一种鼻用凝胶剂组合物及其制备方法
【专利摘要】本发明属于化学制剂领域，涉及一种齐考诺肽鼻用凝胶剂组合物及其制备方法，该制剂由齐考诺肽、凝胶基质和药学上可接受的其他辅料吸收促进剂、渗透压调节剂、保湿剂、抗氧剂、防腐剂、pH调节剂组成。该制剂主要作用是治疗全身疼痛等不能耐受或无效的严重慢性疼痛。该制剂制备工艺简单，给药方便，起效快，生物利用率高，利于患者接受。
【专利说明】一种鼻用凝胶剂组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及化学制药【技术领域】，具体地说是齐考诺肽鼻用凝胶剂。
【背景技术】
[0002]齐考诺肽包含25个氨基酸，是首个用于临床的具有神经元特异性的N型电压敏感型钙离子通道阻滞剂，于2005年首次在美国上市。并获得欧盟许可。其适应症主要有:用于适合鞘内注射并且对其他治疗(如全身镇痛药、辅助治疗或鞘内注射吗啡)不能耐受或无效的严重慢性疼痛患者。目前给药方式是鞘内滴注，虽起效快，但鞘内给药易引起双下肢麻木及疼痛、头痛、头晕、恶心、呕吐、发热、抽搐等不良反应，尤其以双下肢麻木和疼痛最为常见，并且不能自主给药，费用较高，不利于患者接受，用药局限性较大。
[0003]另外，注射给药需要专业人员完成，不适宜于自主给药，而鼻用凝胶剂的使用克服了这一局限性，给药方便。综合以上两点，本发明的给药方式有利于扩大齐考诺肽的临床应用。
[0004]鼻黏膜有良好的通透性，其上分布着丰富的血管，血流量高，吸入的药物可直接进入体循环从而有效地避免肝脏的首过效应。鼻腔给药还具有脑靶向性，不仅适用于局部用药，而且还是全身系统给药的有效途径之一。鼻腔给药对于那些目前只能通过注射方式给药的生物大分子，如多肽、蛋白质、核酸等更具优势。制备蛋白质多肽类药物鼻腔制剂的关键在于克服鼻腔纤毛的清除作用，以及选择何种剂型以使药物在鼻腔内合理的分布。促进蛋白质多肽类药物鼻黏膜吸收的方法包括:应用吸收促进剂、对肽类药物进行化学修饰或制成前体药物，以及使用大分子载体以促进药物的吸收。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是制备一种以齐考诺肽为活性成分的鼻用凝胶剂，具有给药方便，增加了局部组织药物浓度，提高了靶向性，生物利用度高等优势。
[0006]本发明制备了一种含齐考诺肽药物的鼻用凝胶剂，其包括齐考诺肽、凝胶基质，以及药学上可接受的辅料吸收促进剂、渗透压调节剂、保湿剂、防腐剂、pH调节剂；其中齐考诺肽含量为0.1% — 20%，凝胶基质为0.01% —15%，吸收促进剂为0.1—5.0%，渗透压调节剂为0.1—5.0%，保湿剂为1—15.0%，防腐剂为0.01—2.0%，pH调节剂调节pH范围是5.0—
8.0。
[0007]本发明制备了一种含齐考诺肽药 物的鼻用凝胶剂，其中所述的凝胶基质选自卡波姆、纤维素类基质，其中纤维素类基质包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素其中的一种或多种混合物；其吸收促进剂选自去氧胆酸钠、吐温80、乙二胺四乙酸二钠、2—羟丙基一 β—环糊精、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种混合物；其渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖、氯化钠其中的一种或多种混合物；其保湿剂选自水、甘油、丙二醇、乙醇其中的一种或多种混合物；其防腐剂选自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯甲醇其中的一种或多种混合物；其PH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、乙二胺、碳酸氢钠其中的一种或多种混合物。
[0008]另外，本发明还提供了制备含齐考诺肽药物的鼻腔喷雾剂的方法。凝胶基质为卡波姆时，其制备工艺如下:称取卡波姆，加入水，搅拌，使其充分溶胀，用PH调节剂调节pH得凝胶，然后齐考诺肽溶于水，加入其他辅料混合，搅匀，得齐考诺肽溶液，将此溶液加入到卡波姆溶胀物中，得齐考诺肽鼻用凝胶剂；凝胶基质为纤维素类基质时，其制备工艺如下:称取纤维素类基质，加入水，搅拌，使其充分溶胀，然后加入齐考诺肽以及其他辅料混合，搅匀，得齐考诺肽鼻用凝胶剂。
