一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法
【专利摘要】本发明提出通过超临界流体注入法制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)微胶囊的方法，包括：首先，将卡马西平溶解在超临界二氧化碳中；其次，溶解有卡马西平的超临界二氧化碳通过对聚乳酸-羟基乙酸共聚物的塑化并溶胀，进入其基体中且维持1-5h，使卡马西平在超临界二氧化碳和聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间达到分配平衡；最后，二氧化碳逸出，卡马西平留存于聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体中，从而制得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊。通过本发明制得的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的溶出度和溶出速率有很大的提高。
【专利说明】一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法。
【背景技术】
[0002]结晶形态药物在水溶液中的溶出度和溶出速率一般都比较低，通常需要通过药物分散在聚合物载体里来提高溶出度。生物药剂学分类系统根据药物在胃肠道中的溶出度和渗透性把药物分成四种类型，其中II型药物表现为溶出度低，渗透性好，因此增加II型药物的溶出度是其研究的重要方向。而II型药物所用剂量不多时，体外与体内实验的联系能预估溶出度，因此溶出实验可以为药物生物利用度提供有用的信息。
[0003]传统方法制备药物微胶囊存在着许多难以解决的问题，如乳化-溶剂挥发法包封率低，缓控释效果不好，制备过程使用大量有机溶剂和表面活性剂；喷雾干燥法根据溶剂沸点，选择的进口空气温度较高；球磨研磨法的产物粒度较大且分布较宽等等。这些问题导致了分离和纯化产物困难、制备条件不适宜于热敏性药物和生物活性物质、以及产物的生物利用度低等缺点。随着实际生产对药物载体纯度、微粒粒度及粒度分布等要求的提高，亟待研发新的工艺改善这些问题。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于解决上述问题。
[0005]本发明的目的在 于提供了一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，包括:
[0006]首先，将卡马西平溶解在超临界二氧化碳中；
[0007]其次，溶解有卡马西平的超临界二氧化碳通过对聚乳酸-羟基乙酸共聚物的塑化并溶胀，进入其基体中且维持l_5h，使卡马西平在超临界二氧化碳和聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间达到分配平衡；
[0008]最后，二氧化碳逸出，卡马西平留存于聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体中，制得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊。
[0009]制备过程中二氧化碳处于超临界状态。为使二氧化碳处于超临界状态，制备时温度为 35-60°C，压力为 15-35MPa。
[0010]根据本发明，溶解有卡马西平的超临界二氧化碳进入聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体中时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在高压下吸收足够多的超临界二氧化碳，使其玻璃化转化温度降低至釜内温度以下。结果聚乳酸-羟基乙酸共聚物由玻璃态固体转化为高弹态液体状，从而使卡马西平均匀分散于被溶胀的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中。
[0011 ] 根据本发明，通过卸压，即降压至周围压力，二氧化碳在聚乳酸-羟基乙酸共聚物中溶解度下降从而逸出，聚乳酸-羟基乙酸共聚物由高弹态回归至玻璃态，而卡马西平与聚乳酸-羟基乙酸共聚物发生作用且逸出较慢，最终留存于聚乳酸-羟基乙酸共聚物中。
[0012]优选地，二氧化碳的逸出时间为0.5_3h。[0013]通过本发明超临界流体注入法制得的卡马西平药物微胶囊溶出度和溶出速率有很大的提闻。
【专利附图】
【附图说明】
[0014]图1是使用本发明方法的设备图:
01-二氧化碳储罐；
02-低温恒温槽；
03-高压泵；
04-预热器；
05-进口阀；
06-高压釜；
07-中层烧结板；
08_低层烧结板；
09-节流阀。
[0015]图2是本发明超临界流体注入法制得的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊相对于乳化-溶剂挥发法制得同样载药量的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的溶出度曲线比较图。
【具体实施方式】
[0016]实施例1
[0017]图1是实施本发明方法的设备图，该装置主要包括二氧化碳输送系统和高压釜，主要实施过程为:将卡马西平和聚乳酸-羟基乙酸共聚物分别置于注入釜的低层和中层烧结板上；启动注入釜加热器，待釜内温度达到预设值后，将钢瓶中的二氧化碳流经低温恒温槽液化，由高压泵压缩并经预热器预热后，从釜底通入注入釜内；升高釜内压力，待温度和压力皆稳定后，维持一定时间；关闭二氧化碳进口阀，釜内二氧化碳经节流阀排出，卸压至常压，即得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊。
