以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法
【专利摘要】本发明提供一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法，属于磁共振成像造影剂。该造影剂是在刚性连接基团四苯酰基甲烷上共价连接四个DO3A基团，再与顺磁性金属离子Gd3+配合而得到的，除了DO3A中的四个氮原子和环上的三个羧酸基参与顺磁离子的配位以外，四苯酰基甲烷中的乙酰羰基也参与配位，这个配位键的形成，既增强了顺磁离子与化合物配合的稳定性，又减少了DO3A螯合基团与连接中心之间的连接体柔性，使DO3A和顺磁离子的旋转与整个分子的旋转更加一致，在客观上延长了顺磁离子的旋转相关时间，使造影剂的弛豫效率提高。本发明的造影剂总的弛豫效率达到27.2mM-1s-1。
【专利说明】以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于磁共振成像造影剂，具体涉及一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002]近年来，磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)已经成为临床上常用的诊断手段之一。与常规CT相比，磁共振成像具有无辐射、非侵入性、高空间分辨率等优点。目前，临床上有大于35%的磁共振成像需要使用磁共振成像造影剂(MRI contrastagent)ο随着新型磁成像技术，例如功能磁共振成像(Functional MRI)、灌注磁共振成像(Perfusion MRI)等的开发和临床应用，磁共振成像造影剂的研究和开发已经成为一个日益重要的领域。磁共振成像造影剂是一类能够缩短成像时间，增加被检测部位与周围组织的磁信号差异，从而提高成像对比度和清晰度，显示组织器官功能状态的诊断用药。
[0003]目前，临床上使用的 造影剂大多为含钆离子的小分子配合物，按照其结构可分为链状类(DTPA类似物)和大环类(D0TA类似物)。例如Gd-DOTA (Dotarem,多它灵)和Gd-HP-D03A (ProHance，普络显思)，然而此类造影剂的缺点是在人体中代谢缓慢，滞留时间长，可能造成慢性中毒等副作用，因而限制了此类造影剂的应用；最近赵桂燕小组构造了(Gd_D03A) 3-TAB 的三核造影剂(Two multinuclear GdIII macrocyclic complexes ascontrast agents with high relaxivity and stability using rigid linkers, Inorg.Chim.Acta, 2013, 146 - 152)使得弛豫效率比临床造影剂要高。但通过构造更多核的造影剂，其弛豫效率可以更大地提高，从而进一步减少注射的剂量得到更清晰的对比图像。
【发明内容】
[0004]本发明的目的是提供一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂及其制备方法，该造影剂具有更高的弛豫效率和更好的稳定性。
[0005]本发明首先提供一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂，该造影剂具有如下结构:
[0006]
【权利要求】
1.一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂，其特征在于，该造影剂具有如下结构:
2.一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，该方法由以下步骤实现:步骤一:将2-溴乙酰溴和四苯基甲烷反应，得到四-(4-(溴乙酰基)苯基)甲烷； 步骤二:将三-叔丁基2，2’，2’ ’ -(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯?溴化氢盐酸盐和NaHCO3混合，得到混合溶液，然后将步骤一得到的四-(4-(溴乙酰基)苯基)甲烷加入上述混合溶液中反应，得到四(4- (2-三-(4，7，10-三乙酸叔丁基酯基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷基乙酰基)苯基)甲烷； 步骤三:将步骤二得到的四(4- ((2-三-(4，4’，7-三乙酸基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)乙酰基)苯基)甲烷除去叔丁基保护基团，得到反应产物(D03A)4-TPM ； 步骤四:将步骤三得到的(D03A)4-TPM与6(1(:13溶液反应，得到以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂。
3.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的2-溴乙酰溴和四苯基甲烷的摩尔比为(4~5):1。
4.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的NaHCO3与三-叔丁基2，2’，2’，-(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯.溴化氢盐酸盐的摩尔比为(8~10):1。
5.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的三-叔丁基2，2’，2’ ’ -(1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三基)三乙酸酯?溴化氢盐酸盐与四-(4-(溴乙酰基)苯基)甲烷的摩尔比为(4 ~5):1。
6.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的四(4- ((2-三-(4，4’，7_三乙酸基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)乙酰基)苯基)甲烷除去叔丁基保护基团的具体步骤为:将四(4- ((2-三-(4，4’，7-三乙酸基)1，4，7，10-四氮杂环十二烷基)乙酰基)苯基)甲烷溶解于三氟乙酸中，在冰水浴中反应，再继续在室温下反应，然后除去三氟乙酸，得到油状物，将油状物溶解于甲醇中，冷却，向体系中滴加乙醚，得到反应产物(D03A)4-TPM。
7.根据权利要求6所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的冰水浴的反应温度为0°C~5°C，反应时间为30~60分钟。
8.根据权利要求6所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的在室温下的反应时间为24~48小时。
9.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制备方法，其特征在于，所述的(D03A)4-TPM与GdCl3溶液的反应温度为70 V~80°C，反应时间为24~48小时。
10.根据权利要求2所述的一种以四苯酰基甲烷为连接体的非离子型多核磁共振成像造影剂的制 备方法，其特征在于，所述的(D03A)4-TPM与6(1(:13摩尔比为1:(4~4.2)。
【文档编号】A61K49/06GK103611171SQ201310606272
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年11月25日 优先权日:2013年11月25日
【发明者】杨卫, 张雯雯, 徐经纬, 赵桂燕, 方新秀 申请人:中国科学院长春应用化学研究所