药剂的贮存装置制造方法

药剂的贮存装置制造方法
【专利摘要】本实用新型提供药剂的贮存装置，用于贮存药剂以延长贮存时间的容器。通过减少药剂中稳定剂的损失来改进药剂的贮存时间。贮存容器由聚烯烃形成，该聚烯烃包含的稳定剂量能够减少或抑制药剂中稳定剂的转移。聚烯烃容器利用脂肪酸酰胺如芥酸酰胺形成，用于稳定含有用作胰岛素稳定剂的间甲酚和/或苯酚的胰岛素。结合在容器中的脂肪酸酰胺抑制和/或降低间甲酚和/或苯酚转移进入聚烯烃中的转移速率，以便延长胰岛素的贮存期。所述容器可以是注射器，如预装填注射器、贮存瓶、或注射泵的流动路径。
【专利说明】药剂的贮存装置

【技术领域】
[0001]本实用新型涉及适于延长药剂或液体药品贮存时间的贮存容器或贮存罐。具体而言，本实用新型涉及的容器或罐以及方法用于抑制药剂或液体药品中的稳定剂损失，进而延长药剂或液体药品的期限。

【背景技术】
[0002]通常，药剂和药物被包装并以一定条件贮存在贮存容器中以延长保质期。液体药品剂和药物要求贮存容器足够地透明，让使用者能够在使用前视觉观察该产品。通常使用玻璃容器来提供非反应性容器以减小产品退化，并提供用于视觉观察的必要透明度。
[0003]许多药剂和药物是不稳定的，或者包含能够扩散到一些容器的壁中而导致产品退化的添加剂。总的来说，比起由聚合材料制成的容器，玻璃安瓿和容器为液体药品提供更长的保质期。聚合容器从制造角度来看是期望的，因为它们能够易于模制、重量轻且成本低。一些药剂和药物不适于长期贮存在会与该药剂或药物的成分反应或将其吸附/吸收的聚合材料制容器中。
[0004]许多药剂和药物需要保存剂或稳定剂来改进保质期。一个示例是胰岛素，其包括诸如间甲酚、苯酚和/或二者的混合物的保存剂。间甲酚和苯酚会扩散进入到通常用于制造贮存容器的多种聚合材料中。保存剂从胰岛素损失会导致胰岛素在贮存期间快速退化。
[0005]已经提出了各种方法用于使药剂和药物稳定以便长期贮存和用于生产能够提供长期忙存的忙存容器和罐。一个示例在Buch-Rasmussen等人的美国专利第5945187号中披露，其披露了一种用于贮存液体药品的容器。所述药物包括活性剂、水和保存剂。液体药品能够是含有水和间甲酚、苯酚及苯甲醇的胰岛素。所述容器由从乙烯、丙烯、丁烯单体或其混合物获得并具有35%以上(按重量计)的结晶度的线性或支链化烯烃材料的晶体聚合物制成。所披露的聚合物容器用于提供对抗间甲酚、苯酚、苯甲醇和水的屏障。
[0006]Hama等人的美国专利第7029752号披露了一种用于液体药品的塑料容器,用于阻止液体药品与氧气和水混合。塑料容器由涂覆有类金刚石碳膜的塑料材料制成，该膜具有0-0.006g/容器/天的水蒸汽渗透性和0-0.0llml/容器/天的氧渗透性。这些属性通过使类金刚石碳膜的组成、密度和膜厚度最优化来获得。
[0007]已经提出了许多大体上适于其期望用途的递送装置——诸如预装填注射器、输液装置和输液容器。这些装置通常需要单独的贮存罐或安瓿以阻止与递送装置部件的延伸接触而导致药物退化。因此，存在对递送装置材料加以改进以改善药物贮存属性的持续需求。
实用新型内容
[0008]本实用新型涉及用于药剂、药物或液体药品的分配装置或递送装置的贮存室和/或容器，并且涉及用于在贮存期间减少药剂、药物或液体药品损失的方法。本实用新型特别涉及分配装置，其具有用于提供对药物的改善贮存属性的贮存罐、容器或室。
[0009]因此，本实用新型的一个目的在于提供一种用于与分配装置或递送装置一起使用的贮存容器、贮存罐或贮存室，该贮存容器、贮存罐或贮存室使其中容装的物质通常因由贮存装置与物质之间的相互作用而引起的损失得以减少。
