一种具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种具有清热解毒、祛风化痰的泡腾片及其制备方法，所述泡腾片中的有效药物成分人工牛黄进行了如下处理：通过首先将人工牛黄分散于加热融化的固体聚乙二醇中，使得所述固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体以提升人工牛黄药物组分的稳定性，之后采用所述环糊精对上述分散体进行包合以形成人工牛黄包合物，最后将所述人工牛黄包合物用于制成的所述泡腾片具有药效高、水溶性好、稳定性强、服用口感好等特点。
【专利说明】一种具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片及其制备方法，属于药物的【技术领域】。
【背景技术】
[0002]安儿宁颗粒为经典儿科藏药，由天竺黄、红花、人工牛黄、岩白菜、甘草、高山辣根菜、短管兔耳草、檀香、唐古特乌头9味药材制备而成，该药具有清热解毒、祛风化痰的作用，临床治疗中用于治疗小儿风热感冒、肺炎、支气管炎及其引起的咳嗽和发热等症具有较好疗效。此外，综合考虑小儿的生理和病理特点，经临床验证，安儿宁颗粒不仅疗效显著，而且无毒副作用，因此，在临床上备受患者青睐。
[0003]然而，由于上述安儿宁颗粒的组分中含有很多难溶性物质，从而在一定程度上限制了药物的生物利用度，影响了药效；再者，作为安儿宁颗粒主要药效组分之一的人工牛黄，其本身具有膻、腥臭和苦味，因而消费者在服用含有人工牛黄的安儿宁颗粒时，常会导致出现恶心、呕吐等不良反应，儿童和婴幼儿更难以忍受。此外，上述安儿宁颗粒药物组分人工牛黄中含有一种从胆汁中提取得到的胆色素，又称胆红素，其在光、湿、热的环境中均呈现不稳定，进而影响安儿宁颗粒的稳定性和药效。由此可见，如何提高安儿宁颗粒的水溶性、服用口感及其稳定性具有重要的现实意义。
[0004]现有技术中安儿宁药物组合物，通过将其主要药物组分人工牛黄进行环糊精包合，从而在一定程度上改善安儿宁药物组合物的服用口感、掩盖了不良嗅味，然而，采用上述方法最终制得安儿宁药物组合物中胆红素损失非常严重，仅为原料样品中的一半左右，药效降低严重，同时也造成物料的极大浪费。
【发明内容】
[0005]本发明所要解决的技术问题是现有技术中在对安儿宁药物组合物中的人工牛黄进行β -环糊精包合之后，胆红素损失严重，从而大幅度降低了药效，从而提供一种药效高、水溶性好、稳定性强的具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片及其制备方法。
[0006]为解决上述技术问题，本发明是通过以下技术方案实现的:
[0007]本发明提供一种具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片，其原料药组成为:
[0008]红花150-170重量份、檀香190-210重量份、甘草150-170重量份、高山辣根菜150-170重量份、岩白菜150-170重量份、天竺黄190-210重量份、短管兔耳草190-210重量份、唐古特乌头190-210重量份以及人工牛黄包合物；
[0009]所述人工牛黄包合物由如下方法制备得到:将固体聚乙二醇在60_70°C加热融化后加入15-17重量份的人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:1-1:4，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物。[0010]进一步地，所述泡腾片的原料药组成为:
[0011]红花159.9重量份、檀香200.1重量份、甘草159.9重量份、高山辣根菜159.9重
量份、岩白菜159.9重量份、天竺黄200.1重量份、短管兔耳草200.1重量份、唐古特乌头200.1重量份以及人工牛黄包合物；
[0012]所述人工牛黄包合物由如下方法制备得到:将固体聚乙二醇在60_70°C加热融化后加入16重量份的人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为1:2，混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:2，混合均匀并进行研磨2小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物。
[0013]所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
[0014]所述环糊精为α -环糊精、羟丙级-β -环糊精或Y -环糊精中的一种或几种的混合物。
[0015]还提供一种制备所述的泡腾片的方法，其包括如下步骤:
[0016](I)取红花、檀香混合后采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行挥发油的共同提取，之后将提取到的所述挥发油溶于乙醇配成体积百分比45-55%的挥发油乙醇溶液，再将所述挥发油乙醇溶液加入到重量百分比4-6%的环糊精水溶液中，所述挥发油与所述环糊精的重量比为1:4-1:10，混合均匀，40°C下反应4小时，经冷藏、抽滤、沉淀物真空干燥，即得挥发油包合物；
[0017](2)将步骤(1) 进行挥发油提取后所得药渣中添加甘草、高山辣根菜、岩白菜、天竺黄，短管兔耳草、唐古特乌头，混合均匀，加水煎煮后将煎煮液过滤，将滤液浓缩为稠膏，将所述稠膏进行干燥得提取物，之后将所述提取物加入到熔融的聚乙二醇中，所述提取物与所述聚乙二醇的质量比为1:5-1:7，混合均匀，经干燥、粉碎处理，即得药材提取物；
