一种治疗功能性消化不良的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供了一种治疗功能性消化不良的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：厚朴300-500份、枳实288-360份、大黄150-300份。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法和用途。本发明药物由厚朴、大黄、枳实组成，组方合理、配伍严禁，疗效显著、使用量小、主治证候明确，无毒副作用，具有行气除满之功,适用于里实气滞之证,可促进胃肠道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加肠管肌张力的药物，用于治疗功能性消化不良。
【专利说明】一种治疗功能性消化不良的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗功能性消化不良的药物组合物。
【背景技术】
[0002]功能性消化不良(Functional dyspepsia,FD)是以上腹部疼痛、不适、饱胀、嗳气、食欲不振和恶心等为主要症状，经检查排除引起这些症状的器质性疾病的一组临床综合征。近年来，患病率高，欧美国家统计达19%-41%，平均32% ;国内为18%-45%，占消化道疾病患者的20%-40%。
[0003]FD的发病机制尚不明确，可能与胃肠道运动功能障碍和感觉功能异常关系密切，心理和神经因素以及环境、饮食、胃肠激素、胃酸和HP感染参与发病，而浓茶、酒精、高脂食物、咖啡可诱发症状加重。(I)胃肠运动功能障碍胃肠运动功能障碍是FD的主要发病机制。主要包括胃排空缓慢(30-80%的FD病人有此症状)、消化间期和消化期动力异常、胃内食物分布异常、十二指肠胃反流、胃电异常。FD病人的动力异常除胃及胃肠外，还存在胆道运动功能障碍。FD患者同时存在胃排空、胆囊排空及再充盈延缓。三者之间相互关系的紊乱可能是消化不良的重要原因。(2)胃感觉功能异常内脏神经的过度敏感可能使FD患者对多种刺激因素的反应性增高。正常人进食时胃出现容受性舒张，胃的顺应性增高使胃内压力或胃壁张力无明显升高，胃张力调节使胃对扩张有不同敏感性。内脏感觉敏感性增高的机制可能会有许多。如胃壁机械受体阈值的改变、感觉信息的传导异常或中枢阈值的改变。
[3]胃肠激素、NO与性激素的影响胃动素、促胃泌素等能引起胃电节律加快，诱发峰电位的产生，促进胃的排空。生长抑素、胰高糖素、抑胃肽、胃泌素等对胃肠运动有抑制作用。与刺激神经有关的迷走神经介导的NO释放参与调节胃部的动力。FD病症多见于女性，孕酮、雌二醇和泌乳素影响平滑肌的收缩并使胃肠道通过时间延长。(4)心理精神因素焦虑或抑郁等精神因素及应激状态在Π)的发病中起一定作用。(5) HP感染HP在FD发病中的作用是当前最具争议性的问题之一，50%FD病人HP阳性。HP感染根除后对FD病人症状改善的效果存在争议，目前尚未确定HP感染与胃肠运动功能和感觉功能改变有无关系。(6)其他胃酸；自主神经功能紊乱；胃、十二指肠慢性炎症等。
[0004]目前因FD病因和发病机制尚不明确，西医在治疗方面尚无特殊手段，没有统一的标准可循，不是所有的患者均需要药物治疗，安慰剂可能有效，少数患者可自行缓解。一般根据不同的临床表现和可能的致病机制，遵循个体化原则，选择和制定相应的治疗措施和药物。中医对FD的治疗方法主要有辨证分型治疗、基础方加减治疗以及专方或中成药治疗，多以辨证分型治疗为主。常用的单味中药及复方有:枳实、枳壳、青皮、陈皮、四君子汤、参苓白术散等。
【发明内容】
[0005]本发明的目的在于提供一种可以有效治疗功能性消化不良的药物组合物。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。[0006]本发明提供了一种治疗功能性消化不良的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0007]厚朴300-500 份、枳实 288-360 份、大黄 150-300 份。
[0008]进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
[0009]厚朴400份、枳实288份、大黄200份；
[0010]或，厚朴500份、枳实360份、大黄250份；
[0011]或，厚朴400份、枳实360份、大黄150份；
[0012]或，厚朴300份、枳实300份、大黄150份；
[0013]或，厚朴300份、枳实300份、大黄300份。
[0014]优选为，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:厚朴400份、枳实288份、大黄200份。本发明经过长期的试验观察发现，该处方配比对功能性消化不良的治疗作用最佳，且对机体无毒副作用，适合长期服用。