[0010]本实用新型的一个特征在于提供一种用于递送装置的改进的贮存罐、贮存容器或贮存室,该贮存罐、贮存容器或贮存室由聚合材料制成,所述聚合材料含有的添加剂减少药物或药剂中的稳定剂损失。
[0011]根据本发明的药剂的贮存装置包括贮存容器，该贮存容器包括外壁，所述外壁具有用于减缓酚类稳定剂转移到所述贮存容器的壁中的内层；以及含有所述酚类稳定剂的药齐U，该药剂在所述贮存容器中。
[0012]其中，所述贮存容器是预装填注射器，该注射器具有带管状本体的注射器筒，所述管状本体具有所述外壁和所述内层。
[0013]其中，所述贮存容器是机电输液泵组件的贮存贮液器，所述贮存贮液器具有所述外壁和所述内层。
[0014]其中，所述容器是柔性管路，该柔性管路具有所述外壁和所述内层。
[0015]其中，所述容器是胰岛素输注装置的初级胰岛素贮液器，并且其中，所述药剂是胰岛素。
[0016]在本实用新型的一个方面，贮存容器、贮存罐或贮存室由聚烯烃树脂制成，该聚烯烃树脂包括脂肪酸酰胺添加剂，用于抑制稳定剂从药物或药剂转移或扩散。聚烯烃可以是聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯的共聚物、聚丙烯的共聚物以及环烯烃共聚物。
[0017]与聚合材料组合的添加剂优选是脂肪酸酰胺，其作为物质(诸如药物或药剂)中的稳定剂的转移抑制剂，但不干涉分配装置的操作。聚合材料和添加剂提供了对药物或药剂的改善的贮存稳定性，从而提供了对预装填分配装置及周期性装填以在预定时段上分配物质的装置的改善的保质期。在一个实施例中，分配装置是输液泵，其容装药物或药剂的供应源。输液泵与药物或药剂接触的部件由聚合材料和添加剂形成，从而输液泵可以以改进的贮存周期贮存更大量的药物或药剂，并减少频繁装填的需求。总的来说，与药物或药剂接触的部件是一次性的。
[0018]在一个实施例中，用于聚烯烃的添加剂从包括月桂酰胺(Iauramide)、肉豆蘧酰胺(myristamide)、棕榈酸酰胺(palmitamide)、硬脂酰胺(stearamide)、山箭酸酰胺(behenamide)、芥酸酰胺(erucamide)、蒙坦酰胺(montanamide)、硬脂基芥酸酰胺(stearylerucamide)、棕榈酸酰胺油脂(oleylpalmitamide)、亚甲基双(硬脂酰胺)、亚乙基双(肉豆蘧酰胺)、亚乙基双(棕榈酸酰胺)以及亚乙基双(硬脂酰胺)的组中选出。加入聚烯烃中的添加剂量能够提供使含在药物或药剂中的保存剂和稳定剂稳定化的效果。优选的添加剂还提供的额外益处是，提供了对运动部件(诸如泵或注射器的推杆)的润滑表面。
[0019]本实用新型的另一个特征是提供用于药物递送装置的部件的接触表面，其阻止或减少稳定剂从药剂损失。接触表面可以由聚合材料层形成，所述聚合材料层含有用于抑制稳定剂或保存剂损失的添加剂。接触层能够通过混合挤压或包覆成型工艺形成。在其他实施例中，聚合材料的表面可以涂覆有添加剂，或者经处理而将添加剂与表面结合。
[0020]本实用新型的一个特征是提供一种用于通过将药剂贮存在具有阻止或抑制与药剂相互作用的接触表面的贮存容器中来阻止或抑制稳定剂或保存剂在贮存期间从药剂损失的方法。所述贮存容器由聚烯烃和稳定添加剂制成。所述添加剂降低了药剂中的化合物到聚合材料中的转移或扩散。通过减少药剂中的化合物特别是保存剂和/或稳定剂从药剂损失，改进了药剂的保质期，并减少了重复装填递送装置的需求。