[0018](3)将固体聚乙二醇在60_70°C加热融化后加入人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:1-1:4，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物；
[0019](4)取所述挥发油包合物、枸橼酸650-1000重量份、乳糖100-300重量份和阿司帕坦10-20重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得酸性颗粒；
[0020](5)取碳酸钠330-500重量份、碳酸氢钠330-500重量份、乳糖100-300重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得碱性颗粒；
[0021](6)将所述人工牛黄包合物、所述酸性颗粒、所述碱性颗粒与硬脂酸镁10重量份，混合均匀，压片，即得所述泡腾片。
[0022]所述泡腾片的制备方法包括如下步骤:
[0023](I)取红花、檀香混合后采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行挥发油的共同提取，之后将提取到的所述挥发油溶于乙醇配成体积百分比50%的挥发油乙醇溶液，再将所述挥发油乙醇溶液加入到重量百分比5%的环糊精水溶液中，所述挥发油与所述环糊精的重量比为1:6，混合均匀，401:下反应4小时，经冷藏、抽滤、沉淀物真空干燥，即得挥发油包合物；
[0024](2)将步骤(1)进行挥发油提取后所得药渣中添加甘草、高山辣根菜、岩白菜、天竺黄、短管兔耳草、唐古特乌头，混合均匀，加水煎煮后将煎煮液过滤，将滤液浓缩为稠膏，将所述稠膏进行干燥得提取物，之后将所述提取物加入到熔融的聚乙二醇中，所述提取物与所述聚乙二醇的质量比为1:5-1:7，混合均匀，经干燥、粉碎处理，即得药材提取物；
[0025](3)将固体聚乙二醇在60_70°C加热融化后加入人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为1:2，混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:2，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物；
[0026](4)取所述挥发油包合物、枸橼酸650重量份、乳糖200重量份和阿司帕坦10重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得酸性颗粒; [0027](5)取碳酸钠330重量份、碳酸氢钠330重量份、乳糖200重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得碱性颗粒；
[0028](6)将所述人工牛黄包合物、所述酸性颗粒、所述碱性颗粒与硬脂酸镁10重量份，混合均匀，压片，即得所述泡腾片。
[0029]所述步骤(2)中还包括对所述稠膏进行醇沉处理的步骤，具体如下:将所述稠膏中加入乙醇，静置24小时，滤过，滤液经减压浓缩、干燥制得所述药材提取物。
[0030]所述步骤(1)中，对所述红花、檀香挥发油的共同提取采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行；其中，
[0031]所述水蒸气提取法进行挥发油提取的条件为:提取温度为100°C，萃取时间为4小时；
[0032]所述超临界二氧化碳萃取法进行挥发油提取的条件为:萃取压力为35MPa，萃取温度为45°C，萃取时间I小时。
[0033]根据所述方法制备得到的泡腾片。
[0034]将所述泡腾片用于制备治疗小儿风热感冒、肺炎、支气管炎及其引起的咳嗽和发热的药物的用途。
[0035]本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点:
[0036](I)本发明所述的具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片，其有效药物组分人工牛黄进行了如下处理:首先将人工牛黄分散于加热融化的固体聚乙二醇中，使得所述固体聚乙二醇与所述人工牛黄形成稳定的分散体以提升人工牛黄药物组分的稳定性，之后采用所述环糊精对上述分散体进行包合以形成所述人工牛黄包合物，最后将所述人工牛黄包合物用于制成本发明所述的泡腾片，在有效掩盖腥臭味、改善口感的同时也使其药效、水溶性和稳定性得以大幅度提升；较之现有技术安儿宁药物组合物中的人工牛黄在进行环糊精包合时，将会导致胆红素损失严重，进而使该安儿宁药物组合物的药效受到严重影响，本发明通过先采用所述聚乙二醇与人工牛黄形成稳定的分散体，再采用所述环糊精对上述分散体进行包合得到所述人工牛黄包合物，最终将所述人工牛黄包合物用于制得的所述泡腾片，具有药效高、水溶性好、稳定性强、服用口感好等特点。
[0037](2)本发明所述的具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片的制备方法，优选采用超临界二氧化碳萃取法对红花和檀香的混合物进行挥发油的共同提取，由于挥发油成分作为药物的起效成分，其疗效比原制剂要好，从而在进行提取时尽可能地将挥发油的成分提取完全，本发明方法采用超临界二氧化碳萃取法进行挥发油的提取，不仅提取效率高、提取时间短、挥发性成分提取完全，而且提取温度低，从而有效避免高温对红花和檀香的挥发油成分造成破坏。
