新的烧化剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新类型的包含与DNA-结合部分相连的噻吩并-吲哚部分的烷化剂，其具有细胞毒活性，且可用于治疗疾病、诸如癌症、细胞增殖性障碍和病毒感染。本发明还提供了制备这些化合物的方法、包含它们的药物组合物和利用此类化合物或包含它们的药物组合物治疗疾病的方法。本发明还涉及该新类型的烷化剂在制备缀合物中的应用。
【专利说明】新的烷化剂
[0001] 本发明涉及新类型的包含与DNA-结合部分相连的噻吩并-吲哚部分的烷化剂，它 们的制备方法，包含它们的药物组合物及其在治疗某些哺乳动物肿瘤中的应用。
[0002] 许多化学品现已可用于治疗癌症。尽管在抗癌研究中做出了努力，但癌症仍然是 模糊和难以捉摸的靶点，因此仍然需要新的抗癌剂。
[0003] 烷化剂是已经用于治疗癌症超过60年的细胞毒活性剂，而它们的全部功能仍然 在增加。这些活性剂在细胞周期的所有阶段期间直接作用于DNA，引起DNA链断裂，导致异 常的碱基配对、胞分裂的抑制并最终导致细胞死亡。
[0004] 本发明提供了新类型的烷化剂，其包含与DNA-结合部分连接的噻吩并-吲哚部 分。
[0005] GB2344818中描述了噻吩并-吲哚衍生物；将以上提及的专利申请的一些具体化 合物排除在本发明的通式之外。
[0006] 因此，本发明的第一个方面是提供式（I)或（II)的化合物及其可药用盐
[0007]
【权利要求】
1.式（I)或（II)的化合物及其可药用盐
其中Rl和R2 -起形成基团⑶或（G):
其中R5是氢、直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C 4羟烷基或直链或支链的 C1-C4氨基烷基； R3和R4各自独立地是氢或是选自任选被取代的直链或支链的C1-C4烷基和直链或支 链的C1-C4羟烷基的基团； R6是尚去基团； T不存在或是N ; BM是式（V)的DNA结合部分：
其中： X不存在、是直链或支链的C1-C4烷基、直链或支链的C2-C 4烯基或直链或支链的C2-C4 块基； Y和Y'独立地是任选被取代的芳基或杂芳基； U是式（VI)或（VII)的部分：
其中R3如上文所定义； q是〇至4的整数； Ll是氢或L，其中L不存在或是在一定条件下可裂解的部分； Wl不存在或是包含一个或多个自我分解基团的自我分解系统； Zl不存在或是肽、非肽或杂肽和非肽的连接基； 条件是当以下情形时，排除其中Ll是氢的式（I)的化合物或式（II)的化合物： 1. T和X均不存在，q是O且 Y'是式（VIII)、（VIII) '或（VIII) "的杂环基部分：
或 2. T和X均不存在，q是1，U是式（VII)的基团， Y是式（IX)的杂环基部分
且 Y'是式（VIII)"'的杂环基部分
其中Q是N或0,且R21是氢或是选自-N(C2H5)JP -C(NH)NH2的基团。
2. 根据权利要求1的式（I)或（II)的化合物，其中 Rl和R2 -起形成基团（D)
其中R5是直链或支链的C1-C4烷基。
3. 根据权利要求2的式（II)的化合物，其中 R6是卤素基团，且 Ll是氢或式（Xj)的在一定条件下可裂解的部分
其中R9是氢、羟基或选自以下的任选被取代的基团：直链或支链的C1-C4烷基、直链或 支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C1-C4巯基烷基和直链或支链的C 1-C4氨基烷基。
4. 式（III)或（IV)的化合物及其可药用盐
其中 BM是式（V) '的DNA结合部分：
其中： X、Y、U、Y'和q如上文所定义； A是选自-0_、-NH-、-CO-的原子； A'不存在或是A，其中A如上文所定义； L不存在或是在一定条件下可裂解的部分； W不存在或是包含一个或多个自我分解基团的自我分解系统； Z不存在或是肽、非肽或杂肽和非肽的连接基； RM不存在或是连接于一个或多个A、L、W或Z基团的反应性部分； RMl不存在或是连接于一个或多个LI、Wl或Zl基团的反应性部分； 且1?1、1?2、1?3、1?4、1?6、1\81、1^1、11和21如在权利要求1中所定义； 条件是 1) 当Al不存在，且RMl不存在时，排除式（IV)的化合物； 2) 当以下情形时，排除式（III)或（IV)的化合物： a)T和X均不存在，q是0且 Y'是式（VIII)IV的杂环基部分
其中 Q是-〇_、-S-、-NR14,其中R14是氢、C1-C4烷基或C1-C 4羟烷基； Ql 是-CH =或-N =; R7和R8独立地是氢、卤素、羟基X1-C4烷氧基、氰基、-NC00R3、-C(NH)-NH 2或-NR3R4， 其中R3和R4如在权利要求1中所定义； 或 b)T和X均不存在，q是1或2, U是式（VII)的基团， Y是式（IX) '的杂环基部分：
且Y'是式（VIII)IV的杂环基部分
其中Q、Ql、R7和R8如上文所定义。
5. 根据权利要求4的式（III)或（IV)的化合物，其中 Rl和R2 -起形成基团（D)
其中R5是直链或支链的C1-C4烷基。
6. 根据权利要求5的式（IV)的化合物，其中 R6是卤素基团；且 A'不存在，且Ll是L，其中L如权利要求4中所定义。
7. 根据权利要求5或6的式（III)或（IV)的化合物，其中 L和Ll独立地不存在或是选自以下的在一定条件下可裂解的部分： NHC0-R9 (Xa) ； -NHC0NH-R9 (Xb) ； -NHC00-R9 (Xe) ； -NH-R9 (Xd)；
其中： R9和RlO各自独立地不存在、是氢、羟基或选自以下的任选被取代的基团：直链或支 链的C1-C4烷基、直链或支链的C1-C4羟烷基、直链或支链的C 1-C4巯基烷基和直链或支链的 C1-C4氨基烷基； η是0至2的整数，且 nl是0至4的整数。
8. 根据权利要求5、6或7的式（III)或（IV)的的化合物，其中 W和Wl独立地是包含独立地选自以下的一个或多个自我分解基团的自我分解系统：
其中 R9和RlO之一不存在，且另一个如权利要求7中所定义； Rll和R12各自独立地是氢、卤素、甲基、乙基或直链或支链的C1-C4羟基甲基； m是0至3的整数；和 A1是CH2、CH2N-R12或N-R12,其中R12如上文所定义。
9. 根据权利要求5、6、7或8的式（III)或（IV)的化合物，其中 Z和Zl独立地是肽连接基、优选二肽或三肽连接基，或者是非肽连接基，其包含选自以 下的寡聚乙二醇或聚乙二醇部分或其衍生物：
