新的乙酰辅酶a羧化酶(acc)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及化合物式(I)，所述化合物抑制乙酰基-CoA羧化酶(ACC)并且可用于在人类中预防或治疗代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管病。
【专利说明】新的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用
[0001] 本申请是申请号为“200780013516.8”，发明名称为“新的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂及其在糖尿病、肥胖症和代谢综合征中的应用”的发明专利申请的分案申请。
_2] 相关串请的交叉引用部分
[0003]本申请要求2006年2月15日提交的美国临时申请系列号60 / 773，436的优先权的权益，将其全文引入作为参考。
发明领域
[0004]本发明涉及抑制乙酰辅酶A羧化酶(ACC)并可在哺乳动物中用于预防或治疗疾病包括但不限于的代谢综合征、II型糖尿病、肥胖症、动脉粥样硬化和心血管疾病的化合物。
[0005]发明背景
[0006]II型糖尿病的发病率在过去十年中显著增加。这种流行病在很大程度上是归因于关键风险因素的增加，其包括久坐的生活方式、高脂肪饮食、肥胖症，并且转向老年人群的人口统计学。有大量证据表明增加的腹部肥胖症和缺乏运动显著地促进II型糖尿病的发展(Turkoglu C, Duman BS, Gunay D, Cagatay P, Ozcan R, Buyukdevrim AS:Effect ofabdominal obesity on insulin resistance and the components of the metabolicsyndrome:evidence supporting obesity as the central feature.0bes Surg2003 ；13:699-705.Steyn NP,Mann J,Bennett PH,Temple N,Zimmet P,Tuomilehto J,Lindstrom J,Louheranta A:Diet, nutrition and the prevention of type2diabetes.Public HealthNutr2004 ；7:147-65)。
[0007]在细胞水平上，非脂肪 组织如肌肉、肝脏和胰脏中异位脂肪(ectopic fat)贮藏的增加是胰岛素抗性和II型糖尿病发展的有力预报因子(Hulver丽，Berggren JR,Cortright RN, Dudek Rff, Thompson RP, Pories WJ, MacDonald KG, ClmeGff, ShulmanGI,Dohm GL, Houmard JA:Skeletal muscle lipid metabolism with obesity.Am J PhysiolEndocrinol Metab2003 ；284:E741-7.Sinha R,Dufour S,Petersen KF,LeBon V,EnokssonS,Ma YZ,Savoye M,Rothman DL,Shulman GI,Caprio S !Assessment of skeletal muscletriglyceride content by1!! nuclear magnetic resonance spectroscopy in lean andobese adolescents !relationships to insulin sensitivity, total body fat, andcentral adiposity.Diabetes2002 ；51:1022-7)。增加的细胞内脂质含量如何加重全身胰岛素敏感度的确切机制目前尚不清楚，但是已经提出假设:增加的长链脂肪乙酰辅酶A、神经酰胺或二酰甘油，其含量是与肌细胞内甘油三酯的蓄积成比例的，对抗胰岛素的代谢作用，减少肌肉葡萄糖摄取并抑制肝葡萄糖产生(Sinha R, Dufbur S, Petersen KF, Lebon V,Enoksson S,Ma YZ,Savoye M,Rothman DL,Shulman GI,Caprio S !Assessment of skeletalmuscle triglyceride content by1!! nuclear magnetic resonance spectroscopy inlean and obese adolescents -relationships to insulin sensitivity, total bodyfat, and central adiposity.Diabetes2002 ；51:1022-7.Friedman J:Fat in all thewrong places.Nature2002 ；415:268-9)。因为肌肉是胰岛素代谢作用的主要场所,所以肌肉胰岛素抗性以及肝脏胰岛素抗性的发展固有地与全身胰岛素抗性的发展相联系。
[0008]为了提高肌肉和肝脏脂肪的氧化并因此限制LCFACoA’ s的浓度，我们的目标在于抑制催化由乙酰辅酶A产生丙二酸单酰CoA的乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的活性。丙二酸单酰辅酶A是在整个脂肪酸代谢中起着重要作用的中间底物:丙二酸单酰辅酶A被用于脂肪重新生成的脂肪酸合酶所利用，还用作肉毒碱棕榈酰基转移酶I(CPTl)的有效的变构抑制剂，一种来回运输长链脂肪酰基辅酶A进入其在此中被氧化的线粒体的线粒体膜蛋白(Ruderman N, Prentki M:AMP kinase and malony1-CoA:targets for therapy of themetabolic syndrome.Nat Rev Drug Discov2004 ;3:340-51)。ACC 的小分子抑制剂因此限制脂质重新合成，完全抑制(de-1nhibit)CPTl并随后增加脂肪氧化。
[0009]在啮齿类和人类中，存在两种已知的ACC同种型，其由不同基因编码并共享大约70%氨基酸同一性。ACC1，其编码265KD蛋白，是在脂肪生成组织如肝和脂肪的细胞溶胶中是高度表达的，然而280KD ACC2蛋白优先是在氧化组织、骨骼肌和心脏中表达的(MaoJ, Chirala SS, Wakil SJ:Human acetyl-CoA carboxylase I gene:presence of threepromoters and heterogeneity at the5' -untranslated mRNA region.Proc Natl AcadSci U S A2003 ;100:7515-20.Abu-Elheiga L,Almarza-Ortega DB,Baldini A,WakiI SJ:Human acetyl-CoA carboxylase2.Molecular cloning, characterization, chronosomalmapping, and evidence for two isoforms.J Biol Cheml997 ;272:10669-77)。ACC2含有具有推定的跨膜区(TM)的独特的114个氨基酸N-末端，其被认为是形成线粒体靶向的原因(Abu-Elheiga L, Bfinkley WR, Zhong L, Chirala SS, Woldegiorgis G, Wakil SJ:The subcellular localization of Human acetyl-CoA carboxylase2.Proc Natl AcadSci U S A2000 ;97:1444-9)。基于这两种同种型的组织分布和亚细胞定位，当前的假设是由ACCl产生的不同部位的丙二酸单酰辅酶A优选是通过脂肪酸合酶转化成脂肪酸，然而主要由ACC2合成的其他部位的丙二酸单酰辅酶A推测集中于邻近的线粒体，所述假设可以在CPTl 的抑制中涉及(Abu-Elheiga L, Brinkley WR, Zhong L, Chirala SS, WoldegiorgisG, Wakil SJ:The subcellular localization of acetyl-CoA carboxylase2.Proc NatlAcad Sci U S A2000 ；97:1444-9)。因此，ACCl抑制减少了脂肪酸合成并可以对于用于治疗疾病如代谢综合征是有益的。`