[0021]本实用新型还涉及一种用于在药剂或药物(如胰岛素)贮存于递送装置中的期间减少和抑制保存剂损失的方法。该方法特别适于通过减少间甲酚和/或苯酚到聚合材料中的吸附/吸收来抑制间甲酚、苯酚和/或其他稳定剂在贮存期间从胰岛素损失。
[0022]本实用新型的方法延长了药剂如胰岛素的保质期，而无需使用金属化膜涂覆接触表面或提供与药剂持续接触的不锈钢部件。
[0023]本实用新型的各个特征通过提供药剂贮存室来获得。贮存室包括:贮存容器，该贮存容器由聚烯烃形成，聚烯烃包括散布在聚烯烃中的脂肪酸酰胺；以及贮存容器中的药剂，该药剂含有的酚类稳定剂的量能够稳定该药剂。聚烯烃中含有的脂肪酸酰胺的量能够抑制脂肪酸酰胺从药剂中转移至聚烯烃中。
[0024]本实用新型的特征和优势还通过提供保护药剂的方法来获得，该方法包括将药剂容纳和贮存在由包括脂肪酸酰胺的聚烯烃形成的容器罐中的步骤。该药剂包含的酚类稳定剂的量能够稳定药剂以延长贮存。聚烯烃包含的脂肪酸酰胺的量能够抑制稳定剂从药剂转移至聚烯烃中。
[0025]本实用新型的特征还通过提供用于在贮存期间抑制稳定剂从药剂损失的方法来获得。该方法包括将药剂引入并将药剂贮存在由含有脂肪酸酰胺的聚烯烃形成的贮存室中的步骤。药剂包括有效量的酚类稳定剂以稳定药剂。并入聚烯烃中的脂肪酸酰胺的有效量可以抑制稳定剂从药剂转移至聚烯烃中。
[0026]本实用新型的特征还通过提供用于在延长的贮存期间抑制胰岛素组成中的酚类稳定剂发生损失的方法来获得。该方法包括将胰岛素贮存在由聚烯烃形成的容器罐中，聚烯烃具有有效量的脂肪酸酰胺来抑制稳定剂从胰岛素损失以及胰岛素的退化。
[0027]本实用新型的这些和其它优势、方面和特征将从本实用新型的披露本实用新型各个实施例的以下详细描述而变得明显。

【专利附图】

【附图说明】
[0028]下面是对附图的简要说明，其中:
[0029]图1是本实用新型一个实施例中的递送装置的分解图；
[0030]图2是图1实施例中的管的剖视图；
[0031]图3是本实用新型第二实施例中的递送泵的正视图；
[0032]图4是图3的实施例的供应管的剖视图；
[0033]图5是示例I的实验测试结果的图表；并且
[0034]图6是示例2的实验测试结果的图表。

【具体实施方式】
[0035]本实用新型涉及医用装置的贮液器、贮存容器、贮存罐或贮存室，并涉及用于减少其中容装的液体药品、药物或药剂损失的方法。本实用新型特别地涉及用于减少稳定剂从液体药品或药剂损失的贮液器、贮存室、或贮存容器及方法。在本实用新型的一个实施例中，医用装置是药物递送装置，用于以可控速率递送装置中的内容物。
[0036]本实用新型的方法和装置适于贮存、运输以及递送含有保存剂和/或稳定剂的液体药品或药剂。本实用新型的方法和装置降低或抑制稳定剂或保存剂从药物损失或从药物转移进入装置表面中或到装置表面上的转移速率。
[0037]所述方法和装置适于与这样的液体药品和药剂一起使用，S卩，所述液体药品和药剂需要或受益于稳定剂和/或保存剂，而该稳定剂和/或保存剂会因与通常用于形成医用装置的聚合材料表面接触而被吸附。本文所用的术语“液体药品”指的是被给药至患者并含有用于治疗患者特别是人类患者的活性物质或化合物的药物、药剂、化合物和成分。