其中 R9和RlO之一不存在，且另一个如权利要求7中所定义；且 P是1至20的整数。
10.根据权利要求5、6、7、8或9的式（III)或（IV)的化合物，其中 RM和RMl独立地是选自以下的反应性部分：
其中1?13是C1-C3烷基或含NO2和CN基团的吸电子基团； r是0至7的整数；且 Rll和R12如权利要求8中所定义。
11.根据权利要求1或4的化合物或其可药用盐，其选自： N- (6- {[ (8S) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]羰基} -IH-吲哚-3-基）-IH-吲哚-6-甲酰胺， N- (5- {[ (8R) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]羰基}-1_甲基-IH-吡咯-3-基）-1-甲基-4-{[(l-甲基-4-硝基-IH-吡 咯-2-基）羰基]氨基} -IH-吡咯-2-甲酰胺， (2E) -I- [ (8R) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]-3- (1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-3-基）丙-2-烯-1-酮， (2E) -I- [ (8S) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]-3- (1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-3-基）丙-2-烯-1-酮， N-(6-{[ (3bR，4aS)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-3-基）-IH-吲哚-6-甲酰胺， l-甲基-N-(l-甲基-5-{[(3bS，4aR)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c] 噻吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吡咯-3-基）-4- {[ (1-甲基-4-硝基-IH-吡 咯-2-基）羰基]氨基} -IH-吡咯-2-甲酰胺， (3bS, 4aR) _3_ 甲基 _6_ [ (2E) _3_ (1H-批略并[2, 3_b]批陡 _3_ 基）丙 _2_ 稀醜 基]-4, 4a，5, 6-四氢-8H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲哚-8-酮， (3bR, 4aS) _3_ 甲基 _6_ [ (2E) _3_ (1H-批略并[2, 3_b]批陡 _3_ 基）丙 _2_ 稀醜 基]-4, 4a，5, 6-四氢-8H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲哚-8-酮， (3bS，4aR) -N- (5- {[5- ({5-[ (3-氨基-3-氧代丙基）氨基甲酰基]-1-甲基-IH-吡 咯-3-基}氨基甲酰基）-1_甲基-IH-吡咯-3-基]氨基甲酰基}-1_甲基-IH-吡 咯-3-基）-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-甲 酰胺， (8R) -N- (5- {[5- ({5- [ (3-氨基-3-氧代丙基）氨基甲酰基]-1-甲基-IH-吡咯-3-基} 氨基甲酰基）-1_甲基-IH-吡咯-3-基]氨基甲酰基}-1_甲基-IH-吡咯-3-基）-8-(氯 甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-6-甲酰胺， (8S) -N- (5- {[5- ({5- [ (3-氨基-3-氧代丙基）氨基甲酰基]-1-甲基-IH-吡咯-3-基} 氨基甲酰基）-1_甲基-IH-吡咯-3-基]氨基甲酰基}-1_甲基-IH-吡咯-3-基）-8-(氯 甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-6-甲酰胺， (3bR，4aS) -N- (5- {[5- ({5-[ (3-氨基-3-氧代丙基）氨基甲酰基]-1-甲基-IH-吡 咯-3-基}氨基甲酰基）-1_甲基-IH-吡咯-3-基]氨基甲酰基}-1_甲基-IH-吡 咯-3-基）-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-甲 酰胺， N- (3- {(IE) -3- [ (8S) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e] 吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基} -IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-5-基）-IH-吲哚-2-甲 酰胺， N- (3- {(IE) -3- [ (8R) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e] 吲哚-6-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基} -IH-吡咯并[2, 3-b]批啶-5-基）-IH-吲哚-2-甲 酰胺， N-(3-{(lE)-3-[(3bR，4aS)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻 吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(3-{(lE)-3-[(3bR，4aS)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻 吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-基]-3-氧代丙-1-烯-1-基}-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， N- (2- {[ (8S) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]羰基}-IH-吲哚-5-基）-5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-甲酰 