[0010]基因研究已经证明，与其同窝出生小鼠比较，ACC2剔除小鼠是健康的，具有良好代谢表型的繁殖、增加的脂肪酸氧化、增加的产热、减少的肝TG含量，随后尽管增加食物摄取而降低体重(Abu-Elheiga L, Matzuk MM, Abo-Hashema KA, Wakil SJ:Continuous fattyacid oxidation 和 Reduced fat storage in miee laeking acetyl-CoA carboxylase2.Science2001 ；291:2613-6)。此外，这些小鼠可抵御高脂肪饮食引发的肥胖症和胰岛素抗性(Abu-Elheiga L, Oh ff, Kordari P, Wakil SJ:乙酸辅酶 A 羧化酶 2mutant mice areprotected against obesity and diabetes induced by high-fat / high-carbohydratediets.Proc Natl Acad Sci U S A2003 ; 100:10207-12)。此外，最近已证实，瘦素(I印tin)和脂联素(adiponectin)、从脂肪组织分泌的细胞因子增加脂肪酸氧化的作用至少部分归因于抑制肝脏和骨豁肌中的ACC (Yamauchi T, Kamon J,ffaki H, Terauchi Y, Kubota N, HaraK,Mori Y,Ide T,Murakami K,Tsuboyama-Kasaoka N,Ezaki O,Akanuma Y,Gavrilova 0,VinsonC，Reitman ML，Kagechika H，Shudo K，Yoda M，Nakano Y，Tobe K，Nagai R，KimuraS，Tomita M，Froguel P，Kadowaki T:The fat-derived hormone adiponectin reversesinsulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity.Nat Med2001 ；7:941-6)。放到一起看，这些数据放支持ACC2的小分子抑制剂的发现可以提供抵御II型糖尿病患者诱发的肥胖症的良好的代谢特征。此外，ACCl和ACC2的双重抑制可以提供证实对表现代谢综合征的症状的患者是有益的所需要的特性。
[0011]发明概述
[0012]本发明涉及式⑴化合物
[0013]
【权利要求】
1.式⑴化合物
2.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自
3.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中R3是氢，并且R5在每次出现时独立地选自烷基、-R8和-亚烷基-R8,其中R8选自环烷基、杂环和芳基。
4.权利要求3的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中A、B、C和D是-C (R)-，或者A、B、C和D中的I个是N而其他是-C (R)-。
5.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
6.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
7.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
8.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
9.权利要求5的化合物，其中所述化合物选自N-(l-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]异P恶唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{5-[2-(4-苯氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲； N-(1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺； Ν-{1-[2/ -(4-异丙氧基苯氧基)-2，5'-联-1，3-噻唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-(2，2，2-三氟-1-{5-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-基}乙基)脲；N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]异1?唑_5_基}乙基)丙酰胺；N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异卩恶唑_5_基}乙基)脲； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异唑-5-基}乙基)_N'-甲基服； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异唑_5_基}乙基)环丙烷甲酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]异寒唑_5_基}乙基)-2_甲基丙酰胺；N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异囉唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异.、挫-5-基}乙基)丙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异I壞唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丁氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异馨唑_5_基}乙基)-N'-甲基脲； N-((IR)-1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]异1?唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-((IS)-1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异I暴唑_5_基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基]异P恶唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异1?唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异馨唑-5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异._唑-5-基}乙基)_2_甲基丙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-甲氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异1?唑_5_基}乙基)环丙烷甲酰胺； 1-{3-[4-(4-异丙氧基苯氧基)苯基]异1?唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [4- (4-异丙氧基苯氧基)苯基]异P恶唑-5-基}乙基)脲； N-(1-{5-[5-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3，4-噻二唑-2-基]噻吩-2-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异嗯挫-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异曝挫-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异1?唑_5_基}乙基)-2_甲基丙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异_唑_5_基}乙基)环丙烷甲酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异馨唑_5_基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-(1-{5-[5-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3，4_噻二唑-2-基]噻吩-2-基}乙基)-N'-甲基脲； N-(1-{3- [2- (2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异馨唑_5_基}乙基)脲； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-异丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]异1?唑_5_基}乙基)-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氢呋喃-3-基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异I?唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-(1-{3-[2-(2-氯-4-乙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异Hg唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧 基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-馨二唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-异丙氧基苯氧基)噻吩-2-基]异唑-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-异丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]异％"坐-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[5-(4-异丙氧基苯氧基)-2-呋喃基]异Pf唑-5-基}乙基)_N'-甲基脲；N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(环己基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(环戊基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异曝唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[2-氯-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异g唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异_唑_5_基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[1-(3-{2-[4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异Pg唑_5_基)乙基]脲； N-[l-(3-{2-[4-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3_噻唑-5-基}异P恶唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[4-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异_唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(四氢呋喃-3-基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(环己基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(环戊基氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异1?唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-(1-{3-[4-氯-2-(4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]异P恶挫-5-基}乙基)乙酰胺； N-(1-{3-[4-氯-2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑_5_基]异廳唑-5-基}乙基)-N'-甲基脲； 1-{3- [4-氯-2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异纖唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3- [4-氯-2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异Ig唑_5_基}乙基)脲； 1-{3-[2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4- _恶唑_5_基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-寒唑-5-基}乙基)-N'-甲基脲； N-(1-{3-[2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)脲； N-[l-(3-{2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1，3-噻唑-5-基}异噁唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-[l-(3-{4-[ (5-异丙氧基吡唳~2~基)氧基]苯基}异1?唑_5_基)乙基]乙酸胺； N-(1-{3- [6- (4-异丙氧基苯氧基)吡啶-3-基]异_唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4- 1恶唑_5_基}乙胺； N-(1-{3-[2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)环丙烷甲酰胺； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁挫-5-基}乙基)甲磺酰胺； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噁唑-5-基}乙基)-2_甲基丙酰胺； N-[l-(3-{2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1，3_噻唑-5-基}-1，2，4-|1馨唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3- {6-[ (6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}异噁唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3- {6-[ (6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}异I恶唑-5-基)乙基]脲；N-[l-(3-{6-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]吡啶-3-基}异_唑-5_基)乙基]-N'-甲基脲； 1-(3-{6-[ (6-异丙氧基吡唳-3-基)氧基]吡唳_3_基}异1?唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； 1-(3-{2-[(6_异丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1, 3-噻唑-5-基}-1,2,4-_二唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-1? 二唑-5-基)乙基]脲； N-[l-(3-{2-[(6-异丙氧基吡啶-3-基)氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1, 2,4-P恶二唑-5-基)乙基]-K -甲基脲； 甲磺酸1- {3-[2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基酷； N-(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基)乙酰胺； 1-{3-[2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-1，2，4-噻二唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； [(1-{3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1,3-噻唑-5-基]-1，2，4-_二唑_5_基}乙基)氨基]乙酸甲酯； N-(1-{3- [2- (4-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]-4-甲基异寒唑_5_基}乙基)乙酰胺；和 N-(l-{4-乙基-3-[2-(4-异丙氧基苯氧基)-1，3_噻唑-5-基]异唑-5-基}乙基)乙酰胺； 或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合。
10.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
11.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