[0018]聚乳酸-羟基乙酸共聚物与卡马西平比例，其质量比可以是1: 4、1: 5、1: 6。
[0019]聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸比例，其摩尔比可以是50: 50、75: 25,100: O
[0020]实施例2
[0021]本发明超临界流体注入法制得载药量为28.1%的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊，其制备条件为:聚乳酸-羟基乙酸共聚物与卡马西平质量比为1: 5，聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸的摩尔比为50: 50，压力30MPa，温度40°C，釜内时间lh，二氧化碳逸出时间Ih。
[0022]对比实施例
[0023]乳化-溶剂挥发法制得载药量为28.3 %的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊，其制备过程为:将溶有聚乳酸-羟基乙酸共聚物的二氯甲烷溶液(油相，0)5ml中，加入内水相(W1)卡马西平的乙醇溶液，超声乳化制得初乳液。然后将其滴加入外水相(W2)聚乙烯醇的超纯水溶液中磁力搅拌复乳，将复乳液倒入300ml超纯水溶液中继续搅拌，待有机溶剂挥发后，经过滤、清洗、减压干燥既得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊。
[0024]溶出度测定法:参照2010版中国药典，采用转篮法测定卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的体外释放度。精密称取定量卡马西平微胶囊，置于转篮中，以500ml的PBS缓冲液为释放介质，转速100r/min，于(37±0.5) °C下依法操作，分别在预定时间取样5.0ml，并补加5.0ml空白PBS。上述取样经0.22 μ m滤膜过滤后，用紫外分光光度计于285nm处测定吸收度，换算成不同时间的累积溶出百分率，绘制时间-累积释放率的溶出曲线图。
[0025]与乳化-溶剂挥发法相比，本发明超临界流体注入法制得的卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的溶出度和溶出速率皆显著增加。如图2所示，超临界流体注入法在15天时间内卡马西平累积释放率达到89%，而乳化-溶剂挥发法仅有43.1%0溶出度和溶出速率的增加可以归因于超临界流体注入法制得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊中无结晶型卡马西 平存在。
【权利要求】
1.一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于: 首先，将卡马西平溶解在超临界二氧化碳中； 其次，溶解有卡马西平的超临界二氧化碳通过对聚乳酸-羟基乙酸共聚物的塑化并溶胀，进入其基体中且维持l-5h，使卡马西平在超临界二氧化碳和聚乳酸-羟基乙酸共聚物之间达到分配平衡；最后，二氧化碳逸出，卡马西平留存于聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体中，制得卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊。
2.如权利要求1所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于:制备过程温度为35-60°C，压力为15-35MPa。
3.如权利要求1所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于:溶解有卡马西平的超临界二氧化碳进入聚乳酸-羟基乙酸共聚物基体中时，聚乳酸-羟基乙酸共聚物在高压下吸收足够多的超临界二氧化碳，使其玻璃化转化温度降低至釜内温度以下。结果聚乳酸-羟基乙酸共聚物由玻璃态固体转化为高弹态液体状，从而使卡马西平均匀分散于被溶胀的聚乳酸-羟基乙酸共聚物中。
4.如权利要求1所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于:通过卸压，即降压至周围压力，二氧化碳在聚乳酸-羟基乙酸共聚物中溶解度下降从而逸出，聚乳酸-羟基乙酸共聚物由高弹态回归至玻璃态，而卡马西平与聚乳酸-羟基乙酸共聚物发生作用且逸出较慢，最终留存于聚乳酸-羟基乙酸共聚物中。
5.如权利要求4所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于，卸压时间为0.5-3h。
6.如权利要求1-4中任一项所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特征在于聚乳酸-羟基乙酸共聚物与卡马西平质量比为1: 4-1: 6。
7.如权利要求1-4中任一项所述的一种制备卡马西平聚乳酸-羟基乙酸共聚物微胶囊的方法，其特点在于聚乳酸-羟基乙酸共聚物中乳酸与羟基乙酸摩尔比为50: 50-100: O。
【文档编号】A61K47/34GK103610664SQ201310664637
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2013年12月11日 优先权日:2013年12月11日
【发明者】王志祥, 党蓓蕾, 林文, 黄德春, 乐龙 申请人:中国药科大学