胺， {2-[(2-{[(8S)-8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲 哚-6-基]羰基}-1Η-吲哚-5-基）氨基甲酰基]-IH-吲哚_5_基}氨基甲酸叔丁酯， 5_氨基-N-(2-{[ (8S)-8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-5a，7, 8, 8a-四氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-6-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， {2-[(2-{[(3bR，4aS)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3,2-e] 口引哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）氨基甲酰基]-IH-吲哚-5-基}氨基甲酸叔丁 酯， 5_氨基-N- (2- {[ (3bR，4aS) -3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并 [3, 2-e] B引哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（85)-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基）氨基]-1!1-吲哚-2-基}羰 基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-8-(氯甲基）-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e] 吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8S)-6-[(5-{[(5-氨基-IH-吲哚-2-基）羰基]氨基}-IH-吲 哚-2-基）羰基]-8-(氯甲基）-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯盐 酸盐， 哌嗪-1-甲酸（8S)-8-(氯甲基）-6-({5-[(1Η-吲哚-2-基羰基）氨基]-IH-吲 哚-2-基}羰基）-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， {2-[(2-{[(3bS，4aR)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3,2-e] 吲哚-6(8H)_基]羰基}-1Η-吲哚-5-基）氨基甲酰基]-IH-吲哚_5_基}氨基甲酸叔丁 酯， 5_氨基-N- (2- {[ (3bS，4aR) -3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并 [3, 2-e]吲哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（81〇-6-({5-[({5-[(叔丁氧基羰基）氨基]-1!1-吲哚-2-基}羰 基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-8-(氯甲基）-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e] 吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8R)-6-[(5-{[(5-氨基-IH-吲哚-2-基）羰基]氨基}-IH-吲 哚-2-基）羰基]-8-(氯甲基）-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯盐 酸盐， N-(2-{[ (3bR，4aS)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-5-硝基-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-(2-{[ (3bS，4aR)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c]噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-5-硝基-IH-吲哚-2-甲酰胺， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8S) -8-(氯甲基）-1-甲基-6- [ (5- {[ (5-硝基-IH-吲哚-2-基） 羰基]氨基} -IH-吲哚-2-基）羰基]-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8R)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-[(5-{[(5-硝基-IH-吲哚-2-基） 羰基]氨基} -IH-吲哚-2-基）羰基]-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8S)-8-(氯甲基）-6-[(5-{[(5-羟基-IH-吲哚-2-基）羰基] 氨基}-IH-吲哚-2-基）羰基]-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， 4-甲基哌嗪-1-甲酸（8R)-8-(氯甲基）-6-[(5-{[(5-羟基-IH-吲哚-2-基）羰基] 氨基}-IH-吲哚-2-基）羰基]-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基酯， N- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N?5?