一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用。本发明提供了一组化合物，为如下（a）或（b）：（a）式（Ⅲ）所示的化合物A3、式（Ⅱ）所示的化合物A2、式（Ⅳ）所示的化合物A4、式（Ⅵ）所示的化合物A6、式（Ⅴ）所示的化合物A5或式（Ⅰ）所示的化合物A1；（b）将（a）所述的化合物进行官能团替换且具有相同功能的腺嘌呤类衍生物。本发明提供的腺嘌呤衍生物抑制gp96后能明显下调HER2，抑制乳腺癌细胞增殖、促进乳腺癌细胞凋亡，降低乳腺癌细胞的侵袭性，对体内乳腺癌肿瘤具有明显的抑制作用。本发明对于癌症的治疗，特别是乳腺癌的治疗具有重大价值。
【专利说明】一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用
【技术领域】/
[0001]本发明涉及一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用。 【背景技术】
[0002]热休克蛋白gp96存在于人和动物几乎所有细胞的内质网膜中，也存在于某些细胞的质膜上，它是热休克蛋白90家族(HSP90)中的成员。人的gp96蛋白由803个氨基酸组成，N端21个氨基酸为信号肽序列，因此成熟的蛋白由782个氨基酸组成。Gp96是糖蛋白，该分子拥有6个潜在的糖基化位点。犬类的gp96(与人的gp96高度同源，有98.5的同源性)与ATP结合的晶体结构已经解析，单个分子分为N端结构域、中间(M)结构域和C端结构域，gp96以同源二聚体的形式存在,其N端结合ATP, C端形成二聚化,整个二聚体从C 端到N端围绕分子中轴左旋扭曲形成扭曲的V字形。该分子与ATP的结合及发挥水解ATP 的功能与其构象变化相关，其构象变化涉及N端结构域和M段结构域的90°的旋转，gp96 构象变化引发与其它蛋白的结合或释放。
[0003]HER2又称为erbB-2，它是原癌基因属于EGFR家族成员，编码一种酪氨酸激酶受体。该家族共有四个成员(即HER1、HER2、HER3和HER4)。HER2与该家族的其它三个成员之间可以形成异源二聚体，该异源二聚体与配体结合后，能活化下游信号通路。HER2在正常细胞和肿瘤细胞的生长、分化、恶性转化和抵抗化疗药物的过程中起着重要的作用。J1ER2 的过表达可以向肿瘤细胞提供促有丝分裂的信号，导致肿瘤细胞生长速度加快，并抵抗细胞凋亡。HER2过表达的肿瘤恶性程度高、迁移性和浸润性强，对化疗药物更加不敏感，且治疗后复发的可能性更大。J1ER2在包括乳腺癌在内的多种上皮源性肿瘤中过度表达，与乳腺癌的发生、发展、预后等关系密切。大约四分之一的乳腺癌病人有HER2的基因扩增或蛋白过表达，HER2的过表达与淋巴结转移的数目和病人预后不良有关。因此HER2是极具发展前途的治疗靶位，抑制J1ER2基因表达对治疗HER2阳性的乳腺癌将有着很重要的意义。 Trastuzumab(即赫塞汀)是一种人源化的HER2单克隆抗体，对HER2基因扩增和过表达的乳腺癌病人，trastuzumab单独应用或与其它药物联合应用有效率可分别达到25%或50%, 赫塞汀目前已成为乳腺癌等治疗的一线药物，销售额位居肿瘤生物治疗药物前列。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一组具有结合gp96蛋白的能力的化合物及其在抗乳腺癌中的应用。
[0005]本发明提供了一组化合物，为如下(a)或(b): (a)式(HI)所示的化合物A3、式(II) 所示的化合物A2、式(IV)所示的化合物A4、式(VI)所示的化合物A6、式(V )所示的化合物 A5或式(I )所示的化合物Al ；
[0006]
【权利要求】
1.一种化合物，为如下(a)或(b): (a)式(ΠΙ)所示的化合物A3、式(II)所示的化合物A2、式(IV)所示的化合物A4、式(VI)所示的化合物A6、式(V)所示的化合物A5或式(I )所示的化合物Al ；
2.权利要求1所述化合物的应用，为如下(I)或(2):(1)与gp96蛋白结合；(2)制备与gp96蛋白结合的产品。
3.含有权利要求1所述化合物的产品，所述产品的用途为如下(I)或(2):(I)与gp96蛋白结合；(2)制备与gp96蛋白结合的产品。
4.权利要求1所述化合物在制备药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于:所述药物的功能为如下(3)至(6)中至少一种:(3)抑制肿瘤细胞增殖和/或生长和/或侵袭；(4)促进肿瘤细胞凋亡；(5)抑制肿瘤生长；(6)降低肿瘤细胞中的HER2蛋白含量。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于:所述(3)和/或所述(4)和/或所述(6)中，所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞；所述(5)中，所述肿瘤为乳腺癌。
7.—种药物，它的活性成分为权利要求1所述化合物。
8.如权利要求7所述的药物，其特征在于:所述药物的功能为如下(3)至(6)中至少一种:(3)抑制肿瘤细胞增殖和/或生长和/或侵袭；(4)促进肿瘤细胞凋亡；(5)抑制肿瘤生长；(6)降低肿瘤细胞中的HER2蛋白含量。
9.如权利要求8所述的药物，其特征在于:所述(3)和/或所述(4)和/或所述(6)中，所述肿瘤细胞为乳腺癌细胞；所述(5)中，所述肿瘤为乳腺癌。
【文档编号】A61P35/00GK103570717SQ201310537725
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2013年11月4日 优先权日:2013年11月4日
【发明者】孟颂东, 李鑫, 孙璐, 桂明明, 张小俊, 侯军伟, 陈立钊 申请人:北京中科永邦生物科技有限公司