[0038](3)本发明所述的具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片的制备方法，通过对药材中提取出来的挥发油进行环糊精包合，以制得所述挥发油包合物，从而在提高挥发油的稳定性同时，也有效遮掩了挥发油的刺激性气味，提高了患者服药时的顺应性。
[0039](4)本发明所述的具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片的制备方法，在得到所述提取物的稠膏并在加入固体分散载体聚乙二醇之前，还包括醇沉的处理步骤，即通过在所述稠膏中加入乙醇，静置24小时，滤过，滤液经减压浓缩、干燥制得所述药材提取物，从而实现有效除杂，并在保证药效的同时有效降低药材的出膏率，从而降低了患者的服药量。
[0040](5)本发明所述的具有清热解毒、祛风化痰药物作用的泡腾片的制备方法，通过将酸性颗粒、碱性颗粒分开制粒，提高了制剂在制备过程中药效组分中间品的稳定性，从而有利于提高制粒的质量，保证了药效。
[0041]实验例
[0042]下述实验例证明本发明所述的技术效果
[0043]将本发明下述实施例1-4所述方法制得的泡腾片样品依次编号为Α、B、C、D，下述对比例1-3所示现有技术或其他方法制得的制得样品依次编号为Ε、F、G，之后将样品A-G依次进行以下几个方面的实验比较。
[0044]实验例I药物成分含量变化比较
[0045]分别测定样品A-G中胆红素和胆酸含量，并且由于已知配制样品时胆红素和胆酸各自的用量，从而计算上述两种药物成分的损失率。
[0046]1.1高效液相色谱法测定胆红素:
[0047](I)色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以体积分数比80:10:10的甲醇-四氢呋喃-0.5%醋酸溶液为流动相；检测波长为450nm。理论板数按胆红素峰计算应不低于2000。
[0048](2)配制对照品溶液:精密称取胆红素对照品适量，加二氯甲烷制成每毫升含IOug胆红素对照品的溶液，待用；
[0049](3)配制供试品溶液:样品研细后，取粉末80mg，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50mL，密塞，称定重量，超声5min，放冷，再称定重量，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
[0050](4)测定:分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10 μ L，注入液相色谱仪，测定，即得。
[0051]1.2高效液相色谱法测定胆酸
[0052](I)色谱条件与系统适用性试验:以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-1%冰醋酸75:25为流动相；用蒸发光散射检测器检测。理论板数按胆酸峰计算应不低于5000 ；
[0053](2)对照品溶液的制备:精密称取胆酸对照品适量，加甲醇制成每毫升含0.2mg胆酸对照品的溶液，即得；
[0054](3)供试品溶液的制备:样品研细后，取粉末0.lg，精密称定，置具塞的锥形瓶中，精密加入二甲基亚砜50mL，密塞，称定重量，超声5min，放冷，用二甲基亚砜补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得；
[0055](4)测定:分别精密吸取对照品溶液10 μ L、20 μ L，供试品溶液10 μ L，分别注入液相色谱仪，测定，以外标两点法对数方程计算，即得。
[0056]上述两种药物成分的损失率采用下面公式计算。
[0057]
【权利要求】
1.一种具有清热解毒、祛风化痰作用的泡腾片，其特征在于，所述泡腾片的原料药组成为: 红花150-170重量份、檀香190-210重量份、甘草150-170重量份、高山辣根菜150-170重量份、岩白菜150-170重量份、天竺黄190-210重量份、短管兔耳草190-210重量份、唐古特乌头190-210重量份以及人工牛黄包合物； 所述人工牛黄包合物由如下方法制备得到:将固体聚乙二醇在60-70°C加热融化后加入15-17重量份的人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:1-1:4，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物。
2.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于，所述泡腾片的原料药组成为: 红花159.9重量份、檀香200.1重量份、甘草159.9重量份、高山辣根菜159.9重量份、岩白菜159.9重量份、天竺黄200.1重量份、短管兔耳草200.1重量份、唐古特乌头200.1重量份以及人工牛黄包合物； 所述人工牛黄包合物由如下方法制备得到:将固体聚乙二醇在60-70°C加热融化后加入16重量份的人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为1:2，混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:2，混合均匀并进行研磨2小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物。
3.根据权利要求1或2所述的泡腾片，其特征在于，所述固体聚乙二醇为聚乙二醇4000和/或聚乙二醇6000。