-氨 基甲酰基4-[4-({[{3-[({[(8幻-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基） 乙氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰 基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰胺， N- [6- (2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N?5?-氨 基甲酰基4-[4-({[{3-[({[(81〇-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基） 乙氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰 基]氧基}甲基）苯基]~L-鸟氨酰胺， [(8S)-8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基] {5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-基}甲酮， [(8R)-8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7,8-二氢-6H-噻吩并[3,2-e]吲哚-6-基] {5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-基}甲酮， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲 酰基-N_[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[2-(批咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） (甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰 胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲 酰基-N_[4-({[{3-[({[(8R)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[2-(批咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） (甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰 胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲酰 基4-[4-({[(3-{[({邮)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-[细)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}丙-2-烯酰基]-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基}氧基） 羰基](甲基）氨基}_2, 2-二甲基丙基）（甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟 氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲酰 基4-[4-({[(3-{[({(81〇-8-(氯甲基）-1-甲基-6-[细)-3-{5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}丙-2-烯酰基]-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基}氧基） 羰基](甲基）氨基}_2, 2-二甲基丙基）（甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟 氨酰胺， (2E) -I- [ (8S) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]-3- (1H-吲哚-3-基）丙-2-烯-1-酮， N- (2- {[ (8R) -8-(氯甲基）-4-羟基-1-甲基-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲 哚-6-基]羰基} -1-甲基-IH-吲哚-5-基）-1-甲基-IH-吲哚-2-甲酰胺， l-甲基-N-(l-甲基-2-{[(3bS，4aR)-3-甲基-8-氧代-4a，5-二氢-4H-环丙并[c] 噻吩并[3, 2-e]吲哚-6 (8H)-基]羰基} -IH-吲哚-5-基）-IH-吲哚-2-甲酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯基丙氨酰-L-亮氨 酰4-[4-({[{3-[({[(85)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基）乙 氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰 基]氧基}甲基）苯基]甘氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯基丙氨酰-L-亮 氨酰-N-[4-({[{3-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[2-(批咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） (甲基）氨基]-2, 2-二甲基丙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]甘氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯基丙氨酰-L-亮氨 酰4-[4-({[{2-[({[(85)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基）乙 氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲 基）苯基]甘氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-苯基丙氨酰-L-亮 