[0038]在一个优选实施例中，液体药品是用于给药至患者的胰岛素。胰岛素通常需要稳定剂和/或保存剂来阻止蛋白质的变性和低聚体的形成，以便延长在不同贮存温度和光照条件下在容器内的胰岛素保质期。胰岛素通常贮存在玻璃瓶中，该玻璃瓶在贮存期间不与蛋白质相互作用。胰岛素保存剂通常是酚类化合物，诸如苯甲醇、间甲酚、苯酚及其混合物。在其他实施例中，液体药品能够是肝磷脂或其他蛋白质基药物。优选的保存剂是间甲酚、苯酚及其混合物，并且优选的药物是胰岛素。优选地，胰岛素中含有的酚类保存剂量为:每毫升药物有大约0.1mg至约5mg的酚类保存剂。胰岛素中的间甲酚用作蛋白质构象稳定剂和保存剂。
[0039]已经发现，当胰岛素在延长的时间周期内与表面接触时，胰岛素中的保存剂(例如间甲酚、苯酚及其混合物)会扩散至聚合物(例如石蜡聚合物)中。已经发现，贮存在传统聚合物容器中的胰岛素会发生间甲酚和苯酚损失，导致胰岛素中的蛋白质发生聚合和变性，并导致保质期缩短。
[0040]本实用新型的装置能够是任何适于容纳液体药品特别是胰岛素的医用装置、容器、贮液器、罐或室。优选地，该医用装置是用于递送胰岛素的一次性医用装置，诸如导管管路、注射器、预装填注射器、胰岛素筒、胰岛素泵、胰岛素贴片和其他胰岛素递送装置。本实用新型的装置能够是任何适合的容器，其能够接收用于供给递送装置的液体药品供应源。[0041 ] 在本实用新型的优选实施例中，医用装置用于“在使用时装填” (FTU)装置，诸如用于递送装置的注射器、贮液器或容器。药物装置适于容装用于供应I至10天的液体药品的装置，当存储在约25°c的环境温度或约37°C的高温时，该装置中的活性物质或稳定剂损失减少。所述医用装置可以是机电式非一次性胰岛素泵、胰岛素笔型筒、胰岛素注射器、一次性贴片或部分一次性贴片以及泵系统的胰岛素贮液器等。
[0042]抑制保存剂和稳定剂从胰岛素损失的方法所利用的贮液器、室或贮存区域和/或供应通道、管路、柔性管路等由聚合材料制成，该聚合材料具有散布于该聚合材料中的添加齐U，该添加剂的量可以减少或抑制稳定剂转移或损失到聚合材料中。贮存区域或贮液器可以是机电泵中使用的注射器型贮液器、胰岛素笔型筒、胰岛素注射器、一次性贴片以及一次性泵系统的贮液器。优选地，与递送装置一起的主要流动路径(在递送之前，其典型地容装胰岛素数天)由聚合材料和添加剂制成，以便抑制稳定剂和保存剂从胰岛素损失或者被吸附。
[0043]合适的胰岛素递送医用装置的一个示例是图1所示的笔型装置。该递送装置10包括用于液体药品(诸如胰岛素)的筒12。筒12具有:管状本体14，该管状本体带有用于胰岛素的内部空腔；第一端16 ;以及第二端18。筒12被接纳在外壳22的套管20中。针安装套环24附接至外壳22的排出口端26。可穿透隔膜28与筒12的端部连接，供针30穿透。筒12由弹性体挡块或橡胶挡块32关闭，该挡块提供了流体密封，并可以沿筒12的轴向长度滑动以分配筒12的内容物。
[0044]定剂量装置34联接至外壳22的端部，用于驱动挡块并分配筒12的内容物。定剂量装置34具有大致柱形的形状，具有用于与外壳22的带螺纹端38连接的带螺纹端36。柱塞杆40从定剂量装置34的端部延伸，以便接合筒12的挡块。定剂量装置34包括本领域公知的用于递送选定剂量的合适机构。该机构驱动柱塞行进选定的距离，从而使挡块运动以将受控量的药物从筒注射给患者。
[0045]根据本实用新型的优选实施例，容纳胰岛素的筒由聚烯烃制成，所述聚烯烃具有有效量的添加剂，以便在贮存期间在胰岛素被容装在贮液器中时抑制或减少间甲酚和/或苯酚或其它稳定剂和保存剂从胰岛素损失。筒能够通过注射成型、吹塑成型、注射吹塑成型或其他公知成型方法来模制。