[0009]【具体实施方式】:
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。
[0010]实施例1
齐考诺肽鼻用凝胶剂配方为:1.0%齐考诺肽，0.5%卡波姆，0.5%乙二胺四乙酸二钠，1.0%氯化钠，10%甘油，0.30%三氯叔丁醇，氢氧化钠调节pH为6.5。
[0011 ] 其制备过程如下:称取处方量卡波姆，加入水，搅拌，使其充分溶胀，然后加入处方量齐考诺肽，及处方量乙二胺四乙酸二钠、氯化钠、甘油、三氯叔丁醇混合，加水搅匀，用氢氧化钠调节pH为6.5得凝胶，搅拌30min，得到齐考诺肽鼻用凝胶剂。
[0012]由本实施例制得齐考诺肽鼻用凝胶剂与齐考诺肽鞘内滴注剂，通过动物实验，对其药代动力学及生物利用度进行了考察。
[0013]将10条成年、健康比格犬随即分成两组，每组5条。将上述齐考诺肽的鼻用凝胶剂和齐考诺肽鞘内滴注剂分别给予上述两组比格犬，测量主要药代动力学参数，包括药物清除半衰期(tl/2)、清除率(CL)、表观分布容积(Vd)，其平均值结果如表1所示:
表1齐考诺肽鼻腔喷雾剂及注射液药代动力学参数
【权利要求】
1.一种齐考诺肽鼻用凝胶剂，其特征是:包括齐考诺肽、凝胶基质，以及药学上可接受的辅料吸收促进剂、渗透压调节剂、保湿剂、防腐剂、PH调节剂、水；其中齐考诺肽含量为0.1% — 20%，凝胶基质为0.01%—15%,吸收促进剂为0.1—5.0%，渗透压调节剂为0.1—5.0%，保湿剂为1—15.0%,防腐剂为0.01—2.0%, pH调节剂调节pH范围是5.0—8.0。
2.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其中所述的凝胶基质选自卡波姆、纤维素类基质，其中纤维素类基质包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素其中的一种或多种混合物。
3.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其吸收促进剂选自去氧胆酸钠、吐温80、乙二胺四乙酸二钠、2—轻丙基一 β—环糊精、十二烷基硫酸钠其中的一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其渗透压调节剂选自氯化钠、氯化钾、甘露醇、葡萄糖其中的一种或多种混合物。
5.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其保湿剂选自甘油、丙二醇、乙醇其中的一种或多种混合物。
6.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其防腐剂选自三氯叔丁醇、苯甲酸、山梨酸、对羟基苯甲酸甲酯、苯扎氯铵、苯甲醇其中的一种或多种混合物。
7.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，其pH调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、三乙醇胺、乙二胺、碳酸氢钠其中的一种或多种混合物。
8.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，凝胶基质为卡波姆时，其制备工艺如下:称取卡波姆，加入水，搅拌，使其充分溶胀，然后加入齐考诺肽及其他辅料混合，加水搅匀，用PH调节剂调节pH得凝胶，搅拌30min，得齐考诺肽鼻用凝胶剂。
9.根据权利要求1所述齐考诺肽鼻用凝胶剂，凝胶基质为纤维素类基质时，其制备工艺如下:称取纤维素类基质，加`入水，搅拌，使其充分溶胀，然后加入齐考诺肽以及其他辅料混合，搅匀，得齐考诺肽鼻用凝胶剂。
10.根据权利要求1所述的齐考诺肽鼻用凝胶剂，其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。
【文档编号】A61K38/17GK103784941SQ201310730052
【公开日】2014年5月14日 申请日期:2013年12月26日 优先权日:2013年12月26日
【发明者】姚志勇, 支钦, 李新宇, 付玉清, 邱焕杰, 李云开, 张建松 申请人:深圳市健元医药科技有限公司