[0015]其中，它是以所述原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0016]其中，所述制剂为口服制剂。本发明所述口服制剂是指经胃肠道吸收制剂，当然，除了口服制剂意外，其他可经 胃肠道吸收的剂型均适用于本发明。
[0017]进一步地，所述口服制剂为胶囊剂、片剂、散剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
[0018]本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤:
[0019](I)按重量配比称取原料药；
[0020](2)将原料药粉碎，加水或60_90%v/v乙醇提取，提取液浓缩后，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0021]进一步地，所述乙醇的浓度为75%v/v。
[0022]进一步地，步骤(2)的具体操作如下:取原料药粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小时，合并煎液，滤过，浓缩至60°C测得相对密度1.2的清膏，60°C加压干燥，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0023]本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤:
[0024]( I)按重量配比称取原料药；
[0025](2)取厚朴、枳实，以水或60-90%v/v乙醇为提取溶剂进行提取，得提取物A ;
[0026](3)取大黄，以水或60-90%v/v乙醇为提取溶剂进行提取，得提取物B ;其中，步骤
(2)与步骤(3)的提取溶剂不同；
[0027](4)合并提取物A和B，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
[0028]本发明还提供了上述的药物组合物在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
[0029]进一步地，所述药物是促进胃肠道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加肠管肌张力的药物。
[0030]本发明药物以厚朴为君药，其性味苦辛、温，归脾、胃、大肠经。主治食积气滞、腹胀便秘、湿阻中焦、肮痞吐泻等。《本草汇言》云:“厚朴，宽中化滞，平胃气之药也”。《汤液本草》云:《本经》云厚朴治中风、伤寒头痛，温中益气，消痰下气，厚肠胃，去腹胀满。果泄气乎？果益气乎？若与积实、大黄同用，则能泄实满……”。《医学衷中参西录》:厚朴，治胃气上逆，恶心呕哆，胃气郁结胀满疼痛，为温中下气之要药。[0031]积实性味苦辛、微温，归脾、胃、肝、心经，主治积滞内停、痞满胀痛、大便秘结等。《汤液本草》云:“积实，破气则佐之以大黄、牵牛、芒硝；此《本经》所以言益气而复言消痞也。……非积实不能除痞。”《药品化义》云:“积实专泄胃实，开导坚结，故主中肮以治血分，疗脐腹间实满，……逐宿食，破结胸，通便闭，非此不能也。……为血分中之气药，惟此称最”。《本草经疏》云:“积实，……此药性专消导，破气损真，……故谓之益脾胃之药，非消导之外，复有补益之功也”。
[0032]大黄性苦味寒，归脾、胃、大肠、肝经。主治实热便秘、热结胸痞、湿热泻痢等。《汤液本草》云:“大黄，阴中之阴药，泄满，推陈致新，去陈垢而安五脏，谓如勘定祸乱以致太平无异，所以有将军之名”。《药征》云:“大黄主通利结毒也，故能治胸、腹满、腹痛及便闭，小便不利，旁治发黄癖血肿脓”。《医学衷中参西录》云:“大黄，……其力沉而不浮，以攻决为用，下一切症瘤积聚，……降肠胃热实以通燥结。”
[0033]本发明药物由厚朴、大黄、枳实组成，组方合理、配伍严禁，疗效显著、使用量小、主治证候明确，无毒副作用，具有行气除满之功，适用于里实气滞之证，可促进胃肠道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加肠管肌张力的药物，用于治疗功能性消化不良。
【专利附图】
【附图说明】
[0034]图1HPWL对正常兔十二指肠运动的影响
[0035]图2HPWL对阿托品预处理的兔十二指肠运动的影响
[0036]图3HPWL对多巴胺预处理的兔十二指肠运动的影响
[0037]图4HPWL对去氧肾上腺素预处理的兔十二指肠运动的影响
[0038]图5HPWL对异丙肾上腺素预处理的兔`十二指肠运动的影响
[0039]图6HPWL对正常兔空肠运动的影响
[0040]图7HPWL对阿托品预处理的兔空肠运动的影响
[0041]图8HPWL对多巴胺预处理的兔空肠运动的影响
[0042]图9HPWL对去氧肾上腺素预处理的兔空肠运动的影响
[0043]图10HPWL对异丙肾上腺素预处理的兔空肠运动的影响
[0044]图1lHPWL对正常兔回肠运动的影响
[0045]图12HPWL对阿托品预处理的兔回肠运动的影响