[0046]聚烯烃从本领域公知的不饱和单体获得。优选地，聚烯烃是聚乙烯、聚丙烯、环烯烃共聚物、聚乙烯的共聚物、以及聚丙烯的共聚物。一种适合的聚丙烯可从LyondellBasell Industries.的Purell RP 373R商标下获得。其他适合的聚合物和聚合物共混物包括聚亚安酯、聚酯、聚乳酸及其共聚物。
[0047]聚乙烯与添加剂共混，以及所产生的共混物被模制成具有期望形状的制品或医用装置及尺寸。添加剂是脂肪酸酰胺，其选自包括月桂酰胺、肉豆蘧酰胺、棕榈酸酰胺、硬脂酰胺、山嵛酸酰胺、芥酸酰胺、蒙坦酰胺、硬脂基芥酸酰胺、棕榈酸酰胺油脂、亚甲基双(硬脂酰胺)、亚乙基双(肉豆蘧酰胺)、亚乙基双(棕榈酸酰胺)以及亚乙基双(硬脂酰胺)及其混合物的组。芥酸酰胺是优选的脂肪酸酰胺。脂肪酸酰胺可以以0.02至2.0wt%的量并典型地以约0.02至0.4wt%的量散布在聚烯烃中。尽管未完全清楚，但是认为脂肪酸酰胺用作在液体/塑料交界面处的屏障，并抑制酚类保存剂被吸附至在表面处的聚合物中。
[0048]优选地，聚烯烃是透明的，以允许对药物的视觉观察。聚烯烃还具有在贮存期间对水的良好屏障属性；对气体如氧气和二氧化碳的良好屏障属性、对环境应力开裂的抵抗性、良好的密封属性、以及形状维持性。
[0049]递送装置的贮液器还能够由合适的聚合树脂制成，其中接触表面涂覆有具有散布于其中的脂肪酸酰胺的聚烯烃树脂42，如图2所示。涂层可以通过共同挤压、包覆成型来形成、作为溶液施加，并通过合适手段如射频或等离子处理或其他公知的涂覆方法固定至表面。在其他实施例中，脂肪酸酰胺能够直接施加至接触表面，并通过合适手段固定。聚烯烃和脂肪酸酰胺共混物特别适于用作胰岛素递送装置的柔性部件(如可塌缩式囊袋或隔膜和/或递送管)的涂层，并具有由含有脂肪酸酰胺的聚烯烃的内层或涂层形成的接触表面。
[0050]如图3和图4的实施例所示，胰岛素递送装置50包括与滚压泵54 —起使用的柔性贮液器管52。具有套管58的供给管56连接至泵递送系统，用于向患者供应胰岛素。贮液器管和递送管旨在容纳胰岛素的供应源数天时间。在所示的实施例中，贮液器管和递送管由柔性聚合材料制成，该聚合材料的内层60形成对胰岛素的保存剂和稳定剂的屏障，如图4所示。
[0051]优选地，胰岛素的接触表面和流动路径由含有脂肪酸酰胺的聚烯烃制成，或带有由脂肪酸酰胺形成或者由聚合物与脂肪酸酰胺的共混物形成的屏障层，以便延长胰岛素的贮存期，并减少间甲酚和/或苯酚从胰岛素损失。已经发现，脂肪酸酰胺极大地降低胰岛素中的间甲酚和其他酚类保存剂转移到聚合材料中。
[0052]本实用新型的胰岛素涉及来自任何种属的胰岛素，诸如猪胰岛素、牛胰岛素、人类胰岛素及其盐。合适的盐包括锌盐和精蛋白盐。其他形式的胰岛素能够是本领域公知的胰岛素的活性衍生物及胰岛素和胰岛素类似物。
[0053]本实用新型的另一优点是提供一种为最佳胰岛素稳定性而筛选和选择材料的方法。该方法建立起阻止胰岛素聚集成更高分子量低聚物而所需的甲酚或其他稳定剂的临界最低水平。针对各种贮存和使用条件下的保存剂损失率，通过诸如RP-HPLC、气相色谱分析等的分析试验来筛选添加剂。所得出的速率常数可以用来选择将提供在预期使用条件下的充分稳定性的贮液器的合适聚合材料和构造。该方法可以用来基于渗透速率和保存剂稳定性来选择合适的聚合材料。
[0054]本实用新型的一个优点是增强胰岛素稳定性和减少间甲酚和苯酚吸附。总的来说，胰岛素泵贮液器贮存胰岛素供应达I天-7天，笔型注射器贮存胰岛素达30天，因此保存剂的减少会导致高分子量低聚物的形成。这会导致刺激、发红、肿胀、瘢痕、组织脂肪代谢障碍以及增加的抗胰岛素抗体水平。