4.根据权利要求1-3任一所述的泡腾片，其特征在于，所述环糊精为α-环糊精、羟丙级- β -环糊精或Y -环糊精中的一种或`几种的混合物。
5.一种制备权利要求1-4任一所述的泡腾片的方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)取红花、檀香混合后采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行挥发油的共同提取，之后将提取到的所述挥发油溶于乙醇配成体积百分比45-55%的挥发油乙醇溶液，再将所述挥发油乙醇溶液加入到重量百分比4-6%的环糊精水溶液中，所述挥发油与所述环糊精的重量比为1:4-1:10，混合均匀，40°C下反应4小时，经冷藏、抽滤、沉淀物真空干燥，即得挥发油包合物； (2)将步骤(1)进行挥发油提取后所得药渣中添加甘草、高山辣根菜、岩白菜、天竺黄，短管兔耳草、唐古特乌头，混合均匀，加水煎煮后将煎煮液过滤，将滤液浓缩为稠膏，将所述稠膏进行干燥得提取物，之后将所述提取物加入到熔融的聚乙二醇中，所述提取物与所述聚乙二醇的质量比为1:5-1:7，混合均匀，经干燥、粉碎处理，即得药材提取物； (3)将固体聚乙二醇在60-70°C加热融化后加入人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为1:1-1:4，混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:1-1:4，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物； (4)取所述挥发油包合物、枸橼酸650-1000重量份、乳糖100-300重量份和阿司帕坦10-20重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得酸性颗粒；(5)取碳酸钠330-500重量份、碳酸氢钠330-500重量份、乳糖100-300重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得碱性颗粒； (6)将所述人工牛黄包合物、所述酸性颗粒、所述碱性颗粒与硬脂酸镁10重量份，混合均匀，压片，即得所述泡腾片。
6.根据权利要求5所述的泡腾片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤: (1)取红花、檀香混合后采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行挥发油的共同提取，之后将提取到的所述挥发油溶于乙醇配成体积百分比50%的挥发油乙醇溶液，再将所述挥发油乙醇溶液加入到重量百分比5%的环糊精水溶液中，所述挥发油与所述环糊精的重量比为1:6，混合均匀，40°C下反应4小时，经冷藏、抽滤、沉淀物真空干燥，即得挥发油包合物； (2)将步骤(1)进行挥发油提取后所得药渣中添加甘草、高山辣根菜、岩白菜、天竺黄、短管兔耳草、唐古特乌头，混合均匀，加水煎煮后将煎煮液过滤，将滤液浓缩为稠膏，将所述稠膏进行干燥得提取物，之后将所述提取物加入到熔融的聚乙二醇中，所述提取物与所述聚乙二醇的质量比为1:5-1:7，混合均匀，经干燥、粉碎处理，即得药材提取物； (3)将固体聚乙二醇在60-70°C加热融化后加入人工牛黄，所述人工牛黄与所述聚乙二醇的质量比为1:2，混合均匀，经冷却、粉碎形成80-100目的细粉，向所述细粉中加入环糊精，所述人工牛黄与所述环糊精的质量比为1:2，混合均匀并进行研磨1-3小时，之后经粉碎即得人工牛黄包合物； (4)取所述挥发油包合物、枸橼酸650重量份、乳糖200重量份和阿司帕坦10重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物提取物混合均匀，制粒，即得酸性颗粒； (5)取碳酸钠330重量份、碳酸氢钠330重量份、乳糖200重量份，分别粉碎并干燥，与步骤(2)中50%重量的所述药物`提取物混合均匀，制粒，即得碱性颗粒； (6)将所述人工牛黄包合物、所述酸性颗粒、所述碱性颗粒与硬脂酸镁10重量份，混合均匀，压片，即得所述泡腾片。
7.根据权利要求5或6所述的泡腾片的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中还包括对所述稠膏进行醇沉处理的步骤，具体如下:将所述稠膏中加入乙醇，静置24小时，滤过，滤液经减压浓缩、干燥制得所述药材提取物。
8.根据权利要求5-7任一所述的泡腾片的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，对所述红花、檀香挥发油的共同提取采用水蒸气提取法或超临界二氧化碳萃取法进行；其中， 所述水蒸气提取法进行挥发油提取的条件为:提取温度为100°C，萃取时间为4小时； 所述超临界二氧化碳萃取法进行挥发油提取的条件为:萃取压力为35MPa，萃取温度为45°C，萃取时间I小时。
9.根据权利要求5-8任一所述的方法制备得到的泡腾片。
10.一种将权利要求1-4任一或9所述的泡腾片用于制备治疗小儿风热感冒、肺炎、支气管炎及其引起的咳嗽和发热的药物的用途。
【文档编号】A61P11/14GK103623269SQ201310648830
【公开日】2014年3月12日 申请日期:2013年12月4日 优先权日:2013年12月4日
【发明者】王海苹, 杨文钰, 张栋, 李怀平 申请人:山东阿如拉药物研究开发有限公司