12.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
13.权利要求2的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
14.权利要求10的化合物，其中所述化合物选自 N-[1-(3-{2-[4-(异丙基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异馨唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3-噻唑-5-基)异P恶唑_5_基]乙基}乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(异丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异Hg唑_5_基)乙基]乙酰胺； Ν-{1-[3-(2-{3-氯-4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3_噻唑-5-基)异_:唑-5-基]乙基}乙酰胺； 4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1, 2,4-1恶二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]苯基氨基甲酸叔丁酯； N-[1-(3- {2-[4-(异丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基} -1，2，4- _二唑 _5_ 基)乙基]乙酰胺；` 4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1,2,4-嗯二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]-2-氯苯基氨基甲酸叔丁酯； N-{1-[3-(2-{3-氯-4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3-噻唑-5-基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-[l-(3-{2-[3-氯-4-(异丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[l-(3-{2-[3-氯-4-(异丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[4-(异丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4- _二唑_5_基)乙基]乙酰胺； 4-[(5-{5-[1-(乙酰基氨基)乙基]-1,2,4-嗯二唑-3-基}-1, 3-噻唑-2-基)氧基]-3-氯苯基氨基甲酸叔丁酯； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(异丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{2-氯-4-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1，3_噻唑-5-基)-1，2，4-_二唑-5-基]乙基}乙酰胺； N-[l-(3-{2-[2-氯-4-(异丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}-1，2，4-_二唑-5-基)乙基]乙酰胺；和 N-[1-(3- {2-[4-(苄基氨基)-2-氯苯氧基]-1，3-噻唑-5-基} -1，2，4-曝二挫-5-基)乙基]乙酰胺； 或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合。
15.权利要求1的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
16.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
17.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
18.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3是
19.权利要求16的化合物，其中所述化合物选自 N-[1-(3-{2-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异嘯唑-5-基)乙基]乙酰胺； 1-(3-{2-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异Hg唑-5-基)乙基氨基甲酸甲酯； N-[l-(3-{2-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基}异嚅唑_5_基)乙基]-N'-甲基脲； N-[1-(3-{2-[3-(环丙基甲氧基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异β唑_5_基)乙基]脲； N-(l-{3-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]异1?唑-5-基}乙基)乙酰胺； l-{3-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-l，3-噻唑-5-基]异寒唑-5-基}乙基氨基甲酸甲酯； N-(1-{3-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异Ig:唑-5-基}乙基)_N'-甲基服；和 N-(1-{3-[2-(3-异丙氧基苯氧基)-1，3-噻唑-5-基]异Hg.唑_5_基}乙基)脲； 或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合。
20.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
21.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式.B.S z
22.权利要求15的化合物或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合，其中Ar3选自下式
23.权利要求20的化合物，其中所述化合物选自 N-[1-(3-{2-[3-(异丁基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异Rg唑_5_基)乙基]乙酰胺； N-{1-[3-(2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1,3-噻唑-5-基)异曝唑_5_基]乙基}乙酰胺； N-[1-(3-{2-[3-(异丙基氨基)苯氧基]-1，3-噻唑-5-基}异唑-5-基)乙基]乙酰胺； N-[1-(3-{2-[3-(异丙基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4-曝二唑_5_基)乙基]乙酰胺； Ν-{1-[3-(2-{3-[(环丙基甲基)氨基]苯氧基}-1, 3-噻唑-5-基)-1, 2,4-P恶二唑-5-基]乙基}乙酰胺；和N-[1-(3-{2-[3-(异丁基氨基)苯氧基]-1,3-噻唑-5-基} -1，2，4-睡二挫-5-基)乙基]乙酰胺； 或者其可药用盐、前药、前药的盐或他们的组合。
24.抑制ACC的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
25.抑制ACC-1的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
26.抑制ACC-2的发，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
27.治疗代谢综合征的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
28.治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
29.治疗肥胖症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
30.包含治疗有效量的`权利要求1的化合物以及可药用载体的药物组合物。
【文档编号】A61K31/427GK103554095SQ201310525159
【公开日】2014年2月5日 申请日期:2007年2月15日 优先权日:2006年2月15日
【发明者】Y.G.古, M.维奇伯格, X.徐, R.F.克莱克, T.张, Q.李, T.M.汉森, H.沈, B.A.伯伊特尔, H.S.坎普, X.王 申请人:Abbvie公司