[0055]可以单独地或与聚合物结合地使用的其他添加剂包括能够与彼此形成交联的化合物以及能够与聚合物表面相互作用的化合物。示例包括硅氧烷、具有至少一个反应活性部位的烃链以及聚乙二醇。
[0056]示例 I
[0057]该示例被执行以确定在贮存期间来自胰岛素的保存剂损失以及确定胰岛素稳定性。
[0058]由商标PH712下的聚丙烯制成的注射器和由Becton Dickinson公司的商标Crystal Clear Polymer (CCP)下的环烯烃共聚物制成的注射器被填充以含有3.3mg/ml量的间甲酚和苯酚的胰岛素。注射器以25°C和37°C贮存。使用玻璃瓶作为相同条件下贮存的胰岛素的对照。使用HPLC测量间甲酚水平，并通过免疫分析测量胰岛素水平。图5的图表示出了对照玻璃瓶在25°C和37°C下在15天的时间段上呈现出最小的间甲酚的损失和胰岛素退化。该曲线还示出，对于聚丙烯注射器和环烯烃共聚物注射器，间甲酚在25°C的损失约达3.0mg/mlo聚丙烯在25°C呈现出从约3.6mg/ml至约3.lmg/ml的胰岛素损失。环烯烃共聚物在25°C在15天的时间段上呈现出从约3.6mg/ml至约3.4mg/ml的胰岛素损失，以及在37°C在15天的时间段上呈现约达3.4mg/ml的胰岛素损失。
[0059]示例2
[0060]Becton Dickinson公司的商标DISCARDIT II下的由环烯烃共聚物和芥酸酰胺制成的注射器被填充以含有间甲酚和苯酚混合物的胰岛素，以25°C和37°C贮存。含有胰岛素、间甲酚和苯酚的玻璃瓶作为相同条件下贮存的对照组。用HPLC确定间甲酚的损失，通过免疫分析确定胰岛素的损失。结果示于图6的图表中。如图6所示，环烯烃共聚物展示出在25°C和37°C在15天的时间段上基本没有间甲酚损失。胰岛素损失在25°C和37°C在15天的时间段上也基本相同。
[0061]这些示例的测试结果证实，相对于不含有芥酸酰胺或其他脂肪酸酰胺的塑料贮存容器，芥酸酰胺抑制了贮存期间的间甲酚损失并减少了胰岛素的损失。
[0062]虽然已经选择了各个实施例来示意本实用新型，应该理解的是可以做出不同变化和修改而不偏离本实用新型的范围，本实用新型范围由权利要求书限定。
【权利要求】
1.一种药剂的贮存装置，所述贮存装置包括: 贮存容器，该贮存容器包括外壁，所述外壁具有用于减缓酚类稳定剂转移到所述贮存容器的壁中的内层；以及 含有所述酚类稳定剂的药剂，该药剂在所述贮存容器中。
2.根据权利要求1所述的贮存装置，其中，所述贮存容器是预装填注射器，该注射器具有带管状本体的注射器筒，所述管状本体具有所述外壁和所述内层。
3.根据权利要求1所述的贮存装置，其中，所述贮存容器是机电输液泵组件的贮存贮液器，所述贮存贮液器具有所述外壁和所述内层。
4.根据权利要求1所述的贮存装置，其中，所述容器是柔性管路，该柔性管路具有所述外壁和所述内层。
5.根据权利要求1所述的贮存装置，其中，所述容器是胰岛素输注装置的初级胰岛素贮液器，并且其中，所述药剂是胰岛素。
【文档编号】A61J1/05GK204219374SQ201320447362
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年5月3日 优先权日:2012年5月3日
【发明者】J·阿拉尔孔, W·里格斯比, J·霍瓦特, D·科米里迪, R·J·佩蒂斯 申请人:贝克顿·迪金森公司