烯二炔化合物、其缀合物及其用途和方法
【专利摘要】具有根据式（I)的结构的烯二炔化合物（其中R0、R2、R3、R4、R5、R6和R7在本文中定义)可用于化学治疗药（尤其用于缀合物），用以治疗诸如癌症等疾病。
【专利说明】烯二炔化合物、其缀合物及其用途和方法
[0001] 发明【技术领域】 本发明涉及烯二炔化合物及其缀合物、用于制备和使用这类化合物和缀合物的方法、 以及包含这类化合物和缀合物的组合物。
[0002] 发明背景 烯二炔类为这样的抗生素家族，其具有独特的张力（Strained)的九或十元环系统，所 述环系统包含一个Z-碳-碳双键和两个碳-碳三键，通常排列成后两者位于前者侧翼。所 述烯二炔为有效的DNA破坏者，引起单链和双链断裂。其效力归因于其能够结合DNA并经历 Bergmann重排，其中将所述张力环系统转化成高活性的1，4-苯环型双自由基，所述1，4-苯 环型双自由基通过从DNA中夺取氢而破坏DNA。
【权利要求】
1. 一种具有式（I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中 R0 为 NHRla、NHC (=0)0Rlb、NHC (=0)NHRlb、OC (=0)NHRlb、（CH2)HNHRla' F、Cl、Br、ORla 或 SRlb ； Rla 为 H、C1-C6 烷基、（CH2) nNH2、C (=0) (CH2) nNH2、C (=0) CHR8NH2 或 C (=0) R9NH2 ; Rlb 为 H、C「C6 烷基、（CH2)nNH2、
R2 为 H、R1。、C (=0) R1。或 C (=0) OR1。； R3为H或者未取代或取代的C1-C6烷基； R4 为 OH、SH、NH2、OR1。、SR1。、NHR1。、N (Rici) 2、NHC (=0) OR1。、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R5 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (R1CI) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R6为H或者未取代或取代的C1-C6烷基；或者R5和R 6组合形成=0 ; R7 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (Rici) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R8为α-氨基酸的侧链残基，所述α-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨 酸、Y -羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨 酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪 氨酸和缬氨酸； R9为未取代或取代的亚芳基、未取代或取代的亚杂芳基、未取代或取代的烷基亚芳基、 未取代或取代的亚环烷基或者未取代或取代的亚杂环烷基； 各Rltl独立地为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂 环烷基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳基；或者未取代或取代的杂芳基；和 η 为 2、3、4、5 或 6。
2. 根据权利要求1的化合物，其具有式（Ia)所示的结构：
3. 根据权利要求1的化合物，其具有式（Ib)所示的结构：
4. 根据权利要求3的化合物，其中Rla选自H、Me、
5. -种缀合物，其包含与靶向部分共价连接的根据权利要求1的化合物，所述靶向部 分特异性或优选结合靶细胞上的化学实体。
6. 根据权利要求5的缀合物，其中所述靶向部分为抗体或其抗原结合部分，所述靶细 胞为肿瘤细胞，以及所述化学实体为肿瘤相关的抗原。
7. 根据权利要求5的缀合物，其具有式（III)所示的结构 [D(X11)aC (Xz)bJmZ (III) 其中 Z为靶向部分； Xd为第一间隔物部分； Xz为第二间隔物部分； C为可裂解基团； 下标a和b独立地为O或1 ; 下标 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和 D选自
其中 R2 为 H、R1。、C (=0) R1。或 C (=0) OR1。； R3为H或者未取代或取代的C1-C6烷基； R4 为 OH、SH、NH2、OR1。、SR1。、NHR1。、N (Rici) 2、NHC (=0) OR1。、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R5 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (R1CI) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R6为H或者未取代或取代的C1-C6烷基；或者R5和R 6组合形成=0 ; R7 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (Rici) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R8为α-氨基酸的侧链残基，所述α-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨 酸、Y -羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨 酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪 氨酸和缬氨酸； R9为未取代或取代的亚芳基、未取代或取代的亚杂芳基、未取代或取代的烷基亚芳基、 未取代或取代的亚环烷基或者未取代或取代的亚杂环烷基； 各Rltl独立地为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂 环烷基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳基；或者未取代或取代的杂芳基； R12为C1-C6烷基；和 η 为 2、3、4、5 或 6。
8. -种合成物，所述合成物具有根据式（IV)的结构 D-(X11)aC(Xz)b-R31 (IV) 其中 R31为活性官能团； Xd为第一间隔物部分； Xz为第二间隔物部分； C为可裂解基团； 下标a和b独立地为0或1 ; 下标 m 为 1、2、3、4、5、6、7、8、9 或 10 ;和 D选自
其中 R2 为 H、R1。、C (=0) R1。或 C (=0) OR1。； R3为H或者未取代或取代的C1-C6烷基； R4 为 OH、SH、NH2、OR1。、SR1。、NHR1。、N (Rici) 2、NHC (=0) OR1。、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R5 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (R1CI) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R6为H或者未取代或取代的C1-C6烷基；或者R5和R 6组合形成=0 ; R7 为 OH、SH、NH2、0R1CI、SR1CI、NHR1CI、N (Rici) 2、NHC (=0) 0R1CI、OC (=0) NHRlb、OC (=0) R1CI、SC (=0) R10 或 NHC (=0) R10 ; R8为α-氨基酸的侧链残基，所述α-氨基酸选自丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨 酸、Y -羧基谷氨酸、瓜氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨 酸、赖氨酸、甲硫氨酸、正亮氨酸、正缬氨酸、鸟氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪 氨酸和缬氨酸； R9为未取代或取代的亚芳基、未取代或取代的亚杂芳基、未取代或取代的烷基亚芳基、 未取代或取代的亚环烷基或者未取代或取代的亚杂环烷基； 各Rltl独立地为未取代或取代的C1-C6烷基、未取代或取代的环烷基、未取代或取代的杂 环烷基、未取代或取代的芳基烷基、未取代或取代的芳基；或者未取代或取代的杂芳基； R12为C1-C6烷基；和 η 为 2、3、4、5 或 6。
9. 根据权利要求8的合成物，其中R31为-順2、-〇!1、-〇)2!1、-5!1、马来酰亚胺基、环辛炔、 叠氮基、羟氨基或N-羟基琥珀酰亚胺基。
10. -种在受癌症所累的受试者中治疗所述癌症的方法，所述方法包括给予所述受试 者治疗上有效量的根据权利要求1的化合物或具有靶向部分的其缀合物。
11. 根据权利要求10的方法，其中所述化合物与其为抗体的靶向部分缀合。
12. 根据权利要求11的方法，其中所述抗体与由癌症过表达或独特表达的抗原结合。
13. 根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自白血病、肾癌、卵巢癌、肺癌、结肠癌、 乳腺癌和前列腺癌。
14. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
15. 根据权利要求14的药物组合物，其中所述化合物与靶向部分缀合。
【文档编号】A61K31/475GK104220441SQ201380019853
【公开日】2014年12月17日 申请日期:2013年2月8日 优先权日:2012年2月13日
【发明者】N.S.乔达里, S.冈瓦, B.苏菲 申请人:百时美施贵宝公司