[0046]图13HPWL对多巴胺预处理的兔回肠运动的影响
[0047]图14HPWL对去氧肾上腺素预处理的兔回肠运动的影响
[0048]图15HPWL对异丙肾上腺素预处理的兔回肠运动的影响
[0049]图16HPWL小鼠急性毒性试验体重
[0050]图17HPWL大鼠长期毒性试验体重(古)
[0051 ]图18HPWL大鼠长期对性试验体重(早)
【具体实施方式】
[0052]实施例1本发明药物的制备
[0053]厚朴400g枳实288g大黄200g
[0054]以上三味原料药材共制成胶囊1000粒。[0055]以上三味，粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度1.2 (60°C测)清膏。60°C加压干燥。干膏粉碎后制粒过60目筛，装填胶囊，制成1000粒，即得。
[0056]实施例2本发明药物的制备
[0057]厚朴500g积实360g大黄250g
[0058]以上三味，粉碎成粗粉加75%乙醇回流提取三次，每次10倍量，提取I小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.2 (60°C测)清膏。60°C加压干燥。干膏粉碎后制粒过60目筛，装填胶囊，制成1000粒，即得。
[0059]实施例3本发明药物的制备
[0060]厚朴400g积实360g大黄150g
[0061]以上三味，粉碎成粗粉，厚朴、枳实加75%乙醇提取三次，每次10倍量，提取I个小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.2(60°C测)清膏。大黄加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度1.2 (60°C测)清膏。合并两种浸膏，加入药用微粉硅胶，混匀，60°C减压干燥。将干膏粉碎，制粒，过60目筛，装填胶囊，制成1000粒。
[0062]实施例4本发明药物的制备
[0063]厚朴300g枳实300g大黄150g
[0064]以上三味，粉碎成粗粉，厚朴、枳`实加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度1.2 (60°C测)清膏。大黄加75%乙醇提取三次，每次10倍量，提取I个小时，合并提取液，滤过，减压浓缩至相对密度1.2(60°C测)清膏。合并两种浸膏，混匀，60减压干燥。干燥后粉碎，过60目筛，加入硬脂酸镁，压片，制成1000片。
[0065]实施例5本发明药物的制备
[0066]厚朴300g枳实300g大黄300g
[0067]按实施例1方法制备成胶囊剂。
[0068]以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。下述试验中，所述HPWL即为本发明药物组合物，均是按照实施例1制备。
[0069]试验例I有效性评价研究
[0070]I实验材料
[0071]1.1实验动物
[0072]KM种小鼠，雌雄各半，体重18~22g，SPF级，由四川省中医药科学院(四川省中药研究所)实验动物中心提供，合格证号:SCXK (JIl) 2008-19
[0073]SD大鼠，雌雄各半，体重180~220g，SPF级，由四川省中医药科学院(四川省中药研究所)实验动物中心提供，合格证号:SCXK (JIl) 2008-19
[0074]日本大耳白兔，雌雄兼用，体重2.0~2.5kg，普通级，由四川省实验动物专委会养殖场提供，合格证号=SCXK (JlI) 2008-14。
[0075]1.2药物与试剂
[0076]HPffL中试样品，为棕褐色颗粒，有特异性香味，每g相当于原生药4.07g，批号:110727，由四川省中医药科学院药研究所提供
[0077]盐酸伊托必利胶(哈药集团制药总厂，国药准字:H20030327，批号:A100621002)[0078]奥美拉唑肠溶胶囊(哈药集团三精制药诺捷有限责任公司。国药准字:H20064032)
[0079]炭末黄蓍树胶(黄蓍树胶3%，活性炭粉5%)
[0080]硫酸阿托品注射液(太极集团西南药业股份有限公司，国药准字:H50020044，批号:100401)
[0081]盐酸多巴胺注射液(江苏亚邦强生药业有限公司，国药准字:H32023366，批号:100821)
[0082]盐酸肾上腺素注射液(天津金耀氨基酸有限公司，国药准字:H12020526，批号:1007071)
[0083]盐酸去氧肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，国药准字:H31021175，批号:101101)
[0084]盐酸异丙肾上腺素注射液(上海禾丰制药有限公司，国药准字:H31021344，批号:100501)
[0085]甲基橙指示剂(成都市科龙化工试剂厂，批号:20101016)
[0086]酚酞(成都市科龙化工试剂厂，批号:20101102)。
[0087]1.3主要仪器
[0088]PB-10酸度计(德国赛多利斯)
