裹在微球中的药物(X1)释放行为符合一级释放模型，由于药物在口腔内的时间很短，可以将溶液(唾液)中游离药物进入脂质微球的速率近似为O，此时，脂质包裹微球中的初始药物量为D，释放速率常数为k，则:
[0024]
【权利要求】
1.一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:利用辅料对药物进行脂质包裹和环糊精包合，制备成制剂，在制剂进入口腔后，脂质包裹可以阻止大部分药物溶解与味蕾的接触，环糊精包合可与少量溶解的药物迅速进一步形成包合物，使局部的药物浓度变得更低，从而得到更好的矫味效果。
2.根据权利要求1所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述的辅料为用于脂质包裹的脂质骨架材料和高分子材料，用于包合的环糊精。
3.根据权利要求2所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述协同矫味方法具体操作步骤为， 1)将药物与脂质骨架材料和高分子材料加热混合融化或混合分散； 2)通过冷凝得脂质微球/颗粒； 3)再将脂质微球/颗粒与通过计算得到最佳用量的环糊精配比制备制剂。
4.根据权利要求3所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述制剂在37°C蒸馏水为溶出介质的漏槽条件下，30s内药物释放度为1_20%。
5.根据权利要求3所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述脂质微球/颗粒由20-75wt%的脂质骨架材料、l-30wt%的高分子材料、5-45wt%的药物组成。
6.根据权利要求2所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述的脂质骨架材料为硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、甘油山嵛酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯、固体石蜡、十六醇、十八醇和可可脂中的一种或多种。
7.根据权利要求2所述的一 种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述的高分子材料为阿拉伯胶、天热胶类高分子聚合物、亲水性纤维素类聚合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及海藻酸盐、黄原胶、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素和尤特奇等中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述的环糊精为α-环糊精、β-环糊精、Y-环糊精、δ-环糊精、羧甲基β环糊精、硫代β环糊精、羟丙基-环糊精和磺丁基醚-环糊精中的一种或多种。
9.根据权利要求3所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述环糊精与药物的摩尔比为1:10-10:1。
10.根据权利要求3所述的一种脂质包裹和环糊精包合协同矫味方法，其特征在于:所述的制剂可用于制备成多种口服制剂形式，包括普通片剂、胶囊剂、口腔崩解片、分散片和混悬剂。
【文档编号】A61K31/192GK103585641SQ201310496137
【公开日】2014年2月19日 申请日期:2013年10月21日 优先权日:2013年10月21日
【发明者】张继稳, 汪六一, 汪金灿, 李雪, 郭桢, 刘从镖, 李海燕 申请人:海南卫康制药(潜山)有限公司, 中国科学院上海药物研究所