片剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了吸湿性得到改善的片剂，该片剂含有作为药学活性成份的化合物，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性。本发明提供了片剂，该片剂含有化合物和添加剂，所述化合物在25℃、相对湿度不小于80％的条件下显示潮解性，所述添加剂具有在25℃、相对湿度75％的条件下相对于它的干重不小于7重量％的平衡吸湿率。
【专利说明】片剂
[0001] 本发明的【技术领域】
[0002] 本发明涉及片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25°C、相对湿度不小于 80%的条件下显示潮解性，所述添加剂在25°C、相对湿度75%的条件下具有相对于它的干 重不小于7重量％的平衡吸湿率。
[0003] (发明背景）
[0004] 专利文献1 (TO2009/154300)描述了 1-(4-甲氧基丁基）-N-(2-甲基丙 基）-N-[(3S，5R)-5-(吗啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺和其盐， 其具有肾素抑制作用，并且用作高血压或由高血压所引起的各种器官疾病等的预防或治疗 剂。
[0005] 专利文献2 (W02011/158880)通过将化合物结晶，改善了 1- (4-甲氧基丁 基）-N- (2-甲基丙基）-N- [ (3S，5R) -5-(吗啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1H-苯并咪 唑-2-甲酰胺盐酸盐的吸湿性。
[0006] 专利文献3(W02010/013823)通过加入酸性化合物，例如有机酸等等，改善了带有 伯或仲氨基的非肽化合物的稳定性，所述化合物作为药学活性成份包含在片剂中。
[0007] 专利文献4 (JP-A-2008-94845)通过加入延展性填充剂和/或脆性填充剂以及崩 解剂作为赋形剂，并且在片剂上形成光保护层，改善了片剂的贮存期稳定性和抗降解性，所 述片剂含有作为药学活性成份的嘌呤化合物。
[0008] 专利文献5 (JP-A-H11-243907)通过直接挤压包覆有脂质（所述脂质在室温下是 固体）的木糖醇粉末，并且制作成片剂，改善了含有木糖醇的片剂的硬度和吸湿性。
[0009] [文献列表]
[0010] [专利文献]
[0011] 专利文献 1 : W0 2〇〇9/1543〇0
[0012] 专利文献 2 : TO 2011/158880
[0013] 专利文献 3 : WO 2OIO/OI3823
[0014] 专利文献 4 : JP-A-2008-94845
[0015] 专利文献 5 : JP-A-H11-243907
[0016] 本发明概述
[0017] 本发明解决的问题
[0018] 在"在25°C、相对湿度不小于80%的条件下显示潮解性的化合物"用作药学活性 成份时，如果该化合物的吸湿性得到改善或降低，则可以提供容易制备和操作并且可以长 期保存的片剂。
[0019] 解决问题的方法
[0020] 为了解决上述问题，本发明人进行了深入的研究，结果发现，向含有"在25°C、在相 对湿度不小于80%的条件下显示潮解性的化合物"作为药学活性成份的片剂中，加入"具有 在25°C、相对湿度75%的条件下相对于其干重不小于7重量％的平衡吸湿率（equilibrium moisture absorption rate)的添加剂"，能够改善（降低）化合物的吸湿性，由此完成本发 明。
[0021] 相应地，本发明涉及
[0022] [1]片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25°C、相对湿度不小于80%的条 件下显示潮解性，所述添加剂具有在25°C、相对湿度75%的条件下相对于它的干重不小于 7重量％的平衡吸湿率；
[0023] [2]上述[1]的片剂，其中所述化合物具有仲胺；
[0024] [3]上述[1]的片剂，其中，所述化合物由式⑴代表（在下文中，有时简写为"化 合物（I)"，其包括随后描述的化合物（A))，或其盐：
[0025]
[0026] 其中
【权利要求】
1. 片剂，其含有化合物和添加剂，所述化合物在25°c、相对湿度不小于80%的条件下 显示潮解性，所述添加剂具有在25°C、相对湿度75%的条件下相对于它的干重不小于7重 量％的平衡吸湿率。
2. 按照权利要求1的片剂，其中所述化合物具有仲胺。
3. 按照权利要求1的片剂，其中，所述化合物由式（I)代表： 其中：
R1是氢原子、任选具有取代基的烷基、任选具有取代基的烯基或任选具有取代基的环 烧基； X不存在，或是氧原子、任选具有取代基的烧基或任选具有取代基的环烧基； 环A是任选具有取代基的杂环； 环B是任选具有取代基的5至7元含氮杂环； η是0、1或2， 或其盐。
4. 按照权利要求1的片剂，其中所述化合物是1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙 基）-Ν-[ (3S，5R) -5-(吗啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1Η-苯并咪唑-2-甲酰胺，或其盐。
5. 按照权利要求4的片剂，其中所述1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙 基）-Ν- [ (3S，5R) -5-(吗啉-4-基羰基）哌啶-3-基]-1Η-苯并咪唑-2-甲酰胺或其 盐是1-(4-甲氧基丁基）-Ν-(2-甲基丙基）-N-[(3S，5R)-5-(吗啉-4-基羰基）哌 啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺盐酸盐。
6. 按照权利要求1的片剂，其中所述添加剂包括结晶纤维素和低取代的羟丙基纤维 素。
7. 按照权利要求6的片剂，其中所述结晶纤维素的含量是占片剂的30重量％或更多。
8. 按照权利要求6的片剂，其中所述低取代的羟丙基纤维素的含量占是片剂的5重 量％或更多。
9. 按照权利要求1的制剂，其中所述添加剂的含量是占片剂的35重量％或更多。
10. 按照权利要求6的片剂，其中结晶纤维素的含量是占片剂的30重量％或更多，低取 代的羟丙基纤维素的含量是占片剂的5重量％或更多。
11. 含有下列（i)-(iii)的片剂： (i)l-(4-甲氧基丁基）-N-(2-甲基丙基）-N-[(3S，5R)-5-(吗啉-4-基羰基）哌 啶-3-基]-1H-苯并咪唑-2-甲酰胺或其盐， (ii) 不少于片剂（每片的重量）的30重量％的结晶纤维素，和 (iii) 不少于片剂（每片的重量）的5重量％的低取代的羟丙基纤维素。
【文档编号】A61K31/5377GK104254322SQ201380019890
【公开日】2014年12月31日 申请日期:2013年2月14日 优先权日:2012年2月15日
【发明者】出春裕子 申请人:武田药品工业株式会社