[0089]ALLEGRAX-22R高速冷冻离心机(美国贝克曼库尔特公司)
[0090]日本UV-730分光光度计(日本岛津公司)
[0091]HV-4离体组织器官恒温灌流系统，BL-420S生物机能实验系统(成都泰盟科技有限公司)。
[0092]2实验方法及结果
[0093]2.1对小鼠胃排空功能的影响
[0094]2.1.1对正常小鼠胃排空的影响
[0095]2.1.1.1 实验方法
[0096]KM种小鼠60只，雌雄各半，按体重随机分为正常对照组、受试药物3个剂量组(1.38,2.76,5.52g原生药.kg^BW)、阳性对照组(盐酸伊托必利胶囊)。各剂量组等体积不等浓度灌胃给药3d，正常对照组灌于同体积蒸馏水，灌胃容积0.1ml.IOg'实验前禁食(不禁水)16小时，于末次给药后20min，各组小鼠均灌胃给0.1%甲基橙0.2mL/只(为排除原胃内物对比色的影响，各组均设2只对照鼠不给甲基橙)，15min后颈椎脱臼处死小鼠，快速开腹暴露全胃，结扎贲门和幽门后将胃取出，沿胃大弯侧剪开，将胃内容物充分洗于蒸馏水中，倒入刻度离心管，用水补足10ml，3000r.mirT1离心10min，取上清液，于470nm处比色，测量溶液的光密度，以测得值减去本组对照鼠测得均值，按下列公式计算甲基橙残留率。结果用t检验进行组间比较。
[0097]
测定管吸光度
甲基橙残留率(％) = - X100%`
标准管吸光度
[0098](标准管试剂的配制:0.1%甲基橙0.2mL加入IOmL生理盐水摇匀)。
[0099]2.1.1.2 实验结果
[0100]由表1可见，HPWL1.38g (原生药).kg^Bff组胃内甲基橙残留率低于正常对照组，统计差异显著(P〈0.05)；HPWL5.52,2.76g (原生药)·kg-1BW与正常对照组比较有作用趋势，但统计差异不显著(P>0.05)。故可认为，HPWL在所试剂量范围内，仅低剂量具有促进胃排空的作用。
[0101]表1HPWL对正常小鼠胃排空的影响)
【权利要求】
1.一种治疗功能性消化不良的药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 厚朴300-500份、枳实288-360份、大黄150-300份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂: 厚朴400份、枳实288份、大黄200份； 或，厚朴500份、枳实360份、大黄250份； 或，厚朴400份、枳实360份、大黄150份； 或，厚朴300份、枳实300份、大黄150份； 或，厚朴300份、枳实300份、大黄300份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于:它是以所述原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于:所述制剂为口服制剂。
5.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)按重量配比称取原料药； (2)将原料药粉碎，加水或60-`90%v/v乙醇提取，提取液浓缩后，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:所述乙醇的浓度为75%v/v。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:步骤(2)的具体操作如下:取原料药粉碎成粗粉，加水煎煮三次，每次10倍量，提取I小时，合并煎液，滤过，浓缩至60°c测得相对密度1.2的清膏，60°C加压干燥，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
8.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于:它包括如下操作步骤: (1)按重量配比称取原料药； (2)取厚朴、枳实，以水或60-90%v/v乙醇为提取溶剂进行提取，得提取物A； (3)取大黄，以水或60-90%v/v乙醇为提取溶剂进行提取，得提取物B;其中，步骤(2)与步骤(3)的提取溶剂不同； (4)合并提取物A和B，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
9.权利要求1-4任意一项所述的药物组合物在制备治疗功能性消化不良的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于:所述药物是促进胃肠道排空、抑制胃液和胃蛋白酶排放、增加肠管肌张力的药物。
【文档编号】A61P1/14GK103877208SQ201310697826
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2013年12月18日 优先权日:2012年12月19日
【发明者】赵军宁, 杨安东, 邓治文, 华桦, 朱宁 申请人:四川省中医药科学院