氨酰-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[2-(批咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） (甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]甘氨酰胺， L-缬氨酰-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲 基-6_({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲 哚-2-基}羰基）_7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨 基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰胺， L-缬氨酰-N5-氨基甲酰基-N-[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲 基-6- ({5- [2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲 基）苯基]-L-鸟氨酰胺， N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲 酰基-N- [4- ({[ {2- [ ({[ (8S) -8-(氯甲基）-1-甲基-6- ({5- [ ({5- [2-(吡咯烷-1-基）乙 氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并 [3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基）（甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲 基）苯基]-L-鸟氨酰胺， N-[19-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）-17-氧代-4, 7, 10, 13-四氧 杂-16-氮杂十九烷-1-酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲酰基-N- [4- ({[ {2- [({[ (8S) -8-(氯 甲基）-1-甲基-6-({5-[({5-[2-(吡咯烷-1-基）乙氧基]-IH-吲哚-2-基}羰基）氨 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） (甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰胺，和 N-[6-(2, 5-二氧代-2, 5-二氢-IH-吡咯-1-基）己酰基]-L-缬氨酰-N5-氨基甲 酰基-N_[4-({[{2-[({[(8S)-8-(氯甲基）-1-甲基-6-({5-[2-(批咯烷-1-基）乙氧 基]-IH-吲哚-2-基}羰基）-7, 8-二氢-6H-噻吩并[3, 2-e]吲哚-4-基]氧基}羰基） 甲基）氨基]乙基}(甲基）氨基甲酰基]氧基}甲基）苯基]-L-鸟氨酰胺。
12. 药物组合物，其包含如权利要求1所定义的治疗有效量的式（I)或（II)的化合物 或如权利要求4所定义的式（III)或（IV)的化合物和至少一种可药用赋形剂、载体或稀释 剂。
13. 根据权利要求12的药物组合物，其还包含一种或多种化疗剂。
14. 产品，其包含如权利要求1中所定义的式（I)或（II)的化合物或如权利要求4所 定义的式（III)或（IV)的化合物或其可药用盐和一种或多种化疗剂，作为组合的制剂，用 于在抗癌治疗法中同时、分开或连续应用。
15. 用作药物的如权利要求1中所定义的式（I)或（II)的化合物或如权利要求4所定 义的式（III)或（IV)的化合物。
16. 用于治疗癌症的方法的如权利要求1中所定义的式（I)或（II)的化合物或如权利 要求4所定义的式（III)或（IV)的化合物。
17. 根据权利要求16的化合物，其特征在于所述癌症是癌，诸如膀胱癌、乳腺癌、结肠 癌、肾癌、肝癌、肺癌，包括小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子宫颈癌、甲 状腺癌、前列腺癌、和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴细胞系血液肿瘤，包括白血病、急性淋 巴细胞白血病，急性成淋巴细胞性白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、 非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；髓系造血肿瘤，包括急性和慢性髓性白血 病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；间质起源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉 瘤；中枢及外周神经系统肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤； 其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤 泡癌、卡波西肉瘤和间皮瘤。
18. 治疗癌症的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1中所定 义的式⑴或（Π )的化合物或如权利要求4所定义的式（III)或（IV)的化合物。
19. 权利要求18的方法，其中所述有需要的哺乳动物是人。
20. 如权利要求1中所定义的式（I)或（II)的化合物或如权利要求4所定义的式 (III)或（IV)的化合物在制备用于治疗癌症的药物中的应用。
21. 如权利要求4所定义的式（III)或（IV)的化合物在制备缀合物中的应用。
【文档编号】A61K31/407GK104220442SQ201380016674
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年3月28日 优先权日:2012年4月5日
【发明者】I·伯利亚, M·卡鲁索, V·卢皮, P·奥西尼, M·萨尔萨, A·潘泽利 申请人:内尔维阿诺医学科学有限公司